). Une surveillance particulière devra être réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. 4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.
La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés.
Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments suscités.
Associations déconseillées
+ Diurétiques épargneurs de potassium : seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène)
Hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).
Sauf s'il existe une hypokaliémie.
+ Lithium
Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium)
Si l'usage d'un IEC ou d'un antagoniste de l'angiotensine II est indispensable, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie.
+ Potassium (sels)
Hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).
Sauf s'il existe une hypokaliémie.
Associations nécessitant des précautions d'emploi
+ AINS (voie générale), y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2 et acide acétylsalicylique (aspirine)
> 3 g/j.
Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS ou à l'aspirine).
Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.
Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début de traitement.
+ Baclofène
Majoration de l'effet antihypertenseur.
Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
+ Diurétiques hypokaliémiants
Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un IEC ou un antagoniste de l'angiotensine II en cas de déplétion hydrosodée préexistante.
Dans l'hypertension artérielle : lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :
soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par L'IEC ou l'antagoniste de l'angiotensine II, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement ;
soit administrer des doses initiales réduites d'IEC ou d'antagoniste de l'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie.
Dans l'insuffisance cardiaque congestive : traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'IEC ou d'antagoniste de l'angiotensine II, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.
Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'IEC ou l'antagoniste de l'angiotensine II.
Associations à prendre en compte
+ Alphabloquants à visée urologique : afluzosine, doxazosine, prazosine tamsulosine, térazosine
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.
+ Amifostine
Majoration de l'effet antihypertenseur.
+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques
Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).
+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison)
Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
4.6. Grossesse et allaitement
Grossesse
1er trimestre
Par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le valsartan pendant le 1er trimestre de la grossesse. En effet, bien que les données animales n'aient pas mis en évidence un effet tératogène, les données cliniques sont insuffisantes.
La découverte d'une grossesse sous valsartan impose l'arrêt immédiat de ce traitement.
2ème et 3ème trimestre
L'utilisation des antagonistes de l'angiotensine II est contre-indiquée pendant les 2ème et 3ème trimestres de la grossesse. En effet, en clinique, une toxicité rénale ftale est décrite lors d'utilisation au cours du 2ème et/ou 3ème trimestre : oligoamnios voire anamnios parfois réversibles, mort ftale in utero, insuffisance rénale néo-natale transitoire voire définitive. Quelques cas de retard d'ossification des os du crâne sont rapportés.
En cas de découverte d'une grossesse pendant cette période le traitement devra être arrêté et une surveillance de la fonction rénale ftale devra être envisagée.
Allaitement
L'allaitement lors d'un traitement par valsartan est à éviter en raison du risque d'effets indésirables sur le nourrisson.
On ne sait pas si le valsartan est excrété dans le lait maternel. Cependant, les études chez la rate ont montré des concentrations significatives de valsartan et de son métabolite actif dans le lait.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque de sensation de vertiges.
4.8. Effets indésirables
Dans des essais cliniques contrôlés dans l'hypertension, on a observé quelques effets secondaires :
céphalées, vertiges,
hypotension orthostatique symptomatique,
de rares cas de détérioration de la fonction rénale, en particulier en cas d'hypertension artérielle traitée par les diurétiques ou avec insuffisance rénale,
de très rares cas d'angio-oedèmes et des cas isolés de réactions d'hypersensibilité (maladie sérique, vascularite) ont été rapportés,
hyperkaliémie.
Les autres effets indésirables signalés comme étant liés au traitement et dont la fréquence a été inférieure à 1% sont : oedèmes, asthénie, insomnie, éruption cutanée, baisse de la libido, baisse significative du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite. On ne sait pas s'il existe une relation de cause à effet entre ces manifestations et la prise du valsartan.
4.9. Surdosage
Aucun surdosage n'est survenu sous valsartan. Le tableau clinique serait vraisemblablement dominé par une hypotension avec tachycardie ; une bradycardie secondaire à une activation parasympathique (vagale) pourrait apparaître. En cas d'hypotension symptomatique, il faut instituer un traitement adapté, comportant notamment une correction de la volémie.
Il est peu probable que le valsartan puisse être éliminé par hémodialyse.
5. Propriétés pharmacologiques 5.1. Propriétés pharmacodynamiques
ANTAGONISTES DE L'ANGIOTENSINE II NON ASSOCIES, code ATC : C09CA03
Le valsartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (type AT1) actif par voie orale.
L'hormone active du système rénine angiotensine est l'angiotensine II. Elle est formée à partir de l'angiotensine I par l'intermédiaire de l'enzyme de conversion. L'angiotensine II se lie à des récepteurs spécifiques situés dans les membranes cellulaires de divers tissus.
Ses effets physiologiques sont variés, avec notamment une action directe et indirecte sur la régulation de la pression artérielle. L'angiotensine II est un vasoconstricteur puissant qui fait directement augmenter la pression artérielle.
Elle favorise en outre la rétention sodée et stimule la sécrétion d'aldostérone.
Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant et spécifique du récepteur de l'angiotensine II. Il agit de manière sélective sur le récepteur AT1 responsable des effets connus de l'angiotensine II.
En cas d'administration de valsartan, la suppression de l'effet rétro-actif négatif de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine est responsable d'une augmentation de l'activité rénine plasmatique. Cette augmentation entraîne une élévation de l'angiotensine II plasmatique. Malgré ces augmentations, l'action antihypertensive et la diminution de l'aldostérone plasmatique se maintiennent.
Les antagonistes de l'angiotensine II ne devraient pas provoquer de toux dans la mesure où ils n'agissent pas sur l'enzyme de conversion et ne potentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (P < 0,05) sous valsartan que sous inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (2,6 % contre 7,9 % respectivement).
Au cours d'une étude clinique incluant des patients avec des antécédents de toux sèche sous IEC, cette toux est apparue chez 19,5 % des sujets sous valsartan et chez 19,0 % de ceux sous diurétique thiazidique contre 68,5 % de ceux sous inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (P < 0,05).
Le valsartan ne se lie à aucun autre récepteur hormonal et ne bloque aucun canal ionique dont l'importance pour la régulation cardiovasculaire soit connue.
L'administration de TAREG à des patients hypertendus permet d'obtenir une baisse tensionnelle sans modification de la fréquence cardiaque.
L'effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 heures chez la plupart des patients après une dose orale unique, la réduction tensionnelle maximale étant obtenue dans les 4 - 6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24 heures qui suivent la prise.
Lors d'administration itérative, une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2 - 4 semaines, quelle que soit la dose choisie, et elle se maintient pendant le traitement au long cours.
L'association de valsartan et d'hydrochlorothiazide permet d'obtenir une réduction supplémentaire significative de la pression artérielle.
Dans une étude clinique menée chez des patients hypertendus non contrôlée par 80 mg/jour de valsartan, l'association à une faible dose de diurétique (hydrochlorothiazide à la dose de 12,5 mg/jour) a permis d'obtenir une baisse tensionnelle systolique de 5,9 mmHg et diastolique de 3,1 mmHg alors que, dans le groupe ayant eu une augmentation de la dose à 160 mg/jour, la baisse tensionnelle supplémentaire observée était de 2,7 et 1,1 mmHg respectivement pour la systolique et la diastolique.
L'interruption subite du traitement avec TAREG n'a pas été associée à un effet rebond ou à d'autres événements indésirables.
Les études à doses multiples ont montré que, chez des hypertendus, valsartan n'avait pas d'influence notable sur le cholestérol total, les triglycérides à jeun, la glycémie à jeun ou l'acide urique.
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Tareg en fonction de la voie d'administration
Absorption
Après administration orale de valsartan seul, les pics de concentration plasmatique de valsartan sont atteints après 2 à 4 heures avec les comprimés et 1 à 2 heures avec la solution buvable. La biodisponibilité absolue moyenne est de 23 % et 39 % respectivement avec les comprimés et la solution buvable. Les concentrations sanguines de valsartan (mesurées par l'AUC) et les pics plasmatiques (Cmax) diminuent respectivement d'environ 40 % et 50 % si le valsartan est administré au cours d'un repas, mais les taux plasmatiques sont similaires 8 heures après la prise, que le patient ait été à jeun ou non. Toutefois, cette réduction de l'AUC n'est pas associée à une diminution cliniquement significative de l'effet thérapeutique, c'est pourquoi le valsartan peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Distribution
Le volume de distribution à l'état d'équilibre du valsartan après administration intraveineuse est d'environ 17 litres, ce qui indique qu'il n'y a pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %) ; il se lie principalement à l'albumine sérique.
Biotransformation
Le valsartan n'est pas largement biotransformé puisque seuls 20 % de la dose sont retrouvés sous forme de métabolites. De faibles concentrations plasmatiques d'un métabolite hydroxy ont été retrouvées (moins de 10 % de l'AUC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le plan pharmacologique.
Élimination
Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétique multiexponentielle (t½α < 1 h et t½ß d'environ 9 heures). L'excrétion du valsartan se fait principalement par voie biliaire dans les fécès (environ 83 % de la dose) mais également par voie rénale dans les urines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan est d'environ 2 l/h et sa clairance rénale de 0,62 l/h (environ 30 % de la clairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.
Chez les patients insuffisants cardiaques :
Le délai moyen pour atteindre le pic de concentration plasmatique et la demi-vie d'élimination du valsartan chez les patients ayant une insuffisance cardiaque ont été semblables à ceux observés chez les volontaires sains. Les valeurs de l'AUC et de la Cmax du valsartan augmentent de manière linéaire et sont presque proportionnelles à la dose sur l'éventail des doses cliniques (40 à 160 mg deux fois par jour). Le rapport d'accumulation moyen est d'environ 1,7. La clairance apparente du valsartan après administration orale est d'environ 4,5 l/h. L'âge n'a pas d'influence sur la clairance apparente chez les patients ayant une insuffisance cardiaque.
Populations particulières
Sujets âgés
Chez certaines personnes âgées, des concentrations sanguines du valsartan légèrement plus élevées que chez des sujets jeunes ont été constatées, sans toutefois que cela ait une signification clinique.
Altération de la fonction rénale
On n'a constaté aucune corrélation entre la fonction rénale et les concentrations sanguines du valsartan, ce qui est attendu pour une substance dont la clairance rénale ne représente que 30 % de la clairance plasmatique totale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients présentant une atteinte rénale (clairance de la créatinine > 10ml/min). Il n'y a actuellement pas d'expérience sur l'innocuité de TAREG chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/min et chez les patients dialysés. Le valsartan doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients .
Du fait de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, une élimination du valsartan par dialyse est peu probable.
Insuffisance hépatique
Environ 70 % de la dose absorbée sont éliminés par voie biliaire, essentiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit pas de biotransformation importante. Un doublement de l'exposition (AUC) a été observé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée par rapport aux sujets sains. Cependant, aucune corrélation entre les concentrations plasmatiques de valsartan et la gravité du dysfonctionnement hépatique n'a été établie. TAREG n'a pas été étudié chez des patients atteints de dysfonctionnement hépatique sévère .
Population pédiatrique
Dans une étude chez 26 patients pédiatriques hypertendus (âgés de 1 à 16 ans) recevant une dose unique de suspension de valsartan (0,9 à 2 mg/kg en moyenne, avec une dose maximum de 80 mg), la clairance (litres/h/kg) du valsartan a été similaire quel que soit l'âge entre 1 an et 16 ans et comparable à celle des adultes recevant la même formulation.
Insuffisance rénale
L'utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialyse n'a pas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n'est pas recommandé chez ces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min. La fonction rénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées .
Au cours des études cliniques contrôlées chez des patients adultes hypertendus, la fréquence globale des événements indésirables (EI) a été comparable entre les groupes traités par le valsartan et ceux traités par le placebo et compatible avec la pharmacologie du valsartan. La fréquence des EI n'a pas semblé être liée à la dose ou à la durée du traitement et n'a également montré aucune association avec le sexe, l'âge ou la particularité ethnique.
Le tableau ci-dessous regroupe, par classe de système organe, les EI rapportés au cours des études cliniques, ceux observés depuis la mise sur le marché ainsi que les résultats biologiques.
Evénements indésirables
Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).
Dans chaque groupe de fréquence, les événements indésirables ont été classés par ordre décroissant de gravité.
Aucune fréquence ne peut être appliquée aux EI rapportés après la mise sur le marché ni aux résultats biologiques. Ils sont donc rapportés avec la mention « fréquence inconnue ».
Hypertension
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Fréquence inconnue | Diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite, neutropénie, thrombocytopénie |
Affections du système immunitaire |
Fréquence inconnue | Hypersensibilité y compris maladie du sérum |
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Fréquence inconnue | Augmentation du potassium sérique, hyponatrémie |
Affection de l'oreille et du labyrinthe |
Peu fréquent | Vertige |
Affections vasculaires |
Fréquence inconnue | Vascularite |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Peu fréquent | Toux |
Affections gastro-intestinales |
Peu fréquent | Douleurs abdominales |
Troubles hépato-biliaires |
Fréquence inconnue | Elévation des valeurs de la fonction hépatique, y compris augmentation de la bilirubine sérique |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Fréquence inconnue | Angidème, dermatite bulleuse, éruption cutanée, prurit |
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Fréquence inconnue | Myalgie |
Affections du rein et des voies urinaires |
Fréquence inconnue | Insuffisance et atteinte rénales, élévation de la créatinine sérique |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Peu fréquent | Fatigue |
Population pédiatrique
Hypertension
L'effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans deux études cliniques randomisées, en double aveugle (chacune suivie par une période de prolongation ou une extension d'étude) et une étude en ouvert. Ces études ont inclus 711 patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans avec ou sans maladie rénale chronique (MRC), parmi lesquels 560 ont reçu du valsartan. A l'exception de troubles gastro-intestinaux isolés (tels qu'une douleur abdominale, des nausées, des vomissements) et de vertiges, aucune différence significative en termes de type, fréquence ou sévérité des effets indésirables n'a été identifiée entre le profil de tolérance chez les patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans et celui précédemment rapporté chez les patients adultes.
L'évaluation du développement et de la fonction neurocognitive chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans n'a révélé aucun effet cliniquement significatif après un traitement par TAREG pendant une année.
Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez 90 enfants âgés de 1 à 6 ans, suivie d'une année d'extension en ouvert, deux décès et des cas isolés d'élévation marquée des transaminases hépatiques ont été observés. Ces cas sont survenus dans une population présentant des comorbidités significatives. Un lien de causalité avec TAREG n'a pas été établi. Dans une seconde étude ayant randomisée 75 enfants âgés de 1 à 6 ans, aucune élévation significative des transaminases hépatiques ou de décès ne sont survenus lors du traitement par valsartan.
L'hyperkaliémie était plus fréquemment observée chez les enfants et adolescents âgés de 6 à moins de 18 ans présentant une maladie rénale chronique sous-jacente.
Une analyse groupée de 560 patients pédiatriques hypertendus (âgés de 6 à 17 ans) ayant reçu soit du valsartan en monothérapie [n=483] soit une association de thérapies anti-hypertensives incluant le valsartan [n=77] a été réalisée. Parmi les 560 patients, 85 (15,2 %) étaient atteints de MRC (DFG de référence < 90 mL/min/1,73m2). Globalement, 45 (8,0 %) patients ont abandonné l'étude en raison d'évènements indésirables. Globalement, 111 (19,8 %) patients ont eu un évènement indésirable (EI), comme la céphalée (5,4 %), les vertiges (2,3 %), et l'hyperkaliémie (2,3 %) qui sont les effets les plus fréquents. Chez les patients atteints de MRC, les EI les plus fréquents ont été l'hyperkaliémie (12,9 %), la céphalée (7,1 %), l'augmentation de la créatinine (5,9 %), et l'hypotension (4,7 %). Chez les patients non atteints de MRC, les EI les plus fréquents ont été la céphalée (5,1 %) et les vertiges (2,7 %). Les EI ont été plus fréquemment observés chez les patients recevant le valsartan associé à d'autres médicaments antihypertenseurs que ceux recevant le valsartan seul.
Le profil de la sécurité d'emploi observé lors des études cliniques contrôlées chez les patients adultes ayant eu un infarctus du myocarde et/ou présentant une insuffisance cardiaque, diffère du profil de tolérance global observé chez les patients hypertendus. Ceci peut être lié à la maladie sous-jacente des patients. Le tableau ci-dessous énumère les EI qui se sont manifestés chez les patients adultes ayant eu un infarctus du myocarde et/ou présentant une insuffisance cardiaque.
Post-infarctus du myocarde et/ou insuffisance cardiaque (étudiés seulement chez les patients adultes)
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Fréquence inconnue | Thrombocytopénie |
Affections du système immunitaire |
Fréquence inconnue | Hypersensibilité y compris maladie sérique |
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Peu fréquent | Hyperkaliémie |
Fréquence inconnue | Augmentation du potassium sérique, hyponatrémie |
Affections du système nerveux |
Fréquent | Sensation vertigineuse, sensation vertigineuse orthostatique |
Peu fréquent | Syncope, céphalée |
Affection de l'oreille et du labyrinthe |
Peu fréquent | Vertige |
Affections cardiaques |
Peu fréquent | Insuffisance cardiaque |
Affections vasculaires |
Fréquent | Hypotension, hypotension orthostatique |
Fréquence inconnue | Vascularite |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Peu fréquent | Toux |
Affections gastro-intestinales |
Peu fréquent | Nausée, diarrhée |
Troubles hépato-biliaires |
Fréquence inconnue | Elévations des valeurs de la fonction hépatique |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Peu fréquent | Angidème |
Fréquence inconnue | Dermatite bulleuse, éruption cutanée, prurit |
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Fréquence inconnue | Myalgie |
Affections du rein et des voies urinaires |
Fréquent | Atteinte et insuffisance rénales |
Peu fréquent | Insuffisance rénale aiguë, élévation de la créatinine sérique |
Fréquence inconnue | Augmentation de l'urée plasmatique |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Peu fréquent | Asthénie, fatigue |
Français
Русский
