Après prise orale, métyrapone est rapidement absorbée et éliminée du plasma.
Absorption
Après administration orale, la concentration plasmatique maximale est généralement atteinte en une heure.
Distribution
Après administration d'une dose de 750 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne est de 3,7 μg/ml et diminue à 0,5 μg/ml après 4 heures.
Biotransformation
Le métyrapol, la forme réduite de la métyrapone, est le principal métabolite actif. Huit heures après une prise orale unique, le rapport métyrapone/métyrapol dans le plasma est de 1/1,5. L'élimination du métyrapol dans le plasma est environ deux fois plus longue que celle de la métyrapone.
Élimination
Après administration orale, la demi-vie d'élimination de la métyrapone est d'environ 2 heures. Soixante-douze heures après une première dose quotidienne de 4,5 g de métyrapone (750 mg toutes les 4 heures), 5,3 % de la dose totale sont excrétés dans les urines sous forme de métyrapone (9,2 % sous forme libre et 90,8 % sous forme glucuronoconjuguée) et 38,5 % sous forme de métyrapol, le principal métabolite actif (8, 1 % sous forme libre et 91 ,9 % sous forme glucuronoconjuguée).
Les données de sécurité sont issues des notifications spontanées et des publications. Les effets indésirables (Tableau 1) sont présentés par classe de systèmes d'organes et termes préférentiels MedDRA selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1,000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1Effets indésirables
| Fréquence | SOC/Terme préférentiel |
Affections hématologiques et du système lymphatique |
| Fréquence indéterminée : | Insuffisance médullaire |
Affections endocriniennes |
| Rare : | Insuffisance surrénale |
Affections du système nerveux |
| Fréquent : | Hypotension |
| Fréquence indéterminée | Hypertension |
Affections gastro-intestinales |
| Fréquent : | Nausées, vomissements |
| Rare : | Douleurs abdominales |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
| Rare : | Hirsutisme, dermatie allergique |
| Fréquence indéterminée | Alopécie |
Utilisation diagnostique
Le test à la métyrapone ne doit être réalisé que dans des services hospitaliers spécialisés.
Patients présentant une diminution de la capacité sécrétoire des surrénales et une insuffisance hypophysaire sévère
La capacité des corticosurrénales à répondre à l'ACTH exogène doit être confirmée avant d'utiliser le test à la métyrapone, car le médicament peut induire une insuffisance surrénale aiguë chez les patients présentant une diminution de la capacité sécrétoire des surrénales ou une insuffisance hypophysaire globale. En cas de suspicion d'insuffisance surrénalienne, le test doit être réalisé en milieu hospitalier sous surveillance étroite.
Insuffisance hépatique
La réponse à la métyrapone est souvent retardée chez les patients présentant une cirrhose en raison de l'atteinte hépatique prolongeant la demi-vie d'élimination plasmatique du cortisol.
Patients présentant une hypothyroïdie ou traités par des médicaments agissant sur l'axe hypothalamo- hypophyso- surrénalien
En cas d'hypothyroïdie, les taux de stéroïdes urinaires peuvent augmenter très lentement ou ne pas augmenter en réponse à la métyrapone. Les médicaments ayant un effet sur la fonction hypophysaire ou surrénalienne doivent être arrêtés avant d'effectuer le test à la métyrapone . En cas d'altération de la fonction surrénalienne ou antéhypophysaire plus sévère que ne l'indiquent les résultats du test, la métyrapone peut déclencher une insuffisance surrénale transitoire. Celle-ci peut être corrigée rapidement en administrant des doses appropriées de corticoïdes.
Utilisation thérapeutique
Surveillance
Le médicament ne doit être utilisé que sous la surveillance de spécialistes disposant d'outils appropriés pour la surveillance de la réponse clinique et biochimique. Le traitement par la métyrapone entraîne une diminution rapide des taux plasmatiques de cortisol et potentiellement induire un hypocorticisme/une insuffisance surrénale. Il est donc nécessaire d'expliquer au patient et de surveiller les signes et symptômes d'hypocorticisme (par exemple faiblesse, fatigue, anorexie, nausées, vomissements, hypotension, hyperkaliémie, hyponatrémie, hypoglycémie). En cas d'hypocorticisme confirmé, un traitement substitutif glucocorticoïde temporaire et/ou une réduction de la dose de Métyrapone HRA Pharma ou l'interruption du traitement peuvent être nécessaires.
Méthodes de dosage
Il est recommandé d'utiliser un dosage fiable ne présentant pas de réactivité croisée avec les précurseurs stéroïdiens, tel qu'un immune-dosage spécifique ou une méthode de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en phase liquide (LC MS/MS) pour mesurer les taux de cortisol plasmatique/sérique et urinaire afin de permettre une adaptation appropriée de la dose de métyrapone.
Patients présentant un syndrome de Cushing paranéoplasique (syndrome de sécrétion ectopique d'ACTH)
Les patients présentant un syndrome de Cushing paranéoplasique s'exposent à un risque d'infections opportunistes telles que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii pendant le traitement par la métyrapone. Un traitement prophylactique approprié peut être envisagé dans cette population.
Hypertension
Un traitement au long cours par Métyrapone HRA Pharma peut entraîner une hypertension due à la sécrétion excessive de désoxycorticostérone.
Allaitement
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de la métyrapone dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec la métyrapone .
Excipients
Le parahydroxybenzoate d'éthyle sodé et le parahydroxybenzoate de propyle sodé peuvent provoquer des réactions allergiques (qui peuvent être retardées).
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