Clotiazépam

Le clotiazépam appartient à la classe des 1-4 benzodiazépines et a une activité pharmacodynamique qualitativement semblable à celle des autres composés de cette classe :

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteur central faisant partie du complexe « récepteurs macromoléculaires GABA-OMEGA », également appelés BZ1 et BZ2 et modulant l'ouverture du canal chlore.

La résorption du clotiazépam est rapide : le t_max est voisin de 1 heure.

Le volume de distribution est de 3,5 l/kg.

La liaison aux protéines est importante, en moyenne de 98 %.

La demi-vie d'élimination plasmatique du clotiazépam est de 4 heures. L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques est atteint dès la 5^ème dose, pour une administration biquotidienne.

Une relation concentration-effet n'a pu être établie pour cette classe de produits, en raison de l'intensité de leur métabolisme et du développement d'une tolérance. Les benzodiazépines passent la barrière hémato-encéphalique ainsi que dans le placenta et le lait maternel.

Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation des benzodiazépines, ce qui explique le pourcentage négligeable de clotiazépam inchangé retrouvé au niveau urinaire.

Le métabolite principal du clotiazépam est le desméthylclotiazépam, également actif. Après hydroxylation, puis glucuroconjugaison, les métabolites hydrosolubles sont éliminés dans les urines.

RESERVE A L'ADULTE.

Dans tous les cas, initier le traitement à la dose efficace la plus faible et ne pas dépasser la dose maximale.

La posologie habituelle chez l'adulte est de 10 à 30 mg par 24 heures.

Chez le sujet âgé, l'insuffisant rénal ou hépatique : il est recommandé de diminuer la posologie, de moitié par exemple.

Durée :

Le traitement doit être aussi bref que possible. L'indication sera réévaluée régulièrement surtout en l'absence de symptômes. La durée globale du traitement ne devrait pas excéder 8 à 12 semaines pour la majorité des patients, y compris la période de réduction de la posologie .

Dans certains cas, il pourra être nécessaire de prolonger le traitement au-delà des périodes préconisées. Ceci suppose des évaluations précises et répétées de l'état du patient.

Prévention et traitement du delirium tremens et des autres manifestations du sevrage alcoolique : traitement bref de l'ordre de 8 à 10 jours.

Clotiazépam n'est pas recommandé pour une utilisation chez l'enfant, en l'absence de recherches. En outre, les comprimés ne sont pas adaptés pour les enfants de moins de 6 ans (risque d'étouffement).

Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes,

Prévention et traitement du delirium tremens et des autres manifestations du sevrage alcoolique.

CLOTIAZÉPAM est contre-indiqué dans les situations suivantes :

Les effets indésirables des benzodiazépines résultent directement de leurs propriétés pharmacologiques : leur fréquence augmente avec l'âge et dépend à la fois de la posologie et de la durée du traitement. Les effets indésirables observés sont énumérés ci-dessous, par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10.000 à <1/1000), très rare (<1/10.000).

¹ Ces effets sont plus fréquents au début du traitement.

Amnésie Les doses thérapeutiques de benzodiazépines peuvent induire une amnésie antérograde ; le risque augmente avec la dose et l'amnésie apparaît généralement quelques heures après l'administration. Ses effets peuvent être accompagnés par un comportement inapproprié .

Dépression Une dépression préexistante peut parfois être révélée.

Des réactions telles que l'impatience, l'agitation, l'irritabilité, l'agressivité, le délire, la colère, les cauchemars, les hallucinations, des psychoses, un comportement inapproprié et d'autres effets comportementaux indésirables sont connus pour se produire, lors de l'utilisation des benzodiazépines ou de produits apparentés. Ces réactions peuvent être très sévères. Elles sont plus susceptibles de se produire chez les enfants et les personnes âgées.

Dépendance L'utilisation de tranquillisants même administrés à doses thérapeutiques peut entraîner une dépendance physique : l'arrêt du traitement peut induire des symptômes de sevrage ou un effet rebond . La dépendance psychique peut survenir. L'abus de benzodiazépines a été rapporté. La sédation peut parfois se produire de manière individuelle et imprévisible. Cependant, cet effet est rare, et le plus souvent transitoire. Une diminution de la dose devra être considérée, si besoin.

Chez l'homme, l'expérience de surdosage avec le clotiazépam est limitée.

Les symptômes :

Dans les cas moins graves : regard de stupeur, confusion, léthargie.

Dans les cas les plus graves : ataxie, hypotonie, hypotension, détresse respiratoire, rarement un coma et très rarement le décès.

Traitement :

Le traitement est symptomatique et consiste à induire des vomissements dans l'heure (si le patient est conscient) ou effectuer une évacuation par lavage gastrique avec protection des voies aériennes (si le patient est inconscient) et/ou en l'administration de charbon activé (afin de réduire l'absorption si le lavage gastrique ne produit aucun résultat).

Antidote :

Le flumazénil est indiqué dans les cas d'intoxication grave avec coma et/ou insuffisance respiratoire. La dose initiale recommandée est de 0,3 mg en IV. Si le degré de conscience nécessaire n'est pas atteint dans les 60 secondes, d'autres injections peuvent être données jusqu'à ce que le patient reprenne conscience ou jusqu'à une dose totale maximale de 2 mg. La prise concomitante d'antidépresseurs tricycliques ou d'autres médicaments pouvant causer des convulsions, ainsi que des anomalies de l'ECG (comme une augmentation du QRS ou du QT) sont les principales contre-indications à l'utilisation de flumazénil.

Une intoxication combinée avec une ingestion d'alcool ou d'autres médicaments, ou dans le cas de la pathologie sous-jacente, nécessite une hospitalisation immédiate, car cela pourrait constituer une situation mettant en danger la vie humaine. Les fonctions respiratoires et cardiovasculaires devraient alors être surveillées dans une unité de soins intensifs.

De nombreuses données issues d'études de cohorte n'ont pas mis en évidence la survenue d'effets malformatifs lors d'une exposition aux benzodiazépines au cours du 1° trimestre de la grossesse. Cependant, dans certaines études épidémiologiques cas-témoins, une augmentation de la survenue de fentes labio-palatines a été observée avec les benzodiazépines. Selon ces données, l'incidence des fentes labio-palatines chez les nouveau-nés serait inférieure à 2/1000 après exposition aux benzodiazépines au cours de la grossesse alors que le taux attendu dans la population générale est de 1/1000.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2° et/ou 3° trimestres de grossesse, une diminution des mouvements actifs fœtaux et une variabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrites. Un traitement en fin de grossesse par benzodiazépines même à faibles doses, peut être responsable chez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troubles de la succion entraînant une faible prise de poids. Ces signes sont réversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie de la benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoire ou des apnées, et une hypothermie peuvent apparaître chez le nouveau-né. Par ailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, même en l'absence de signes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par une hyperexcitabilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenant à distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vie d'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci est longue.

Compte tenu de ces données, par mesure de prudence, l'utilisation du clotiazépam est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme.

En cas de prescription du clotiazépam à une femme en âge de procréer, celle-ci devrait être avertie de la nécessité de contacter son médecin si une grossesse est envisagée ou débutée afin qu'il réévalue l'intérêt du traitement.

En fin de grossesse, s'il s'avère réellement nécessaire d'instaurer un traitement par clotiazépam, éviter de prescrire des doses élevées et tenir compte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemment décrits.

Comme les benzodiazépines passent dans le lait maternel, leur utilisation pendant l'allaitement est déconseillée.

La prise concomitante d'alcool et de clotiazépam est déconseillée : l'utilisation de ce produit avec de l'alcool peut potentialiser l'effet sédatif qui peut à son tour affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

La prudence est également recommandée lors de l'administration de clotiazépam avec les dépresseurs du SNC : les effets dépresseurs du système nerveux central peuvent se produire avec l'utilisation concomitante d'antipsychotiques (neuroleptiques), d'hypnotiques, d'anxiolytiques, de sédatifs, d'antidépresseurs, d'analgésiques narcotiques, d'antiépileptiques, d'anesthésiques et d'antihistaminiques sédatifs.

Les analgésiques narcotiques peuvent également potentialiser l'euphorie, ce qui conduit à une augmentation de la dépendance psychique.

Les inhibiteurs de certaines enzymes hépatiques (en particulier du cytochrome P450) peuvent potentialiser l'activité des benzodiazépines. Ceci est également valable dans une moindre mesure, pour les benzodiazépines métabolisées uniquement par conjugaison.

La clairance métabolique de clotiazépam n'est pas significativement influencée par l'administration concomitante de contraceptifs oraux, de cimétidine ou d'isoniazide.

La théophylline est un antagoniste des benzodiazépines.

L'utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments apparentés tels que CLOTIAZÉPAM avec des opioïdes augmente le risque de sédation, dépression respiratoire, coma voire de décès en raison d'un effet dépresseur additionnel sur le système nerveux central (SNC). La dose et la durée du traitement concomitant doivent être limitées .