Pharmacodynamique
L'élétriptan est un agoniste sélectif des récepteurs vasculaires 5-HT1B et des récepteurs neuronaux 5-HT1D.
L'élétriptan montre également une affinité importante pour les récepteurs 5-HT1F, ce qui peut contribuer à son mécanisme d'action antimigraineux. L'élétriptan montre une affinité modeste pour les récepteurs recombinants humains 5-HT1A, 5-HT2B, 5-HT1E et 5-HT7.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - ÉLÉTRIPTAN - voie orale
Absorption
L'élétriptan est rapidement absorbé et de manière importante par le tractus gastro-intestinal (au moins 81 %) après une administration orale. La biodisponibilité orale absolue chez l'homme et chez la femme est d'environ 50 %. Le Tmax moyen est de 1,5 heures après l'administration orale. Il a été démontré que la pharmacocinétique était linéaire aux doses thérapeutiques (20 à 80 mg).
L'ASC et la Cmax de l'élétriptan ont augmenté d'environ 20 à 30 % lors d'une administration orale au cours d'un repas riche en graisses. Après une administration orale pendant une crise de migraine, une réduction d'environ 30 % de l'ASC a été observée, et le Tmax a été prolongé jusqu'à 2,8 heures.
Après des doses répétées (20 mg trois fois par jour) pendant 5 à 7 jours, la pharmacocinétique de l'élétriptan est restée linéaire et l'accumulation était prévisible. Lors d'administrations multiples de doses plus importantes (40 mg trois fois par jour, et 80 mg deux fois par jour), l'accumulation d'élétriptan sur 7 jours a été supérieure aux prévisions (d'environ 40 %).
Distribution
Le volume de distribution de l'élétriptan après une administration intraveineuse est de 138 L, indiquant une distribution dans les tissus. L'élétriptan n'est que modérément lié aux protéines (environ 85 %).
Biotransformation
Les études in vitro indiquent que l'élétriptan est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome hépatique P450. Ce résultat est confirmé par des augmentations des concentrations plasmatiques de l'élétriptan suite à l'administration concomitante d'érythromycine et de kétoconazole, connus pour être des inhibiteurs sélectifs et puissants de l'isoenzyme CYP3A4. Des études in vitro montrent également une légère participation de l'isoenzyme CYP2D6, bien que les études cliniques n'aient indiqué aucune preuve du polymorphisme avec cette enzyme.
Il existe deux métabolites circulants majeurs identifiés, contribuant significativement à la radioactivité plasmatique après l'administration d'élétriptan marqué au 14C. Le métabolite formé par N-oxydation n'a montré aucune activité dans les modèles animaux in vitro. Il est démontré que le métabolite formé par N-déméthylation a une activité similaire à l'élétriptan dans des modèles animaux in vitro. Une troisième zone de radioactivité dans le plasma n'a pas été formellement identifiée, mais il est très probable qu'il s'agisse d'un mélange de métabolites hydroxylés, qui ont été également observés excrétés dans l'urine et les fèces.
Les concentrations plasmatiques du métabolite actif N-déméthylé n'atteignent que 10 à 20 % de celles de la substance mère, et elles ne devraient donc pas contribuer significativement à l'action thérapeutique de l'élétriptan.
Elimination
La clairance plasmatique totale moyenne de l'élétriptan après une administration intraveineuse est de 36 L/h, avec une demi-vie plasmatique résultante d'environ quatre heures. La clairance rénale moyenne après administration orale est d'environ 3,9 L/h. La clairance non rénale représente environ 90 % de la clairance totale, indiquant que l'élétriptan est éliminé principalement par métabolisme.
Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers
Sexe
Une méta-analyse des différentes études de pharmacologie clinique et une analyse pharmacocinétique par populations des données des essais cliniques indiquent que le sexe n'a pas d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de l'élétriptan.
Sujets âgés (plus de 65 ans)
Bien que statistiquement non significative, une légère réduction (16 %) de la clairance, associée à une augmentation statistiquement significative de la demi-vie (d'environ 4,4 à 5,7 heures) est observée chez les personnes âgées (65 à 93 ans) par rapport aux adultes plus jeunes.
Adolescents (12 à 17 ans)
La pharmacocinétique de l'élétriptan (40 mg et 80 mg) chez des adolescents migraineux, mesurée entre les crises, était similaire à celle observée chez des adultes sains.
Enfants (6 à 11 ans)
La clairance de l'élétriptan n'est pas modifiée chez l'enfant par rapport à l'adolescent. Cependant, le volume de distribution est plus faible chez l'enfant, ce qui entraîne des concentrations plasmatiques plus élevées que celles prévisibles, après administration d'une dose similaire chez l'adulte.
Patients présentant une insuffisance hépatique
Les sujets souffrant d'insuffisance hépatique (Child-Pugh A et B) ont montré une augmentation statistiquement significative de l'ASC (34 %) et de la demi-vie. Il a été observé une légère augmentation de la Cmax (18 %). Ce changement réduit d'exposition n'est pas considéré comme cliniquement pertinent.
Patients présentant une insuffisance rénale
Les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 61 à 89 ml/mn), modérée (clairance de la créatinine 31 à 60 ml/mn) ou sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/mn) n'ont pas montré d'altérations statistiquement significatives des propriétés pharmacocinétiques de l'élétriptan ou de la liaison aux protéines plasmatiques. Des augmentations de la tension artérielle ont été observées dans ce groupe.
Dosage
Dosage - ÉLÉTRIPTAN - voie orale
Comprimé pelliculé
Le comprimé d'ÉLÉTRIPTAN doit être pris aussi précocement que possible après le début d'une crise de céphalée migraineuse, mais il est également efficace lorsqu'il est pris à un stade ultérieur.
Il n'a pas été démontré que le comprimé d'ÉLÉTRIPTAN pris au cours de la phase d'aura prévient la crise de céphalée migraineuse et de ce fait ÉLÉTRIPTAN ne sera pris qu'au cours de la phase céphalalgique de la crise migraineuse.
Le comprimé ÉLÉTRIPTAN ne doit pas être utilisé en prophylaxie.
Adultes (de 18 à 65 ans) :
La dose initiale recommandée est de 40 mg.
En cas de récidive de la céphalée dans les 24 heures : si après soulagement de la crise initiale, la céphalée réapparaît dans les 24 heures, une prise supplémentaire de la même dose d'ÉLÉTRIPTAN a démontré son efficacité dans le traitement de la récidive.
Si une seconde prise est nécessaire, un délai minimal de 2 h doit être respecté entre les deux prises.
En cas d'absence de réponse: si le patient n'est pas soulagé dans les deux heures suivant la première prise d'ÉLÉTRIPTAN, une seconde dose ne doit pas être prise au cours de la même crise dans la mesure où les études cliniques n'ont pas démontré l'efficacité d'une seconde dose.
Les essais cliniques ont montré que les patients ne répondant pas au cours d'une crise sont néanmoins susceptibles de répondre au traitement pour des crises ultérieures.
Les patients qui n'obtiennent pas une efficacité satisfaisante avec une dose de 40 mg (par exemple: tolérance et absence de réponse au cours de 2 crises sur 3) peuvent être traités de manière efficace à une posologie de 80 mg (2 x 40 mg) au cours des crises ultérieures de migraine . Une deuxième dose de 80 mg ne doit pas être prise dans les 24 h.
La dose quotidienne maximale ne doit pas excéder 80 mg .
Patients âgés
La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'élétriptan chez le patient âgé de plus de 65 ans n'ont pas été évaluées de manière systématique en raison du faible nombre de patients de ce type inclus dans les essais cliniques. Par conséquent, l'utilisation d'ÉLÉTRIPTAN n'est pas recommandée chez ces patients.
Population pédiatrique
Adolescents (12 à 17 ans)
L'efficacité d'ÉLÉTRIPTAN chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans n'a pas été établie.
Enfants (6 à 11 ans)
La sécurité d'emploi et l'efficacité d'ÉLÉTRIPTAN chez les enfants âgés de 6 à 11 ans n'ont pas été établies.
Patients présentant une insuffisance hépatique
En cas d'insuffisance hépatique légère ou modérée, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
Aucune donnée n'étant disponible avec ÉLÉTRIPTAN chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère, l'usage de ce médicament est contre-indiqué chez ce type de patients.
Patients présentant une insuffisance rénale
Les effets d'ÉLÉTRIPTAN sur la tension artérielle étant amplifiés en cas d'insuffisance rénale , il est recommandé d'instaurer le traitement à une posologie initiale de 20 mg chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère ou modérée. La posologie quotidienne maximale ne devra pas dépasser 40 mg.
ÉLÉTRIPTAN est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Mode d'administration
Les comprimés doivent être avalés en entier avec de l'eau.
Indications
Indications - ÉLÉTRIPTAN - usage systémique
ÉLÉTRIPTAN est indiqué chez l'adulte dans le traitement de la phase céphalalgique de la crise de migraine avec ou sans aura.
Contre-indications
ÉLÉTRIPTAN est contre-indiqué chez les patients présentant :
une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance rénale sévère ;
une hypertension artérielle modérément sévère à sévère, ou une hypertension artérielle légère non traitée ;
une maladie coronarienne avérée, incluant une cardiopathie ischémique (angine de poitrine, antécédent d'infarctus du myocarde ou ischémie silencieuse confirmée). Patients ayant des spasmes d'une artère coronaire (angor de Prinzmetal), signes et symptômes de cardiopathie ischémique ;
des arythmies significatives ou une insuffisance cardiaque ;
une maladie vasculaire périphérique ;
des antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC), ou d'accidents ischémiques transitoires (AIT) ;
administration concomitante d'ergotamine ou de dérivés de l'ergotamine (y compris le méthysergide) dans les 24 h qui précèdent ou qui suivent la prise d'élétriptan ;
administration concomitante d'autres agonistes des récepteurs 5-HT1.
Effets indésirables
Effets indésirables - ÉLÉTRIPTAN - usage systémique
Résumé du profil de sécurité
L'élétriptan a été administré au cours d'études cliniques chez plus de 5 000 patients prenant une ou deux doses de 20, 40 ou 80 mg d'élétriptan.
Les effets indésirables les plus fréquents observés étaient les suivants: asthénie, somnolence, nausées et sensations vertigineuses.
Les études cliniques randomisées utilisant des doses de 20, 40 et 80 mg ont montré que l'incidence des événements indésirables tendait à être dose-dépendante.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables suivants (avec une incidence ≥ 1 % et supérieure à celle observée sous placebo) ont été rapportés lors des essais cliniques chez des patients traités aux doses thérapeutiques. Les effets indésirables sont classés par fréquence: fréquents (≥ 1/100, < 1/10) ou peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000).
Système Organe Classe | Fréquent | Peu fréquent | Rare |
Infections et infestations | pharyngite et rhinite | | infections du tractus respiratoire |
Affections hématologiques et du système lymphatique | | | lymphadénopathie |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | | anorexie | |
Affections psychiatriques | | troubles de la pensée, agitation, confusion, dépersonnalisation, euphorie, dépression et insomnie | labilité émotionnelle |
Affections du système nerveux | somnolence, céphalées, sensations vertigineuses, fourmillements ou troubles de la sensibilité, hypertonie, hypoesthésie et fatigabilité musculaire | tremblements, hyperesthésie, ataxie, hypokinésie, trouble de l'élocution, stupeur et dysgueusie | |
Affections oculaires | | vision anormale, douleur oculaire, photophobie et troubles lacrymaux | conjonctivite |
Affections de l'oreille et du labyrinthe | vertiges | douleur auriculaire, acouphènes | |
Affections cardiaques | palpitation et tachycardie | | bradycardie |
Affections vasculaires | bouffée vasomotrice | trouble vasculaire périphérique | choc |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | sensation de constriction de la gorge | dyspnée, troubles respiratoires et bâillements | Asthme et altérations de la voix |
Affections gastro-intestinales | douleur abdominale, nausées, sécheresse de la bouche et dyspepsie | diarrhée et glossite | constipation, sophagite, dème de la langue et éructation |
Affections hépatobiliaires | | | hyperbilirubinémie et augmentation de l'AST |
Affections de la peau et du tissu cutané | transpiration | rash et prurit | troubles cutanés et urticaire |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | douleurs dorsales, myalgie | arthralgie, arthrose, et douleur osseuse | arthrite, myopathie, et contractions musculaires |
Affections du rein et des voies urinaires | | augmentation de la fréquence de la miction, trouble des voies urinaires, et polyurie | |
Affections des organes de reproduction et du sein | | | mastodynie et ménorragie |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | sensation de chaleur, asthénie, symptômes thoraciques (douleur, oppression, pression), frissons et douleur | malaise, dème de la face, soif, dèmes et dèmes périphériques | |
Les événements indésirables courants signalés sous l'élétriptan sont typiques de ceux rapportés lors de l'administration d'agonistes 5-HT1.
Au cours de l'expérience après mise sur le marché, les effets indésirables suivants ont été rapportés:
Affections du système immunitaire :
Réactions allergiques dont certaines pouvant être graves, incluant un dème de Quincke.
Affections du système nerveux :
Syndrome sérotoninergique, rares cas de syncope, accident cérébrovasculaire.
Affections vasculaires :
Hypertension.
Affections cardiaques :
Ischémie ou infarctus du myocarde, artériospasme coronarien.
Affections gastro-intestinales :
Comme avec d'autres agonistes 5HT1B/1D de rares cas de colites ischémiques ont été rapportés. Vomissements.
Surdosage
Des sujets ont reçu des doses uniques de 120 mg sans manifester d'effets indésirables significatifs. Cependant d'après les données de pharmacologie de cette classe, une hypertension ou d'autres symptômes cardiovasculaires plus graves peuvent survenir après un surdosage.
En cas de surdosage, les mesures thérapeutiques de soutien habituelles doivent être mises en uvre si nécessaire. La demi-vie d'élimination de l'élétriptan est d'environ quatre heures, et, par conséquent, la surveillance des patients et le traitement après un surdosage par l'élétriptan doit se poursuivre pendant au moins 20 heures, ou le temps que les signes et les symptômes persistent.
Il n'a pas été établi quels étaient les effets d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale sur les concentrations sériques d'élétriptan.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Aucune donnée clinique n'est disponible concernant des grossesses exposées à ÉLÉTRIPTAN. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet nocif direct ou indirect sur la gestation, le développement de l'embryon et du ftus, la mise bas ou le développement postnatal. En cours de grossesse, ÉLÉTRIPTAN ne sera utilisé que s'il est clairement nécessaire.
Allaitement
L'élétriptan est excrété dans le lait maternel. Au cours d'une étude sur 8 femmes ayant reçu une dose unique de 80 mg, la quantité totale moyenne d'élétriptan dans le lait maternel pendant 24 heures dans ce groupe équivalait à 0,02 % de la dose. Toutefois, l'administration d'ÉLÉTRIPTAN chez la femme qui allaite doit être envisagée avec précaution. L'exposition du nourrisson peut être minimisée en évitant l'allaitement pendant les 24 heures qui suivent le traitement.
Interactions avec d'autres médicaments
Effets des autres médicaments sur l'élétriptan
Dans les principaux essais cliniques sur l'élétriptan, aucune preuve d'interaction avec les bêtabloquants, les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, la flunarizine n'a été signalée, mais les données provenant d'études spécifiques d'interaction avec ces médicaments ne sont pas disponibles (excepté pour le propranolol, voir ci-dessous).
Une analyse pharmacocinétique des données des essais cliniques, par population, a suggéré que les classes de médicaments suivantes (bêtabloquants, antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, strogénothérapies substitutives, contraceptifs oraux contenant des strogènes et inhibiteurs calciques) n'ont vraisemblablement pas d'effet sur les propriétés pharmacocinétiques de l'élétriptan.
L'élétriptan n'étant pas un substrat pour la monoamine-oxydase. Aucune interaction entre l'élétriptan et les inhibiteurs de la monoamine-oxydase n'est à prévoir. Aucune étude formelle d'interaction n'a donc été réalisée.
Au cours des études cliniques associant du propanolol (160 mg), du vérapamil (480 mg) et du fluconazole (100 mg), la Cmax de l'élétriptan a été respectivement augmentée d'un facteur de 1,1 ; 2,2 et 1,4. Le facteur d'augmentation de l'ASC de l'élétriptan a été respectivement de 1,3 ; 2,7 et 2,0. Ces effets ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs, dans la mesure où ils n'ont pas été associés à des augmentations de la tension artérielle ou à la survenue d'effets indésirables par rapport à l'administration de l'élétriptan seul.
Au cours des études cliniques portant sur l'érythromycine (1000 mg) et le kétoconazole (400 mg), inhibiteurs spécifiques et puissants de l'isoenzyme CYP3A4, des augmentations significatives de la Cmax de l'élétriptan (respectivement d'un facteur de 2 et 2,7) et de l'ASC (respectivement d'un facteur de 3,6 et 5,9) ont été observées. Cette augmentation de l'exposition a été associée à un allongement de la demi-vie de l'élétriptan de 4,6 à 7,1 heures avec l'érythromycine, et de 4,8 à 8,3 heures avec le kétoconazole .
De ce fait, ÉLÉTRIPTAN ne devra pas être utilisé en même temps que les inhibiteurs puissants du CYP3A4, c'est-à-dire le kétoconazole, l'itraconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la josacine et les inhibiteurs de la protéase (ritonavir, indinavir et nelfinavir).
Au cours des études cliniques portant sur l'administration orale de caféine et d'ergotamine, une et deux heures après l'élétriptan, des augmentations mineures mais additives de la tension artérielle ont été observées, ce qui était prévisible compte tenu de la pharmacologie des deux médicaments. Par conséquent, il est recommandé que les médicaments contenant soit de l'ergotamine soit des alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple la dihydroergotamine) ne soient pas administrés dans les 24 heures suivant la prise de l'élétriptan. Réciproquement, au moins 24 heures doivent s'écouler après l'administration d'un produit contenant de l'ergotamine et avant l'administration d'élétriptan.
Effets de l'élétriptan sur les autres médicaments
Il n'existe aucune preuve in vitro ou in vivo que les posologies utilisées en clinique (et les concentrations associées) d'élétriptan puissent induire ou inhiber les enzymes du cytochrome P 450 incluant les enzymes du CYP 3A4 responsable du métabolisme du médicament.
C'est pourquoi on considère qu'il est peu probable que l'élétriptan provoque des interactions médicamenteuses cliniquement significatives par l'intermédiaire de ces enzymes.
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)/ Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline et syndrome sérotoninergique :
Des cas de patients présentant des symptômes compatibles avec un syndrome sérotoninergique (incluant troubles de la conscience, dysautonomie et troubles neuromusculaires) lors de l'association d'inhibiteurs sélectifs de la sérotonine (ISRS) ou d'inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNs) et des triptans ont été décrits .
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