Chlorhydrate de dorzolamide
Contrairement aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale, l'administration locale de chlorhydrate de dorzolamide permet une action directe du médicament sur l'il à des doses substantiellement plus basses et donc une exposition systémique plus faible. Dans les essais cliniques, la conséquence a été une réduction de la PIO sans perturbation de l'équilibre acidobasique ni les troubles hydro-électrolytiques caractéristiques des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.
Par voie locale, le dorzolamide passe dans la circulation générale. Pour évaluer la possibilité d'une inhibition de l'anhydrase carbonique systémique après administration locale, les concentrations du médicament et de ses métabolites ont été mesurées dans les globules rouges et le plasma, ainsi que l'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les globules rouges. Lors d'une administration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les globules rouges par suite d'une liaison sélective à l'AC-II alors que des concentrations extrêmement faibles du médicament sous forme libre sont maintenues dans le plasma.
La molécule mère est transformée en métabolite N-déséthyl qui inhibe l'AC-II de façon moins puissante mais inhibe aussi une isoenzylme moins active (l'AC-I). Ce métabolite s'accumule également dans les globules rouges où il se lie surtout avec l'AC-I. Le dorzolamide se fixe modérément aux protéines plasmatiques (environ 33 %).
le dorzolamide est surtout excrété inchangé dans les urines; son métabolite est aussi éliminé dans les urines. Après le traitement, le dorzolamide se libère des globules rouges de façon non linéaire, ce qui entraîne une diminution rapide de la concentration initiale du médicament suivie d'une phase d'élimination plus lente avec une demi-vie d'environ quatre mois.
Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler une exposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire au long cours, l'état d'équilibre a été atteint en 13 semaines.
A l'état d'équilibre, il n'y avait virtuellement pas de médicament sous forme libre ni de métabolite dans le plasma; l'inhibition de l'AC dans les globules rouges a été inférieure à celle nécessaire à l'obtention d'un effet pharmacologique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultats identiques de pharmacocinétique furent observés après administration locale prolongée de chlorhydrate de dorzolamide. Néanmoins, quelques patients âgés présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine estimée à 30-60 ml/min.) ont eu des concentrations en métabolite plus élevées dans les globules rouges, mais aucune différence significative sur l'inhibition de l'anhydrase carbonique et aucun effet secondaire systémique cliniquement significatif n'ont été imputés directement à ces données.
Maléate de timolol
Dans une étude sur les concentrations plasmatiques du médicament chez six patients, l'exposition systémique au timolol fut déterminée après administration locale de maléate de timolol solution ophtalmique à 0,5 % deux fois par jour. Les concentrations plasmatiques moyennes après la prise du matin étaient en moyenne de 0,46 ng/ml et de 0,35 ng/ml après la prise de l'après-midi.
Dans les études cliniques, aucun effet indésirable spécifique de TIMOSOPT n'a été observé; les effets indésirables ont été limités à ceux précédemment rapportés avec le chlorhydrate de dorzolamide et/ou le maléate de timolol. En général, les effets indésirables habituels ont été légers et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement.
Au cours des études cliniques, 1035 patients ont été traités par TIMOSOPT. Approximativement 2,4 % d'entre eux ont arrêté le traitement par TIMOSOPT en raison d'événements indésirables oculaires et approximativement 1,2 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables locaux évocateurs d'allergie ou d'hypersensibilité (tels que inflammation de la paupière et conjonctivite).
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec TIMOSOPT ou l'un de ses composants soit au cours des études cliniques soit depuis la mise sur le marché:
Très fréquent: (>1/10), fréquent (>1/100, <1/10), peu fréquent (>1/1000, <1/100) et rare (>1/10000, <1/1000)
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique:
Maléate de timolol, collyre:
Rare: lupus érythémateux disséminé.
Troubles du système nerveux et troubles psychiatriques:
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre:
Fréquent: céphalées*.
Rare: étourdissements*, paresthésies*.
Maléate de timolol, collyre:
Fréquent: céphalées*.
Peu fréquent: étourdissements*, dépression*.
Rare: insomnies*, cauchemars*, pertes de mémoire, paresthésies*, aggravation des signes et symptômes de myasthénie, diminution de la libido*, accidents vasculaires cérébraux*.
Troubles oculaires:
TIMOSOPT:
Très fréquent: brûlures et picotements.
Fréquent: hyperhémie conjonctivale, vision trouble, érosion de la cornée, démangeaisons oculaires, larmoiement.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre:
Fréquent: inflammation palpébrale*, irritation palpébrale*.
Peu fréquent: iridocyclite*.
Rare: irritation incluant rougeur*, douleur*, lésions croûteuses palpébrales*, myopie transitoire (qui a disparu à l'arrêt du traitement), dème cornéen*, hyotonie oculaire*, décollement de la choroïde (après traitement chirurgical)*.
Maléate de timolol, collyre:
Fréquent: signes et symptômes d'irritation oculaire comprenant blépharites*, kératites*, hypoesthésie et sécheresse oculaire*.
Peu fréquent: troubles visuels comprenant des modifications de la réfraction (dues parfois à l'arrêt du traitement par les myotiques)*.
Rare: ptosis, diplopie, décollement de la choroïde (après traitement chirurgical)*.
Troubles de l'oreille et du conduit auditif:
Maléate de timolol, collyre:
Rare: sifflement d'oreille*.
Troubles cardiaques et vasculaires:
Maléate de timolol, collyre:
Peu fréquent: bradycardie*, syncope*.
Rare: hypotension*, douleur thoracique*, palpitations*, dème*, arrhythmie*, insuffisance cardiaque congestive*, bloc auriculo-ventriculaire*, arrêt cardiaque*, ischémie cérébrale, claudication, phénomène de Raynaud*, froideur des extrémités.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:
TIMOSOPT:
Fréquent: sinusite.
Rares: raccourcissement de la respiration, insuffisance respiratoire, rhinite.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre:
Rare: épistaxis*.
Maléate de timolol, collyre:
Peu fréquent: difficultés à respirer*.
Rare: bronchospasme (surtout chez les patients avant une maladie bronchospatique pré-existante)*, toux*.
Troubles gastrointestinaux:
TIMOSOPT:
Très fréquent: altération du goût.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre:
Fréquente: nausées*.
Rare: irritation de la gorge, sécheresse de la bouche*.
Maléate de timolol, collyre:
Peu fréquent: nausées*, dyspépsie*.
Rare: diarrhée, sécheresse buccale*.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés:
TIMOSOPT:
Rare: dermite de contact.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre:
Rare: rash*.
Maléate de timolol, collyre:
Rare: alopécie*, éruptions psoriasiformes ou aggravation d'un psoriasis*.
Troubles rénaux et urinaires:
TIMOSOPT:
Peu fréquent: lithiase urinaire.
Troubles des organes de reproduction et des seins:
Maléate de timolol, collyre:
Rare: maladie de La Peyronie*.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration:
TIMOSOPT:
Rare: signes et symptômes de réactions allergiques, incluant angio-dème, urticaire, prurit, rash, anaphylaxie, rarement bronchospasme.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre:
Fréquent: asthénie/fatigue*.
Maléate de timolol, solution:
Peu Fréquent: asthénie/fatigue*.
*Ces effets indésirables ont également été observés avec TIMOSOPT depuis sa mise sur le marché.
Immunologiques: lupus érythémateux disséminé.
Examens biologiques:
TIMOSOPT n'a pas été associé à des troubles électrolytiques dans les études cliniques.
Réactions cardio-vasculaires/respiratoires
Comme pour d'autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voie locale, ce médicament peut passer dans la circulation générale. Le timolol est un bêta-bloquant. Par conséquent, les mêmes types d'effets secondaires que ceux observés avec les bêta-bloquants pris par voie générale peuvent survenir, en cas d'administration par voie locale, y compris une aggravation de l'angor de Prinzmetal, une aggravation de troubles circulatoires sévères périphériques et centraux, et une hypotension.
En raison de la présence du maléate de timolol, une insuffisance cardiaque doit être correctement contrôlée avant de commencer le traitement par TIMOSOPT. Chez les patients ayant un antécédent de maladie cardiaque sévère, on doit surveiller la survenue de signes d'insuffisance cardiaque et vérifier la fréquence cardiaque.
Des réactions respiratoires et des réactions cardiaques, y compris le décès par bronchospasme chez des patients asthmatiques ou plus rarement le décès lié à une insuffisance cardiaque, ont été rapportées après administration de maléate de timolol.
Insuffisance hépatique
TIMOSOPT n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique et doit donc être utilisé avec précaution chez de tels patients.
Immunologie et hypersensibilité
Comme pour tous les autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voie locale, ce médicament peut passer dans la circulation générale.
Le dorzolamide est un sulfonamide. Par conséquent, les mêmes types d'effets secondaires que ceux observés avec les sulfonamides par voie générale peuvent survenir par voie locale. En cas de réactions graves ou d'hypersensibilité, ce médicament doit être arrêté.
Des effets secondaires oculaires, identiques à ceux observés avec le collyre à base de chlorhydrate de dorzolamide ont été observés avec TIMOSOPT. Si de telles réactions surviennent, l'arrêt de TIMOSOPT doit être envisagé.
Les patients prenant des bêta-bloquants et ayant des antécédents d'atopie ou des antécédents de réactions anaphylactiques sévères à divers allergènes peuvent avoir des réactions plus intenses lors d'une provocation allergénique par contacts accidentels, diagnostiques ou thérapeutiques répétés avec ces allergènes.
Ces patients peuvent ne pas répondre aux doses habituelles d'épinéphrine utilisées pour traiter de telles réactions anaphylactiques.
Traitement concomitant
Il n'est pas recommandé d'associer TIMOSOPT avec:
le dorzolamide et les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique oraux,
les inhibiteurs bêta-adrénergiques locaux.
Arrêt du traitement
Comme avec les bêta-bloquants utilisés par voie générale, s'il est nécessaire d'arrêter le timolol chez des patients ayant une maladie coronarienne, le traitement sera interrompu progressivement.
Autres effets des bêta-bloquants
Le traitement par bêta-bloquants peut masquer certains symptômes d'hypoglycémie chez des patients ayant un diabète ou une hypoglycémie.
Le traitement par bêta-bloquants peut masquer certains symptômes d'hyperthyroïdie. Un arrêt brutal du traitement par bêta-bloquants peut précipiter une aggravation des symptômes.
Le traitement par bêta-bloquants peut aggraver les symptômes d'une myasthénie.
Autres effets de l'inhibition de l'anhydrase carbonique
Le traitement par inhibiteurs de l'anhydrase carbonique a été associé à des lithiases urinaires résultant de troubles acidobasiques, particulièrement chez des patients ayant un antécédent de calculs rénaux. Même si l'on n'a pas observé de troubles acidobasiques avec TIMOSOPT, des lithiases urinaires ont été rarement rapportées. TIMOSOPT contient un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui est absorbé par voie générale, les patients ayant un antécédent de calculs rénaux peuvent donc présenter un risque accru de lithiases urinaires lors de l'utilisation de TIMOSOPT.
Autres
La prise en charge des patients ayant un glaucome aigu par fermeture de l'angle nécessite en plus des agents hypotenseurs d'autres mesures thérapeutiques. TIMOSOPT n'a pas été étudié chez les patients porteurs d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle.
Des dèmes cornéens et des décompensations irréversibles de la cornée ont été décrits chez des patients présentant une altération chronique pré-existante de la fonction cornéenne et/ou ayant des antécédents de chirurgie intra-oculaire lorsqu'ils sont traités par le dorzolamide. Le dorzolamide par voie locale doit être utilisé avec prudence chez de tels patients.
Des décollements de la choroïde contemporains d'hypotonie oculaire, ont été rapportés après traitement chirurgical lors de l'administration de traitements diminuant la secrétion de l'humeur aqueuse.
Comme avec d'autres antiglaucomateux, on a observé chez certains patients une diminution de la réponse au maléate de timolol en collyre lors de traitement prolongé. Cependant, dans des études cliniques au cours desquelles 164 patients ont été suivis pendant au moins trois ans, aucune différence significative de la pression intra-oculaire moyenne n'a été observée après stabilisation initiale.
Utilisation de lentilles de contact
TIMOSOPT contient un conservateur, le chlorure de benzalkonium, qui peut provoquer une irritation oculaire. Retirer les lentilles de contact avant l'instillation du collyre et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre. Le chlorure de benzalkonium est connu pour colorer les lentilles de contact souples.
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