Propionate de fluticasone/salmeterol - Résumé des caractéristiques du médicament

L'administration concomitante de salmétérol et de propionate de fluticasone par voie inhalée ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de chacun des principes actifs administrés séparément. La pharmacocinétique de chaque constituant peut donc être considérée séparément.

Le salmétérol agissant localement au niveau pulmonaire, les taux plasmatiques ne sont pas corrélés à l'effet thérapeutique. De plus, peu de données sont disponibles sur la pharmacocinétique du salmétérol après administration par voie inhalée car les concentrations plasmatiques observées aux doses thérapeutiques sont très faibles (au maximum 200 picogrammes/mL), et difficilement mesurables.

La biodisponibilité absolue après administration d'une dose unique de propionate de fluticasone inhalé chez les volontaires sains varie approximativement de 5 à 11% de la dose nominale selon le dispositif d'inhalation utilisé. Une moindre exposition systémique au propionate de fluticasone a été observée chez les patients asthmatiques.

L'absorption est essentiellement pulmonaire. Elle est rapide dans un premier temps puis se poursuit plus lentement. Le reste de la dose peut être dégluti mais ne contribue qu'en faible partie à l'exposition systémique du fait d'une faible solubilité aqueuse et d'un important métabolisme de premier passage. La biodisponibilité orale est ainsi inférieure à 1%. L'exposition systémique augmente de façon linéaire avec l'augmentation de la dose inhalée.

L'élimination du propionate de fluticasone est caractérisée par une forte clairance plasmatique (1150 mL/min), un important volume de distribution à l'état d'équilibre (environ 300 L) et une demi-vie terminale d'environ 8 heures.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 91 %.

Le propionate de fluticasone est éliminé très rapidement de la circulation systémique. Le produit est essentiellement métabolisé en un dérivé acide carboxylique inactif, par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. D'autres métabolites non identifiés sont également trouvés dans les fécès.

La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable. Moins de 5% de la dose est excrétée dans les urines, principalement sous forme de métabolites. La majorité de la dose est éliminée dans les fécès sous forme de métabolites et sous forme inchangée.

L'effet de 21 jours de traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL GSK suspension pour inhalation en flacon pressurisé 50/25 mcg/dose (2 inhalations deux fois par jour avec ou sans chambre d'inhalation) ou par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL GSK Diskus 100/50 mcg/dose (1 inhalation deux fois par jour) a été évalué chez 31 enfants âgés de 4 à 11 ans ayant un asthme léger. L'exposition systémique au propionate de fluticasone était similaire pour PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL GSK suspension pour inhalation en flacon pressurisé avec chambre d'inhalation (107 pg hr/ml [IC à 95% : 45,7 - 252,2]) et pour PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL GSK Diskus (138 pg hr/ml [IC à 95% : 69,3 - 273,2]), mais plus faible pour PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL GSK suspension pour inhalation en flacon pressurisé (24 pg hr/ml [IC à 95% : 9,6 - 60,2]). L'exposition systémique au salmétérol était similaire pour PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROLGSK suspension pour inhalation en flacon pressurisé, PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL GSK suspension pour inhalation en flacon pressurisé avec chambre d'inhalation et PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL GSK Diskus (126 pg hr/ml [IC à 95% : 70 - 225], 103 pg hr/ml [IC à 95% : 54 - 200], et 110 pg hr/ml [IC à 95% : 55 - 219], respectivement).

Quand le salmétérol et le propionate de fluticasone étaient administrés en association par voie inhalée, les paramètres pharmacocinétiques de chaque médicament étaient similaires à ceux des deux médicaments administrés séparément. Du point de vue pharmacocinétique, chaque composant de l'association peut donc être décrit séparément.

Comme le salmétérol agit localement dans les poumons, le taux plasmatique n'est pas un indicateur des effets thérapeutiques. En outre, les données pharmacocinétiques sur le salmétérol sont limitées en raison de la difficulté technique pour évaluer la concentration plasmatique du médicament, les concentrations plasmatiques atteintes après administration par voie inhalée aux doses thérapeutiques (environ 200 picogrammes/ml ou moins) étant faibles.

La biodisponibilité absolue d'une dose unique de propionate de fluticasone inhalée chez les sujets sains est de l'ordre d'environ 5 à 11 % de la dose nominale, en fonction du dispositif d'inhalation utilisé. Chez les patients asthmatiques, on a observé une exposition systémique moins importante au propionate de fluticasone inhalé.

L'absorption systémique s'effectue principalement par voie pulmonaire ; elle est initialement rapide puis prolongée. Le reste de la dose inhalée peut être avalé, mais contribue de façon minime à l'exposition systémique en raison de la faible solubilité aqueuse et d'une biotransformation présystémique, entraînant une biodisponibilité orale inférieure à 1 %. L'exposition systémique augmente de manière linéaire avec l'augmentation de la dose inhalée.

L'élimination du propionate de fluticasone est caractérisée par une clairance plasmatique élevée (1 150 ml/min), un important volume de distribution à l'état d'équilibre (environ 300 l) et une demi-vie terminale d'environ 8 heures.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 91 %.

Le propionate de fluticasone est éliminé très rapidement de la circulation systémique. La principale voie est la biotransformation en un métabolite acide carboxylique inactif par l'enzyme CYP3A4 du cytochrome P450. D'autres métabolites non identifiés sont également retrouvés dans les fèces.

La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable. Moins de 5 % de la dose est excrétée dans l'urine, principalement sous forme de métabolites. La plus grande partie de la dose est éliminée dans les fèces sous forme de métabolites et sous forme inchangée.

Le traitement de l'asthme doit normalement suivre un programme par étapes, et la réponse du patient doit être surveillée cliniquement et par des tests de la fonction pulmonaire.

Le propionate de fluticasone/salmétérol ne doit pas être utilisé pour traiter les symptômes d'asthme aigus pour lesquels il faut utiliser un bronchodilatateur à action courte et rapide. Il faut conseiller aux patients de disposer en tout temps de leur médicament à utiliser pour le traitement des crises d'asthme aiguës.

Le traitement par propionate de fluticasone/salmétérol ne doit pas être instauré pendant une phase d'exacerbation, ou si le patient présente une aggravation significative ou une détérioration aiguë de son asthme.

Des événements indésirables liés à l'asthme et des exacerbations graves peuvent survenir lors du traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL CIPLA. Il faut demander au patient de poursuivre le traitement, mais de consulter son médecin si les symptômes d'asthme persistent ou s'aggravent après l'instauration de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL CIPLA.

L'augmenté des besoins d'utilisation du médicament d'urgence (bronchodilatateurs de courte durée d'action) pour soulager les symptômes d'asthme indique une détérioration du contrôle de l'asthme ; dans ce cas, le patient doit consulter un médecin.

Une détérioration soudaine et progressive du contrôle de l'asthme peut potentiellement menacer le pronostic vital, et le patient doit faire l'objet d'une évaluation médicale urgente. Il faut envisager une augmentation de la corticothérapie. Le patient doit également être réévalué médicalement si la posologie actuelle de propionate de fluticasone/salmétérol n'a pas permis un contrôle adéquat de l'asthme. Il faut envisager l'instauration d'une corticothérapie supplémentaire.

Quand les symptômes d'asthme sont contrôlés, on peut envisager une diminution progressive de la dose de propionate de fluticasone/salmétérol. Il est important de suivre régulièrement le patient pendant la phase de réduction de la posologie. La plus faible dose efficace de propionate de fluticasone/salmétérol doit être utilisée .

Le traitement par propionate de fluticasone/salmétérol ne doit pas être arrêté brusquement à cause du risque d'exacerbation. La posologie doit être diminuée sous la supervision d'un médecin.

Comme avec tous les médicaments inhalés contenant des corticoïdes, le propionate de fluticasone/salmétérol doit être administré avec prudence chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire active ou latente, ou d'infections mycosiques, virales ou autres des voies respiratoires. Un traitement approprié doit être rapidement instauré, si indiqué.

Rarement, le propionate de fluticasone/salmétérol à des doses thérapeutiques élevées peut provoquer des arythmies cardiaques comme une tachycardie supraventriculaire, des extrasystoles et une fibrillation auriculaire, ainsi qu'une légère diminution passagère de la kaliémie. Le propionate de fluticasone/salmétérol doit donc être utilisé avec prudence chez les patients atteints de troubles cardiovasculaires sévères, de troubles du rythme cardiaque, et chez les patients souffrant de diabète, de thyrotoxicose, d'hypokaliémie non corrigée, ou chez les patients à risque d'hypokaliémie.

On a signalé de rares cas d'augmentation de la glycémie ; cela doit être pris en compte lors de prescription à des patients présentant des antécédents de diabète sucré.

Comme avec d'autres traitements par inhalation, un bronchospasme paradoxal peut survenir avec une augmentation immédiate du sifflement respiratoire et de l'essoufflement après l'administration. Le bronchospasme paradoxal répond au bronchodilatateur à action rapide et doit être traité immédiatement. L'utilisation de propionate de fluticasone/salmétérol doit être arrêtée immédiatement, le patient doit être évalué, et un autre traitement doit être instauré si nécessaire.

Il convient d'être prudent lors de passage du patient à un traitement par propionate de fluticasone/salmétérol, particulièrement s'il existe des raisons de supposer que la fonction surrénalienne est affectée par une corticothérapie systémique antérieure.

Des effets systémiques peuvent survenir avec tout corticoïde inhalé, particulièrement lors de posologie élevée pendant une longue durée. Ces effets sont moins susceptibles de survenir qu'avec des corticoïdes oraux. Il est donc important de suivre régulièrement le patient et de réduire la dose de corticoïde inhalé à la plus faible posologie efficace permettant le contrôle de l'asthme.

Une perturbation visuelle peut être signalée avec une utilisation systémique et topique des corticostéroïdes. Si un patient présente des symptômes tels que la vision floue ou d'autres troubles visuels, le patient doit être considéré comme un ophtalmologiste pour l'évaluation de causes possibles qui peuvent inclure la cataracte, le glaucome ou des maladies rares telles que la choriorétinopathie séreuse centrale (CSCR) Rapporté après l'utilisation de corticostéroïdes systémiques et topiques.

Un traitement prolongé avec des doses élevées de corticoïdes par inhalation peut entraîner une suppression surrénalienne et une insuffisance surrénalienne aiguë. De très rares cas de suppression surrénalienne et d'insuffisance surrénalienne aiguë ont également été décrits avec des doses de propionate de fluticasone comprises entre 500 et moins de 1 000 mcg. Les situations susceptibles de déclencher une insuffisance surrénalienne aiguë sont les suivantes : trauma, intervention chirurgicale, infection ou réduction rapide de la posologie. Les symptômes révélateurs sont généralement vagues et peuvent être les suivants : anorexie, douleur abdominale, perte pondérale, fatigue, céphalée, nausées, vomissements, hypotension, diminution du niveau de conscience, hypoglycémie et convulsions. Une corticothérapie systémique supplémentaire doit être envisagée pendant les périodes de stress ou lorsqu'une intervention chirurgicale est planifiée.

L'absorption systémique du salmétérol et du propionate de fluticasone s'effectue principalement par les poumons. Comme l'utilisation d'une chambre d'inhalation avec l'inhalateur peut augmenter la dose de médicament administrée aux poumons, cela peut entraîner une augmentation du risque d'apparition d'effets indésirables systémiques. Les données pharmacocinétiques d'administration d'une dose unique ont montré que l'exposition systémique au salmétérol et au propionate de fluticasone peut différer en fonction des différentes chambres d'inhalation utilisées.

Les bénéfices du traitement par propionate de fluticasone inhalé sont censés minimiser le recours aux corticoïdes par voie orale ; cependant, les patients antérieurement sous corticoïdes oraux peuvent rester à risque d'insuffisance de réserve surrénalienne pendant une période de temps considérable. Ces patients doivent donc être traités avec prudence et leur fonction corticosurrénalienne doit être régulièrement surveillée. Les patients qui ont nécessité antérieurement une dose élevée de corticothérapie d'urgence peuvent également présenter un risque. Ce risque d'insuffisance résiduelle doit toujours être pris en compte dans les situations d'urgence ou électives, susceptibles d'entraîner un stress, et une corticothérapie appropriée doit être envisagée. L'importance de l'atteinte surrénalienne peut nécessiter la consultation d'un spécialiste avant des interventions électives.

Le ritonavir peut fortement augmenter la concentration de propionate de fluticasone dans le plasma. En conséquence, l'utilisation concomitante de propionate de fluticasone et de ritonavir doit être évitée, sauf si le bénéfice potentiel pour le patient est supérieur au risque d'effets indésirables corticoïdes systémiques. Il y a également une augmentation du risque d'effets indésirables systémiques lors d'utilisation de propionate de fluticasone avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A .

Une augmentation de l'incidence de pneumonie, y compris de pneumonie nécessitant une hospitalisation, a été observée chez des patients avec BPCO traités avec des corticoïdes par inhalation. Certaines données indiquent une augmentation du risque de pneumonie associée à une augmentation de la posologie de corticoïde, mais cela n'a pas été démontré de manière concluante dans toutes les études.

Il n'existe aucune preuve clinique concluante de différence de risque de pneumonie entre les divers corticoïdes utilisés par inhalation.

Le médecin doit rester vigilant en ce qui concerne le possible développement d'une pneumonie chez des patients avec BPCO parce que les manifestations cliniques de ces infections peuvent se superposer avec des symptômes d'exacerbations de BPCO.

Les facteurs de risque de pneumonie chez des patients avec BPCO sont les suivants : tabagisme, grand âge, faible indice de masse corporelle (IMC) et BPCO sévère.

Des données d'une grande étude clinique (étude SMART [Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial]) semblent indiquer une augmentation du risque d'événements respiratoires graves et de décès chez les patients afro-américains traités par salmétérol, par rapport au placebo . On ignore si cette augmentation était due à des facteurs pharmacogénétiques ou à d'autres facteurs. Il convient donc d'informer les patients d'origine noire africaine ou afro-caribéenne que si les symptômes d'asthme persistent ou s'aggravent pendant le traitement par propionate de fluticasone/salmétérol, ils doivent poursuivre le traitement, mais consulter leur médecin.

L'utilisation concomitante de kétoconazole systémique augmente significativement l'exposition systémique au salmétérol. Cela peut entraîner une augmentation de l'incidence des effets systémiques (par ex. prolongation de l'intervalle QTc et palpitations). Un traitement concomitant avec le kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit donc être évité, sauf si les bénéfices l'emportent sur l'augmentation potentielle du risque d'effets secondaires systémiques du traitement par salmétérol .

Les adolescents de moins de 16 ans qui prennent de fortes doses de propionate de fluticasone (généralement ≥ 1 000 mcg/jour) peuvent être particulièrement à risque de présenter des effets systémiques. Des effets systémiques peuvent survenir, particulièrement à une posologie élevée pendant une longue durée. Les effets systémiques potentiels sont les suivants : syndrome de Cushing, symptômes cushingoïdes, suppression surrénalienne, insuffisance surrénalienne aiguë, retard de croissance chez les adolescents et plus rarement divers troubles psychologiques ou comportementaux, notamment une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, de l'anxiété, de la dépression ou de l'agressivité. Le renvoi de l'adolescent vers un pneumologue pédiatrique doit être pris en considération.

Il est recommandé de surveiller la taille des adolescents traités par corticothérapie inhalée chronique.

La dose de corticoïde inhalé doit être réduite à la plus petite dose efficace permettant un maintien du contrôle de l'asthme.