Pharmacodynamique
L'immunoglobuline équine anti-thymocytes humains est un immunosuppresseur sélectif agissant essentiellement sur les lymphocytes T.
L'immunoglobuline équine anti-thymocytes humains reconnaît la plupart des molécules impliquées dans la cascade d'activation des lymphocytes T au cours du rejet de greffe, telles que le récepteur des cellules T (« TCR ») et CD3, les molécules HLA de classe I, les co-récepteurs CD4 et CD8, les molécules de co-activation ou molécules d'adhérence CD2, CD5, CD11a et CD18. Le mécanisme d'action de l'immunoglobuline équine anti-thymocytes humains est le suivant:
La déplétion lymphocytaire constitue probablement le mécanisme principal de l'immunosuppression induite par l'immunoglobuline équine anti-thymocytes humains.
L'essentiel de l'effet immunosuppresseur repose sur un mécanisme de lyse massive de lymphocytes T dépendant du complément, intéressant les cellules circulantes et ganglionnaires.
L'immunoglobuline équine anti-thymocytes humains, outre son effet de déplétion des lymphocytes T, déclenche d'autres réponses fonctionnelles lymphocytaires liées à son activité immunosuppressive:
Aux concentrations habituellement atteintes en thérapeutique, l'immunoglobuline équine anti-thymocytes humains induit transitoirement lors d'une première administration, une activation des lymphocytes T avec sécrétion de cytokines inflammatoires, vraisemblablement à l'origine, lorsqu'elle est suffisamment importante, du « syndrome de la première dose » observé chez certains malades.
Des propriétés fonctionnelles immunosuppressives ont été caractérisées in vitro et/ou in vivo chez l'animal: une régulation négative par les lymphocytes T de l'expression de nombreux antigènes de surface, CD2, CD3, CD5 et CD8 en particulier. Cette «modulation » pourrait expliquer, au moins partiellement, l'hyporéactivité des cellules T, observée après exposition à l'immunoglobuline équine anti-thymocytes humains, dans plusieurs systèmes expérimentaux.
L'immunomodulation de lymphocytes B implique l'inhibition de la prolifération des lymphocytes B et de certaines lignées de cellules lymphoblastiques avec apoptose. Ces propriétés pourraient contribuer à limiter le risque de développement des syndromes lymphoprolifératifs à cellules B de l'immunodéprimé.
L'indication dans l'aplasie médullaire a été établie par des essais cliniques contrôlés avec cette préparation d'Immunoglobuline équine anti-thymocytes humains.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - IMMUNOGLOBULINE ÉQUINE ANTI-THYMOCYTES HUMAINS - usage parentéral
La concentration maximale observée chez des transplantés rénaux ayant reçu IMMUNOGLOBULINE ÉQUINE ANTI-THYMOCYTES HUMAINS en prévention du rejet, atteint en moyenne 225,5 ± 104,7 mg/l. La demi-vie moyenne d'élimination du produit est de 28 ± 12 jours, le volume de distribution moyen de 4,6 ± 2,2 l, correspondant au double du volume plasmatique, et la clairance de 0,14 ± 0,09 l/jour.
L'immunisation contre les immunoglobulines équines est très inconstante, au moins chez l'adulte, lorsque IMMUNOGLOBULINE ÉQUINE ANTI-THYMOCYTES HUMAINS est administrée en association avec plusieurs autres immunosuppresseurs.
Dosage
Dosage - IMMUNOGLOBULINE ÉQUINE ANTI-THYMOCYTES HUMAINS - usage parentéral
Solution pour perfusion
Le produit est habituellement utilisé dans le cadre d'un protocole thérapeutique associant plusieurs immunosuppresseurs.
Le schéma posologique dépend de l'indication proposée.
Immunosuppression en transplantation:
Prévention du rejet de greffe: 10 mg/kg/jour pendant 10 jours. De façon exceptionnelle, les patients peuvent être traités moins de 10 jours ou jusqu'à 21 jours. Il est recommandé de débuter le traitement le jour de la transplantation. Le traitement peut être interrompu sans diminution préalable de la dose.
Traitement du rejet de greffe: 10 à 20 mg/kg/jour jusqu'à disparition des signes cliniques et biologiques.
Hématologie
Traitement de l'aplasie médullaire: 15 mg/kg/jour de J1 à J5 Le traitement sera associé à 1 mg/kg/jour de Méthylprednisolone de J1 à J14 en diminuant progressivement jusqu'à J28 et à 5 mg/kg/jour de Ciclosporine en adaptant cette dose aux taux sanguins de J1 à J112. En cas de rechute et de l'absence de réaction anaphylactique, il est possible de refaire une ou plusieurs cures d'Immunoglobuline équine anti-thymocytes humains.
Utilisation chez l'enfant: Les posologies habituellement utilisées sont identiques à celles de l'adulte.
Mode d'administration
Administrer par voie intraveineuse dans une veine volumineuse à gros débit et dans les conditions suivantes:
injecter par voie intraveineuse un anti-histaminique et un corticoïde une heure avant les premières perfusions
diluer IMMUNOGLOBULINE ÉQUINE ANTI-THYMOCYTES HUMAINS dans un soluté isotonique de chlorure de sodium (0,9%) ou de glucose (5%) de façon à obtenir un volume total de perfusion de 50 à 500 ml;
la perfusion ne devra pas dépasser 10 ml/heure pendant la première heure;
adapter la vitesse de la perfusion de façon à ce que la durée totale de la perfusion soit au minimum de 4 heures. Il est conseillé de réaliser la perfusion en 8 à 12 heures.
Indications
Indications - IMMUNOGLOBULINE ÉQUINE ANTI-THYMOCYTES HUMAINS - usage systémique
Immunosuppression en transplantation: prévention et traitement du rejet de greffe.
Hématologie: traitement de l'aplasie médullaire.
Contre-indications
Infection sévère non contrôlée contre-indiquant l'introduction ou la majoration du traitement immunosuppresseur.
Allergie connue aux protéines équines ou à l'un des composants de la préparation.
Effets indésirables
Effets indésirables - IMMUNOGLOBULINE ÉQUINE ANTI-THYMOCYTES HUMAINS - usage systémique
Les réactions indésirables les plus fréquentes surviennent après la première ou la deuxième perfusion. Elles sont probablement liées à une activation transitoire des lymphocytes avec libération de cytokines. Ce « syndrome de la première dose » associe souvent fièvre, frissons, prurit et érythème, hyper- ou hypotension. La prémédication par corticostéroïdes et anti-histaminiques et la diminution de la vitesse de perfusion préviennent ou atténuent cette réaction.
Des réactions allergiques vraies peuvent être observées avec leurs manifestations cutanées ou respiratoires. Elles peuvent être sévères, à type de choc anaphylactique et/ou d'dème laryngé avec hypotension sévère et/ou détresse respiratoire. Elles contre-indiquent, quelle que soit leur intensité, toute administration ultérieure du produit.
Une réaction retardée à type de maladie sérique peut être observée 5 à 15 jours après l'initiation du traitement. Elle correspond à l'immunisation du patient contre les immunoglobulines équines, puis la formation et le dépôt de complexes immuns. Elle associe de façon variable une fièvre, un prurit et érythème, des arthralgies ou des myalgies. La baisse du complément dans le sérum est un signe en faveur du diagnostic. La prémédication par corticostéroïdes permet de prévenir sa survenue ou d'atténuer l'intensité des manifestations cliniques. L'évolution de la maladie sérique est favorable après arrêt du traitement. Un traitement par corticostéroïdes à forte dose permet de favoriser la disparition des signes cliniques.
Une neutropénie ou une thrombopénie peut être déclenchée ou majorée par IMMUNOGLOBULINE ÉQUINE ANTI-THYMOCYTES HUMAINS. Ces anomalies sont liées à une réactivité croisée des immunoglobulines équines avec les éléments figurés du sang. Elles sont transitoires et sont rarement sévères ou responsables de manifestations cliniques. Leur intensité peut cependant justifier l'interruption définitive du TRAITEMENT.
L'immunosuppression induite par IMMUNOGLOBULINE ÉQUINE ANTI-THYMOCYTES HUMAINS peut favoriser l'apparition d'infections opportunistes et le développement d'un syndrome lymphoprolifératif qui surviennent au cours ou à la suite du traitement. L'association à d'autres immunosuppresseurs ou leur administration antérieure majore les risques.
Surdosage
Un surdosage accidentel peut provoquer une neutropénie et/ou une thrombopénie. Ce surdosage peut en outre majorer le risque de complications infectieuses opportunistes ou de syndrome lymphoprolifératif.
Grossesse/Allaitement
L'innocuité des immunoglobulines équines anti-thymocytes humains au cours de la grossesse ou de l'allaitement n'a pas été établie.
Par conséquent, l'immunoglobuline équine anti-thymocytes humains ne sera pas prescrite au cours de l'allaitement ou de la grossesse.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations à prendre en compte susceptibles de provoquer une immunosuppression excessive, avec risque d'infection opportuniste ou de syndrome lymphoprolifératif: tout autre médicament immunosuppresseur, en particulier un inhibiteur de la synthèse des cytokines (ciclosporine, tacrolimus) ou un inhibiteur de la synthèse de l'A.D.N. (azathioprine, mycophenolate mofetil).
Vaccins vivants atténués: risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle.
Tests ELISA utilisant des immunoglobulines équines: risque d'interférence.
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