Rifampicine
Absorption
La résorption digestive est rapide et pratiquement totale.
La prise simultanée d'aliments réduit l'absorption de la rifampicine. Des concentrations plasmatiques maximales d'environ 10 µg/ml sont atteintes en 2 - 3 heures après l'administration d'une dose unique de 600 mg de rifampicine à jeun.
Distribution
Le volume de distribution apparent est de 0,8 l/kg chez l'adulte et de 1,1 l/kg chez l'enfant. La liaison aux protéines sériques est d'environ 80 %.
La pénétration intracellulaire est bonne jusque dans les macrophages incluant les B.K.
La diffusion tissulaire est excellente dans le poumon, le foie et le rein ; bonne dans les autres tissus, mais faible dans le LCR et seulement en cas de méningite. Important passage placentaire.
Biotransformation
La rifampicine est métabolisée principalement en désacétyl-rifampicine, qui a la même activité antibactérienne.
La rifampicine a un effet inducteur sur son propre métabolisme.
Élimination
La demi-vie d'élimination plasmatique dépend de la dose ; elle est d'environ 2,5 heures après une dose unique de 300 mg, de 3 - 4 heures après 600 mg et d'environ 5 heures après 900 mg. Après administration quotidienne répétée pendant quelques jours, la biodisponibilité de la rifampicine diminue et sa demi-vie s'abaisse à 1 - 2 heures après des doses répétées de 600 mg. Par son effet d'induction enzymatique au niveau du foie, la rifampicine accélère son propre métabolisme ; il en résulte que sa clairance systémique augmente après administration itérative. La majeure partie du médicament est éliminée par voie biliaire ; 80 % de la quantité excrétée étant constituée par un métabolite, la désacétyl-rifampicine.
La rifampicine est également retrouvée dans les urines. Entre 150 mg et 900 mg, 4 - 18 % de la dose sont excrétés dans les urines de façon dose-dépendante et sous forme inchangée.
L'élimination dans le lait est d'environ 2 µg/ml après une prise de 600 mg, et dans la salive, en moyenne de 0,5 µg/ml après une prise de 600 mg.
Caractéristiques selon les patients
Chez les patients âgés, les concentrations plasmatiques sont semblables à celles des sujets jeunes. Lors d'atteinte fonctionnelle rénale, la demi-vie d'élimination n'augmente qu'à des doses dépassant 600 mg/j. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cours de dialyse.
Quand la fonction hépatique est altérée, les concentrations plasmatiques s'élèvent et la demi-vie d'élimination augmente. En présence d'un dysfonctionnement hépatique grave, il faudra éventuellement réajuster la posologie.
Isoniazide
L'isoniazide donne un pic de concentration maximale 1 à 2 heures après l'administration orale. A la 3ème heure, la concentration plasmatique efficace doit être comprise entre 1 et 2 µg/ml. L'isoniazide diffuse bien dans tout l'organisme, notamment dans la plèvre, le poumon, les crachats, la salive, les liquides céphalo-rachidien, péritonéal et ascitique. L'isoniazide passe également la barrière placentaire. Sa concentration dans le lait est identique à celle du plasma.
L'isoniazide est métabolisé essentiellement par acétylation en acétylisoniazide. Ce métabolisme est génétiquement déterminé. On distingue deux types de population : les « acétyleurs lents » et les « acétyleurs rapides ».
L'acétylisoniazide est ensuite transformé en acétylhydrazine qui serait responsable de l'hépatotoxicité de l'isoniazide. L'acétylhydrazine est à son tour acétylé en diacétylhydrazine dénué de toxicité. La demi-vie plasmatique est en moyenne de 1 h pour les « acétyleurs rapides » et de 3 h pour les « acétyleurs lents ».
75 à 95 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines de 24 h essentiellement sous forme de métabolites. Les autres voies d'élimination (selles, salive) sont quantitativement peu importantes.
La rifampicine et l'isoniazide sont habituellement bien tolérés aux doses recommandées.
Les fréquences sont définies en utilisant la convention (CIOMS) suivante :
Très fréquent (≥ 10%), fréquent (≥ 1% et < 10%), peu fréquent (≥ 0,1%, < 1%), rare (≥ 0,01%, et < 0,1%), très rare (< 0,01%), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Rifampicine
Des réactions à la rifampicine apparaissant lors des traitements quotidiens ou intermittents :
Infections et infestations
Fréquence indéterminée : colite pseudomembraneuse, syndrome grippal et douleurs osseuses apparaissant le plus fréquemment entre le 3ème et le 6ème mois de traitement. La fréquence du syndrome varie mais elle peut s'observer chez 50 % des patients recevant des traitements une fois par semaine à des posologies de 25 mg/kg ou plus.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent : thrombocytopénie avec ou sans purpura, habituellement associée aux traitements intermittents. Ceci est réversible si le traitement est suspendu dès l'apparition du purpura.
Peu fréquent : leucopénie
Fréquence indéterminée : des cas de coagulation intravasculaire disséminée parfois fatals ont été rapportés, éosinophilie, agranulocytose, anémie hémolytique, troubles de la coagulation.
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée : réaction anaphylactique (urticaire, bronchospasme, dème de Quincke), choc anaphylactique.
Affections endocriniennes
Fréquence indéterminée : décompensation d'une insuffisance surrénale latente ou compensée par le traitement corticoïde avec apparition de manifestations d'insuffisance surrénale aiguë .
Trouble du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée : perte de l'appétit
Affections psychiatriques
Fréquence indéterminée : des cas isolés de troubles psychiatriques ou psychiques ont été rapportés.
Affection du système nerveux
Fréquent : maux de tête, étourdissements.
Fréquence indéterminée : dans les cas de purpura, l'administration de rifampicine doit être interrompue car des hémorragies cérébrales fatales ont été rapportées lorsque l'administration était maintenue ou reprise.
Affections oculaires
Fréquence indéterminée : coloration anormale des larmes. La rifampicine peut colorer de façon permanente les lentilles de contact.
Affections vasculaires
Fréquence indéterminée : choc, réactions vasomotrices, vascularite, hémorragies.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquence indéterminée : dyspnées, troubles respiratoires et asthmatiformes, expectoration de couleur anormale.
Affections gastro-intestinales
Fréquent : nausées, vomissement.
Peu fréquent : diarrhées.
Fréquence indéterminée : autres troubles gastro-intestinaux tels que douleurs abdominales, météorisme, coloration anormale des dents (pouvant être permanente).
Affections hépatobiliaires
Fréquence indéterminée : hépatite, hyperbilirubinémie .
Une atteinte hépatique ou une hépatite peuvent être observées dans le cadre d'une réaction d'hypersensibilité à la rifampicine le plus souvent au cours du 1er mois de traitement. Une toxicité hépatique directe de la rifampicine peut être observée .
Une hyperbilirubinémie transitoire peut survenir dans les premiers jours de traitement .
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec hyperéosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) , réaction d'hypersensibilité cutanée, prurit avec ou sans éruption, urticaire, dermatite allergique, pemphigoïde, coloration anormale de la sueur.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquence indéterminée : faiblesse musculaire, myopathie, douleurs osseuses.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence indéterminée : insuffisance rénale aiguë habituellement due à une nécrose tubulaire rénale ou à une néphrite tubulo-interstitielle, chromaturie (coloration anormale de l'urine). Une nécrose corticale a également été rapportée.
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Fréquence indéterminée : hémorragie post-partum, hémorragie foeto-maternelle.
Affection des organes de reproduction et du sein
Fréquence indéterminée : troubles menstruels.
Affections congénitales, familiales et génétiques
Fréquence indéterminée : porphyrie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent : épisodes fébriles (pyrexie), frissons.
Fréquence indéterminée : dème.
Investigations:
Fréquent : augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation de l'aminotransférase aspartate (ASAT), augmentation de l'aminotransférase alanine (ALAT).
Fréquence indéterminée : diminution de la pression artérielle, augmentation de la créatinine, augmentation des enzymes hépatiques.
Isoniazide :
Affections des organes de reproduction et du sein
Gynécomastie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec hyperéosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) , éruption cutanée, acné, nécrolyse épidermique toxique (TEN, Syndrome de Lyell), Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) , dermatite exfoliative, pemphigus.
Affections gastro-intestinales
Nausées, vomissements, douleurs épigastriques.
Fréquence indéterminée : pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Hépatotoxicité : élévation relativement fréquente des transaminases, bilirubinurie, rares hépatites aiguës (avec ou sans ictère), certaines pouvant être sévères et parfois fatales.
L'hépatotoxicité est accrue par association à la rifampicine, par un mécanisme d'induction enzymatique. D'autres inducteurs enzymatiques pourraient avoir le même effet (barbituriques).
Affections vasculaires
Fréquence indéterminée : vascularite.
Affections du système nerveux
Neurotoxicité (elle semble due au principe actif lui-même par carence en pyridoxine) :
Neuropathies périphériques, annoncées par des paresthésies distales qui surviennent surtout chez les acétyleurs lents, le dénutri et l'éthylique ;
Convulsions.
Affections psychiatriques
Troubles psychiques à type d'excitation neuropsychique : hyperactivité, euphorie, insomnie ;
Sur terrain prédisposé, et en particulier lors d'association avec l'éthionamide, on a noté : accès maniaques, délires aigus ou dépressions.
Anorexie.
Affections oculaires
Névrite et atrophie optiques.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Pyrexie.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Myalgies, arthralgies.
Exceptionnellement : syndrome rhumatoïde, algo-dystrophie (syndrome épaule-main), syndrome lupique.
Affection du système immunitaire
De nombreux effets toxiques sont liés à une hypersensibilité et/ou à des doses élevées (supérieures à 10 mg/kg).
Réactions d'hypersensibilité.
Rarement : fièvre, éruptions cutanées, acné, ictère ou hépatite, lymphadénie, éosinophilie, dyscrasie sanguine.
En raison de la présence de jaune orangé S (E110), risque de réactions allergiques.