Duagene - Résumé des caractéristiques du médicament

Après administration orale d'une dose unique de 0,5 mg de dutastéride, la concentration sérique maximale est atteinte en 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue est de l'ordre de 60%. La biodisponibilité du dutastéride n'est pas affectée par la prise alimentaire.

Le dutastéride a un important volume de distribution (300 à 500 L), et il est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99,5%). Suite à une prise quotidienne, les concentrations sériques de dutastéride atteignent 65% de la concentration à l'état d'équilibre en 1 mois et environ 90% en 3 mois.

Les concentrations sériques à l'état d'équilibre (C_ss), de l'ordre de 40 ng/mL, sont atteintes après 6 mois de traitement à 0,5 mg en une prise par jour. Le passage du dutastéride du sérum vers le sperme est en moyenne de 11,5%.

Le dutastéride est fortement métabolisé in vivo. In vitro, le dutastéride est métabolisé par les cytochromes P450 3A4 et 3A5 en trois métabolites monohydroxylés et un métabolite dihydroxylé.

Suite à l'administration orale de 0,5 mg de dutastéride par jour jusqu'à l'état d'équilibre, 1,0% à 15,4% (moyenne de 5,4%) de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée dans les fécès. Le reste est excrété dans les fécès sous forme de quatre métabolites majeurs représentant chacun 39%, 21%, 7% et 7% de la dose administrée et six métabolites mineurs (moins de 5 % chacun). Le dutastéride est seulement retrouvé à l'état de traces (moins de 0,1% de la dose administrée) dans les urines.

L'élimination du dutastéride est dose-dépendante et le processus semble emprunter deux voies parallèles d'élimination, une voie saturable aux concentrations cliniques et une voie non saturable.

A des concentrations sériques basses (moins de 3 ng/mL), le dutastéride est éliminé rapidement par les deux voies parallèles d'élimination, concentration-dépendante et concentration-indépendante. Des doses uniques de 5 mg ou moins ont montré une clairance rapide et une demi-vie d'élimination courte de 3 à 9 jours.

Aux concentrations thérapeutiques suivant une administration répétée de 0,5 mg par jour, la voie d'élimination lente, linéaire est prépondérante et la demi-vie d'élimination est d'environ 3 à 5 semaines.

La pharmacocinétique du dutastéride a été évaluée chez 36 sujets sains de sexe masculin âgés de 24 et 87 ans après administration d'une dose unique de 5 mg de dutastéride. Aucune influence significative de l'âge n'a été observée sur l'imprégnation systémique au dutastéride, mais la demi-vie d'élimination était plus courte chez les hommes de moins de 50 ans. La demi-vie d'élimination n'était pas significativement différente entre le groupe 50-69 ans et le groupe de plus de 70 ans.

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chez l'insuffisant rénal. Cependant, moins de 0,1% d'une dose de 0,5 mg de dutastéride à l'état d'équilibre est retrouvée dans les urines, donc aucune augmentation cliniquement significative des concentrations plasmatiques de dutastéride n'est attendue chez les patients insuffisants rénaux .

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chez l'insuffisant hépatique. Comme le dutastéride est principalement éliminé par métabolisme, une augmentation des concentrations plasmatiques du dutastéride et un allongement de la demi-vie sont attendus chez les insuffisants hépatiques .

Environ 19 % des 2167 patients, qui ont reçu du dutastéride dans les essais contrôlés de phase III versus placebo sur 2 ans, ont développé des effets indésirables durant la première année de traitement. La majorité des effets étaient légers à modérés et concernaient le système reproducteur.

Aucune modification du profil de tolérance n'est apparue au cours de l'extension en ouvert sur 2 ans supplémentaires des études cliniques.

Le tableau suivant décrit les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques et après commercialisation.

Les effets indésirables listés, rapportés au cours des essais cliniques ont été jugés par les investigateurs comme étant liés au traitement (avec une incidence supérieure ou égale à 1%), avec une incidence plus élevée chez les patients traités par dutastéride que chez les patients sous placebo pendant la première année de traitement. L'incidence des effets indésirables rapportés après commercialisation correspond à un taux estimé issu des notifications spontanées plutôt qu'à une incidence réelle:

Les données à 2 ans de l'étude CombAT, comparant le dutastéride 0,5 mg seul (n=1 623), la tamsulosine 0,4 mg seule (n=1 611) administrés une fois par jour et en association (n=1 610) ont montré que l'incidence des effets indésirables liés au traitement, selon l'investigateur, pendant la première et la deuxième année de traitement était respectivement de 22% et 5 % pour l'association dutastéride/tamsulosine, 14% et 5% pour le dutastéride en monothérapie et 13% et 4% pour la tamsulosine en monothérapie. L'incidence plus élevée des effets indésirables dans le groupe association durant la première année de traitement était due à une incidence plus élevée des affections des organes de reproduction, plus particulièrement des troubles de l'éjaculation.

Les effets indésirables suivants liés au traitement (selon l'investigateur), qui ont été rapportés avec une incidence supérieure ou égale à 1% pendant la première année de traitement de l'étude CombAT, ont été analysés à deux ans. L'incidence des effets indésirables durant la première et la deuxième année de traitement est présentée dans le tableau ci-dessous:

Dans une étude clinique sur 4 ans, l'incidence de l'insuffisance cardiaque (un terme composite d'événements rapportés, essentiellement insuffisance cardiaque et insuffisance cardiaque congestive) était plus élevé chez les sujets prenant l'association DUAGENE et un alpha-bloquant la tamsulosine, que chez les sujets ne prenant pas l'association. Aucune relation de causalité entre DUAGENE (seul ou en association avec un alpha-bloquant) et l'insuffisance cardiaque n'a été établie .

Un toucher rectal ainsi que d'autres examens pour le dépistage du cancer de la prostate doivent être effectués, chez les patients atteints d'HBP, avant de commencer tout traitement par DUAGENE et périodiquement par la suite.

Le taux sérique de PSA est un examen important dans le dépistage du cancer de la prostate. D'une manière générale, un taux sérique de PSA supérieur à 4 ng/mL (test Hybritech) incite à la réalisation d'examens complémentaires et à envisager une biopsie de la prostate. Les médecins doivent savoir qu'une valeur de base de PSA inférieure à 4 ng/mL chez des patients prenant DUAGENE n'exclut pas un diagnostic de cancer de la prostate. Après 6 mois de traitement chez des patients présentant une HBP, DUAGENE entraîne une diminution des taux sériques de PSA d'environ 50 %, même en présence d'un cancer de la prostate. Bien qu'il puisse y avoir des variations individuelles, la diminution de PSA d'environ 50 % est prédictible et a été observée sur l'ensemble des valeurs de base de PSA (1,5 à 10 ng/mL). Par conséquent, chez les patients traités par DUAGENE pendant 6 mois ou plus, le taux de PSA doit être multiplié par 2 pour pouvoir être interprété par rapport aux valeurs de référence des hommes non traités. Cet ajustement permet au dosage du PSA de conserver ainsi sa sensibilité et sa spécificité et maintient sa capacité à détecter un cancer de la prostate. Toute augmentation persistante des taux de PSA au cours d'un traitement par DUAGENE doit être examinée avec attention, notamment en terme de non observance du traitement avec DUAGENE.

Le taux sérique de PSA total revient à son niveau de base dans les 6 mois après l'arrêt du traitement.

Le rapport PSA libre sur PSA total reste constant même pendant le traitement par DUAGENE. Si le clinicien choisit d'utiliser le pourcentage de PSA libre comme outil de dépistage du cancer de la prostate chez les hommes traités par DUAGENE, aucun ajustement de cette valeur n'apparaît nécessaire.

Il est nécessaire d'être prudent lors de l'administration du dutastéride chez un patient présentant une insuffisance hépatique légère à modérée .

Comme le dutastéride est absorbé au niveau cutané, les femmes et les enfants et les adolescents doivent éviter tout contact avec des capsules endommagées . En cas de contact des capsules endommagées, la zone de contact doit être immédiatement lavée à l'eau et au savon.