Vardenafil - Résumé des caractéristiques du médicament

Des études de bioéquivalence ont montré que le vardénafil 10 mg, comprimé orodispersible n'est pas bioéquivalent au vardénafil 10 mg, comprimé pelliculé ; la forme orodispersible ne doit donc pas être utilisée comme un équivalent au vardénafil 10 mg, comprimé pelliculé.

Absorption :Le vardénafil, sous la forme vardénafil, comprimé pelliculé, est rapidement absorbé. Chez certains patients, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes à peine 15 minutes après administration orale. Toutefois, dans 90 % des cas, les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues en 30 à 120 minutes (médiane : 60 minutes) après administration orale chez un sujet à jeun. La biodisponibilité orale absolue est de 15 % en moyenne. Après administration orale de vardénafil, l'augmentation de l'AUC et de la Cmax est proportionnelle à la dose sur l'intervalle recommandé (de 5 à 20 mg).Lorsque le vardénafil, comprimé pelliculé est pris avec un repas riche en graisse (contenant 57 % de matières grasses), la vitesse d'absorption est diminuée, avec un allongement médian du tmax de 1 heure et une baisse moyenne de la Cmax de 20 %. L'AUC du vardénafil n'est pas modifiée. Après un repas contenant 30 % de matières grasses, les caractéristiques de l'absorption du vardénafil (tmax, Cmax, et AUC) sont inchangées comparativement à son administration à jeun.Le vardénafil est rapidement absorbé après administration sans eau, comprimé orodispersible. Le temps médian pour atteindre la Cmax variait entre 45 et 90 minutes et était similaire ou légèrement retardé (de 8 à 45 min) par rapport à celui du comprimé pelliculé. L'AUC moyenne du vardénafil était augmentée de 21 à 29 % (patients d'âge moyen et patients âgés, atteints de dysfonction érectile) ou de 44 % (sujets jeunes sains) sous vardénafil 10 mg, comprimé orodispersible par rapport à la forme comprimé pelliculé : cette différence résulte de l'absorption locale au niveau de la cavité buccale d'une petite quantité de médicament. Il n'y avait pas de différence conséquente entre la Cmax moyenne de la forme comprimé orodispersible et celle de la forme comprimé pelliculé.Chez les sujets ayant pris du vardénafil 10 mg, comprimé orodispersible avec un repas riche en graisse, aucun effet sur l'AUC et le tmax du vardénafil n'a été observé, alors que la Cmax du vardénafil était réduite de 35 % en postprandial. Sur la base de ces résultats, vardénafil 10 mg, comprimé orodispersible peut être pris avec ou sans nourriture.Si du vardénafil 10 mg, comprimé orodispersible est pris avec de l'eau, l'AUC est réduite de 29 %, la Cmax reste inchangée et le tmax médian est réduit de 60 minutes par rapport à une prise du comprimé sans eau. Le vardénafil 10 mg, comprimé orodispersible doit être pris sans liquide.

Distribution :Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre du vardénafil est de 208 L, ce qui suggère une distribution tissulaire.Le vardénafil et son principal métabolite circulant (M1) sont fortement liés aux protéines plasmatiques (environ 95 % pour le vardénafil ou M1). Pour le vardénafil ainsi que pour M1, la liaison aux protéines est indépendante des concentrations médicamenteuses totales.Chez des volontaires sains recevant du vardénafil, moins de 0,00012 % de la dose administrée se retrouvait dans l'éjaculat obtenu 90 minutes après l'administration.

Biotransformation :Le vardénafil, sous la forme comprimé pelliculé, est principalement métabolisé par métabolisme hépatique via l'isoforme 3A4 du cytochrome P450 (CYP) avec la contribution des isoformes CYP3A5 et CYP2C.Chez l'homme, le principal métabolite circulant (M1) est produit par N-déséthylation du vardénafil et est ensuite lui-même métabolisé ; sa demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 4 heures. Une partie de ce métabolite M1 se retrouve sous forme glucuronoconjuguée dans la circulation systémique. Le profil de sélectivité de ce métabolite M1 pour les phosphodiestérases est similaire à celui du vardénafil ; in vitro, sa puissance d'inhibition vis-à-vis de la phosphodiestérase de type 5 équivaut à environ 28 % de celle du vardénafil, contribuant ainsi à hauteur d'environ 7 % à l'efficacité du médicament.Chez les patients sous vardénafil 10 mg, comprimé orodispersible, la demi-vie moyenne terminale variait entre 4 et 6 heures. La demi-vie d'élimination du métabolite M1 est comprise entre 3 et 5 heures, et est similaire à celle du vardénafil.

Elimination :Le coefficient d'épuration totale du vardénafil est de 56 l/h ; la demi-vie d'élimination terminale qui en résulte est de l'ordre de 4 à 5 heures. Après administration orale, le vardénafil est éliminé sous forme de métabolites, principalement dans les fèces (environ 91-95 % de la dose administrée) et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 2-6 % de la dose administrée).

Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers :Patients âgés :Chez des volontaires sains âgés de 65 ans et plus, la clairance hépatique du vardénafil était diminuée par rapport à celle observée chez des volontaires sains plus jeunes (âgés de 18 à 45 ans). En moyenne, les hommes âgés prenant du vardénafil, comprimé pelliculé présentaient une AUC du vardénafil augmentée de 52 % et une Cmax augmentée de 34 % par rapport à celle des hommes plus jeunes .L'AUC et la Cmax du vardénafil chez les patients âgés (65 ans et plus) prenant du vardénafil, comprimé orodispersible, étaient respectivement augmentées de 31 à 39 % et de 16 à 21 %, comparativement aux patients âgés de 45 ans et moins. Il n'y a pas eu d'accumulation plasmatique du vardénafil chez les patients âgés de 45 ans et moins, ni chez les patients âgés de 65 ans et plus, après une prise quotidienne de vardénafil 10 mg, comprimé orodispersible pendant 10 jours.Insuffisance rénale :Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine : 30 à 80 ml/min), le profil pharmacocinétique du vardénafil était comparable à celui d'un groupe témoin ayant une fonction rénale normale. Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), l'AUC moyenne était augmentée de 21 % et la Cmax moyenne diminuée de 23 % par rapport aux volontaires sans insuffisance rénale. Aucune corrélation statistiquement significative n'a été observée entre la clairance de la créatinine et l'exposition au vardénafil (AUC et Cmax) . Les caractéristiques pharmacocinétiques du vardénafil n'ont pas été étudiées chez les patients nécessitant une dialyse .Insuffisance hépatique :Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh), la clairance du vardénafil était diminuée proportionnellement au degré de l'atteinte hépatique. Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), l'AUC et la Cmax moyennes du vardénafil étaient augmentées de 17 % et 22 % respectivement, comparativement aux sujets sains. Chez les patients avec insuffisance modérée (classe B de Child-Pugh), l'AUC et la Cmax moyennes étaient augmentées de 160 % et de 133 % respectivement, comparativement aux sujets sains . Les caractéristiques pharmacocinétiques du vardénafil n'ont pas été étudiées chez les insuffisants hépatiques sévères (classe C de Child-Pugh) .

Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques menés avec vardénafil, comprimé pelliculé ou vardénafil 10 mg, comprimé orodispersible, étaient généralement transitoires et d'intensité légère à modérée. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, se produisant chez au moins 10 % des patients, sont les céphalées.

Les effets indésirables sont présentés selon la convention MedDRA en matière de fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés :

Lors de l'utilisation de tous les inhibiteurs de la PDE5, y compris le vardénafil, des hémorragies péniennes, des hémospermies et des hématuries ont été rapportées dans les essais cliniques et signalées en spontané dans le cadre du suivi de pharmacovigilance post-commercialisation.

A la dose de 20 mg de vardénafil, comprimé pelliculé, les patients âgés (≥ 65 ans) ont présenté, comparativement aux patients plus jeunes (< 65 ans), des fréquences plus élevées de céphalées (16,2 % versus 11,8 %) et de sensations vertigineuses (3,7 % versus 0,7 %). Il a été montré que l'incidence des effets indésirables (en particulier les "sensations vertigineuses") était, en général, légèrement plus élevée chez les patients ayant des antécédents d'hypertension.

Dans le cadre du suivi de pharmacovigilance post-commercialisation d'autres médicaments de la classe des inhibiteurs de la PDE5, des réactions cardiovasculaires graves telles que hémorragies cérébrovasculaires, mort subite d'origine cardiaque, accident ischémique transitoire, angor instable et arythmie ventriculaire, ayant un lien de causalité temporel avec la prise de ces médicaments, ont été rapportées.