Posologie et mode d'emploi Alvovizan comprimé pelliculé
Comprimé
Posologie :
La posologie de Alvovizan est de 1 comprimé par jour, sans interruption, à prendre de préférence à heure fixe chaque jour, avec une boisson si nécessaire. Les comprimés peuvent être pris au cours ou en dehors des repas.
Les comprimés doivent être pris en continu, indépendamment des saignements vaginaux. Lorsqu'une boîte est terminée, la suivante doit être entamée directement, sans interruption.
Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de Alvovizan au-delà de 15 mois chez des patientes présentant une endométriose.
Le traitement peut être instauré n'importe quel jour du cycle menstruel.
Tout traitement contraceptif hormonal doit être interrompu avant l'instauration du traitement par Alvovizan. Si une contraception est nécessaire, des méthodes contraceptives non hormonales (par exemple, une méthode barrière comme le préservatif) doivent être utilisées.
En cas d'oubli :
L'oubli de comprimés, les vomissements et/ou les diarrhées (survenant dans les 3 à 4 heures après la prise du comprimé) peuvent réduire l'efficacité de Alvovizan. Si un ou plusieurs comprimés ont été oubliés, la patiente doit prendre un seul comprimé dès qu'elle s'en aperçoit puis poursuivre le traitement le jour suivant à l'heure habituelle. De même, tout comprimé non absorbé en raison de vomissements ou d'une diarrhée doit être remplacé par un autre comprimé.
Informations complémentaires concernant les populations particulières :
Population pédiatrique :
Alvovizan n'est pas indiqué chez l'enfant avant la puberté.
La sécurité et l'efficacité de Alvovizan ont été étudiées dans un essai clinique non contrôlé pendant 12 mois chez 111 adolescentes (de 12 à <18 ans) présentant une endométriose cliniquement suspectée ou confirmée .
Population gériatrique :
Alvovizan n'a pas d'indication en gériatrie.
Patientes atteintes d'insuffisance hépatique :
Alvovizan est contre‑indiqué chez les patientes ayant ou ayant eu une affection hépatique sévère .
Patientes atteintes d'insuffisance rénale :
Aucune donnée n'indique qu'un ajustement posologique soit nécessaire en cas d'insuffisance rénale.
Mode d'administration :
Voie orale.
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Informations sur les étapes du processus de fabrication du médicament
Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de fabrication
Fabricant
Haoupt Farma Munster GmbH
Schleebruggenkamp 15, 48159 Munster, Germany
ALLEMAGNE
emballage primaire
Haoupt Farma Munster GmbH
Schleebruggenkamp 15, 48159 Munster, Germany
ALLEMAGNE
emballage secondaire
Haoupt Farma Munster GmbH
Schleebruggenkamp 15, 48159 Munster, Germany
ALLEMAGNE
Fabricant (Contrôle de qualité)
Haoupt Farma Munster GmbH
Schleebruggenkamp 15, 48159 Munster, Germany
ALLEMAGNE
Comment utiliser, Mode d'emploi - Alvovizan
Indications
Indications - usage systémique
Traitement de l'endométriose.
Pharmacodynamique
Le diénogest agit sur l'endométriose en réduisant la production endogène d'estradiol et en inhibant ainsi les effets trophiques de l'estradiol sur l'endomètre tant eutopique qu'ectopique. Administré en continu, le diénogest génère un environnement endocrinien hypo‑estrogénique et hyperprogestogénique, entraînant une décidualisation initiale du tissu de l'endomètre, suivie d'une atrophie des lésions liées à l'endométriose.
Données sur l'efficacité
La supériorité de Alvovizan par rapport au placebo a été démontrée lors d'une étude réalisée sur 3 mois et portant sur 198 patientes présentant une endométriose. Les douleurs pelviennes associées à l'endométriose ont été mesurées à l'aide d'une échelle visuelle analogique (0‑100 mm). Après 3 mois de traitement par Alvovizan, une différence statistiquement significative par rapport au placebo (D = 12,3 mm ; IC à 95 % : 6,4‑18,1 ; p < 0,0001) et une diminution cliniquement significative de la douleur par rapport au niveau initial (réduction moyenne = 27,4 mm ± 22,9) ont été démontrées.
Après 3 mois de traitement, une réduction de 50 % ou plus des douleurs pelviennes associées à l'endométriose, sans augmentation notable des antalgiques pris en concomitance, a été obtenue chez 37,3 % des patientes sous Alvovizan (placebo : 19,8 %) ; une réduction de 75 % ou plus des douleurs pelviennes associées à l'endométriose, sans augmentation notable des antalgiques pris en concomitance, a été obtenue chez 18,6 % des patientes sous Alvovizan (placebo : 7,3 %).
La phase de prolongation en ouvert de cette étude contrôlée contre placebo a mis en évidence une amélioration continue des douleurs pelviennes associées à l'endométriose sur une durée de traitement allant jusqu'à 15 mois.
Les résultats de l'étude contrôlée contre placebo ont été confirmés par ceux obtenus à l'issue d'une étude contrôlée de 6 mois contre un agoniste de la GnRH ayant porté sur 252 patientes présentant une endométriose.
Trois études, portant sur un total de 252 patientes ayant reçu une dose quotidienne de 2 mg de diénogest, ont montré une réduction substantielle des lésions liées à l'endométriose au bout de 6 mois de traitement.
Lors d'une petite étude (n = 8 par bras posologique), il a été montré qu'une dose quotidienne de 1 mg de diénogest engendrait un état anovulatoire au bout d'un mois de traitement. L'efficacité contraceptive de Alvovizan n'a pas été évaluée dans de plus vastes études.
Données sur la sécurité
Les taux d'estrogènes endogènes sont modérément diminués pendant le traitement par Alvovizan.
Aucune donnée à long terme concernant la densité minérale osseuse (DMO) et les risques de fractures chez les utilisatrices de Alvovizan n'est disponible à ce jour. La DMO a été évaluée chez 21 patientes adultes avant le traitement et au bout de 6 mois de traitement par Alvovizan et aucune réduction de la DMO moyenne n'a été constatée. Chez 29 patientes traitées par l'acétate de leuproréline, une réduction moyenne de 4,04 % ± 4,84 % a été notée au bout de la même durée (D entre les groupes = 4,29 % ; IC à 95 % : 1,93‑6,66 ; p < 0,0003).
Aucune modification significative des valeurs moyennes des paramètres biologiques standard (notamment les paramètres hématologiques et biochimiques sanguins, les enzymes hépatiques, les lipides et l'HbA1C) n'a été observée lors du traitement par Alvovizan pendant une durée allant jusqu'à 15 mois (n = 168).
Sécurité chez les adolescentes
La sécurité de Alvovizan en termes de DMO a été étudiée dans un essai clinique non contrôlé pendant 12 mois chez 111 adolescentes (de 12 à <18 ans) présentant une endométriose cliniquement suspectée ou confirmée. La variation relative moyenne de la DMO du rachis lombaire (L2-L4) par rapport à la valeur de base à l'initiation du traitement était de -1,2% chez les 103 patientes chez qui une mesure de la DMO a été effectuée. Dans un sous-groupe de patientes présentant une diminution de la DMO, une mesure de suivi de la DMO a été effectuée 6 mois après l'arrêt du traitement et a montré une augmentation de la DMO jusqu'à -0,6%.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - voie orale
Absorption
Administré par voie orale, le diénogest est absorbé rapidement et presque totalement. Les pics de concentration sérique de 47 ng/ml sont atteints 1,5 heures environ après une ingestion unique. La biodisponibilité de la substance est d'environ 91 %. Les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogest sont proportionnelles à la dose sur une plage de 1 à 8 mg.
Distribution
Le diénogest se lie à l'albumine sérique mais ne se lie pas à la SHBG (globuline fixant les hormones sexuelles) ou à la CBG (globuline fixant les corticostéroïdes). Le diénogest est présent sous forme de stéroïde libre à hauteur de 10 % de la concentration sérique totale et 90 % est lié de façon non spécifique à l'albumine.
Le volume de distribution apparent (Vd/F) du diénogest est de 40 l.
Biotransformation
Le diénogest est complètement métabolisé par les voies de métabolisation connues des stéroïdes, avec formation de métabolites essentiellement inactifs d'un point de vue endocrinologique. D'après les études in vitro et in vivo, le CYP3A4 est la principale enzyme intervenant dans le métabolisme du diénogest. Les métabolites sont excrétés très rapidement, si bien que le diénogest est majoritairement présent sous sa forme inchangée dans le plasma.
La clairance métabolique sérique (Cl/F) est de 64 ml/min.
Élimination
Les concentrations sériques du diénogest diminuent en deux phases. La phase d'élimination finale est caractérisée par une demi‑vie d'environ 9‑10 heures. Le diénogest est excrété sous forme de métabolites selon un ratio urinaire/fécal de 3:1 environ après administration orale de 0,1 mg/kg. La demi-vie d'excrétion urinaire des métabolites est de 14 heures. Après administration orale, environ 86 % de la dose administrée est éliminée dans les 6 jours, la majeure partie étant excrétée dans les premières 24 h, principalement dans l'urine.
Conditions à l'état d'équilibre
Les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogest ne sont pas influencées par les taux de SHBG. Suite à une ingestion quotidienne, les concentrations sériques du diénogest augmentent d'un facteur 1,24 environ et atteignent les conditions d'équilibre au bout de 4 jours de traitement. Les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogest suite à l'administration répétée de Alvovizan peuvent être anticipées sur la base des caractéristiques pharmacocinétiques d'une simple dose.
Propriétés pharmacocinétiques chez les populations particulières
L'utilisation de Alvovizan n'a pas été spécifiquement étudiée chez les insuffisants rénaux.
L'utilisation de Alvovizan n'a pas été étudiée chez les insuffisants hépatiques.
Effets indésirables
Effets indésirables - voie orale
La présentation des effets indésirables est basée sur le dictionnaire MedDRA.
Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction ainsi que ses synonymes et conditions associés.
Les effets indésirables sont plus fréquents au cours des premiers mois de traitement par Alvovizan et s'atténuent lors de la poursuite du traitement. Des perturbations du cycle menstruel telles que des spottings, des saignements irréguliers ou des aménorrhées peuvent être observées. Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des utilisatrices de Alvovizan.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous traitement par Alvovizan sont les céphalées (9,0 %), les gênes mammaires (5,4 %), les humeurs dépressives (5,1 %) et l'acné (5,1 %).
En outre, la majorité des patientes traitées par Alvovizan ont connu des perturbations de leur cycle menstruel. Les profils de saignements ont été évalués de façon systématique en utilisant les carnets-patientes et ont été analysés sur la base de périodes de référence de 90 jours (méthode de l'OMS). Au cours des 90 premiers jours de traitement par Alvovizan, les profils de saignements suivants ont été observés (n = 290 ; 100 %) : aménorrhée (1,7 %), saignements peu fréquents (27,2 %), saignements fréquents (13,4 %), saignements irréguliers (35,2 %), menstruations prolongées (38,3 %), menstruations normales, c'est-à-dire aucune des catégories précédentes (19,7 %). Au cours de la quatrième période de référence, les profils de saignements suivants ont été observés (n = 149 ; 100 %) : aménorrhée (28,2 %), saignements peu fréquents (24,2 %), saignements fréquents (2,7 %), saignements irréguliers (21,5 %), menstruations prolongées (4,0 %), menstruations normales, c'est-à-dire aucune des catégories précédentes (22,8 %). Les perturbations du cycle menstruel n'ont été qu'occasionnellement rapportées comme événements indésirables par les patientes (voir le tableau des effets indésirables).
Le tableau ci‑dessous décrit par fréquence les effets indésirables (EI) signalés sous Alvovizan selon la classification système-organe MedDRA. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : fréquent (³ 1/100 à < 1/10) et peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100). Les fréquences indiquées sont basées sur les données groupées de quatre essais cliniques portant sur un total de 332 patientes (100 %).
Tableau 1 : Effets indésirables, essais cliniques de phase III, n = 332
Classe de systèmes d'organes (MedDRA)
Fréquent
Peu fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
prise de poids
perte de poids
augmentation de l'appétit
Affections psychiatriques
humeur dépressive
troubles du sommeil
nervosité
perte de la libido
altération de l'humeur
anxiété
dépression
changements d'humeur
Affections du système nerveux
céphalées
migraine
déséquilibre du système nerveux autonome
troubles de l'attention
Affections oculaires
sécheresse oculaire
Affections de l'oreille et du labyrinthe
acouphènes
Affections cardiaques
troubles non spécifiques du système circulatoire
palpitations
Affections vasculaires
hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
dyspnée
Affections gastro‑intestinales
nausées
douleurs abdominales
flatulences
distension abdominale
vomissements
diarrhée
constipation
gêne abdominale
inflammation gastro‑intestinale
gingivite
Affections de la peau et du tissu sous‑cutané
acné
alopécie
peau sèche
hyperhidrose
prurit
hirsutisme
onychoclasie
pellicules
dermatite
croissance anormale des poils / cheveux
réaction de photosensibilité
troubles de la pigmentation
Affections musculo‑squelettiques et systémiques
douleurs dorsales
douleurs osseuses
spasmes musculaires
douleurs dans les extrémités
lourdeurs dans les extrémités
Affections du rein et des voies urinaires
infection urinaire
Affections des organes de reproduction et du sein
gêne mammaire
kyste ovarien
bouffées de chaleur
saignements utérins / vaginaux incluant spottings
candidose vaginale
sécheresse vulvo‑vaginale
pertes génitales
douleurs pelviennes
vulvo‑vaginite atrophique
masse mammaire
maladie fibrokystique du sein
induration mammaire
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
troubles asthéniques
irritabilité
dème
Diminution de la Densité Minérale Osseuse
Dans un essai clinique non contrôlé chez 111 adolescentes (de 12 à <18 ans) traitées par Alvovizan, une mesure de la DMO a été effectuée chez 103 d'entre elles. Environ 72% des participantes de l'étude ont présenté une diminution de la DMO du rachis lombaire (L2-L4) après 12 mois de traitement .
Contre-indications
Ne pas utiliser Alvovizan si une femme présente l'une des pathologies décrites ci-dessous. Cette liste est issue en partie de l'information disponible sur les autres préparations à base de progestatif seul.
En cas de survenue de l'une de ces pathologies lors de l'utilisation de Alvovizan, interrompre immédiatement le traitement.
Thromboembolie veineuse en cours
Affection artérielle et cardiovasculaire, actuelle ou antérieure (p. ex., infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral (AVC), cardiopathie ischémique)
Diabète sucré avec atteinte vasculaire
Présence ou antécédents d'affection hépatique sévère, en l'absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques
Présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes ou malignes)
Tumeurs malignes hormono-dépendantes connues ou suspectées
Saignement vaginal d'origine inconnue
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Les données sur l'utilisation du diénogest chez la femme enceinte sont limitées.
Les études effectuées chez l'animal n'ont mis en évidence aucune toxicité directe ou indirecte sur les fonctions de la reproduction .
Alvovizan ne doit pas être administré chez la femme enceinte car il n'est pas nécessaire de traiter l'endométriose pendant la grossesse.
Allaitement
Alvovizan n'est pas recommandé pendant l'allaitement.
On ne sait pas si le diénogest est excrété dans le lait maternel. Les données chez l'animal ont montré une excrétion du diénogest dans le lait maternel de la rate.
La décision d'interrompre l'allaitement ou de s'abstenir du traitement par Alvovizan doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la patiente.
Fertilité
D'après les données disponibles, l'ovulation est inhibée chez la majorité des patientes pendant le traitement par Alvovizan. Alvovizan n'est toutefois pas un contraceptif.
Si une contraception est nécessaire, une méthode non hormonale devra être utilisée .
D'après les données disponibles, le cycle menstruel revient à la normale dans les 2 mois suivant l'arrêt du traitement par Alvovizan.
Surdosage
Les études de toxicité aiguë réalisées avec le diénogest n'ont pas mis en évidence de risque d'effets indésirables aigus en cas d'absorption accidentelle d'un multiple de la dose thérapeutique quotidienne. Il n'existe aucun antidote spécifique. Absorbé quotidiennement à la dose de 20 à 30 mg (10 à 15 fois la dose contenue dans Alvovizan) pendant 24 semaines, le diénogest a été très bien toléré.
Interactions avec d'autres médicaments
Remarque : les résumés des caractéristiques du produit des médicaments co-administrés doivent être consultés afin d'identifier les interactions potentielles.
Effets des autres médicaments sur Alvovizan
Les progestatifs, dont le diénogest, sont métabolisés principalement par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) localisé dans la muqueuse intestinale ainsi que dans le foie. Les inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 peuvent donc altérer le métabolisme des progestatifs.
L'augmentation de la clairance des hormones sexuelles due à l'induction enzymatique peut réduire l'effet thérapeutique de Alvovizan et entraîner des effets indésirables, comme des perturbations du profil des saignements utérins.
La réduction de la clairance des hormones sexuelles due à l'inhibition enzymatique peut augmenter l'exposition au diénogest et entraîner des effets indésirables.
Substances augmentant la clairance des hormones sexuelles (diminution de l'efficacité par induction enzymatique), par exemple :
Phénytoïne, barbituriques, primidone, carbamazépine, rifampicine et, éventuellement, oxcarbazépine, topiramate, felbamate, griséofulvine et produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours de traitement. L'induction enzymatique maximale est généralement observée au bout de quelques semaines. Après l'arrêt du traitement, l'induction enzymatique peut se prolonger pendant 4 semaines environ.
Les effets de la rifampicine, un inducteur du CYP 3A4, ont été étudiés chez des femmes ménopausées saines. L'administration concomitante de rifampicine a engendré des réductions significatives des concentrations à l'état d'équilibre et de l'exposition systémique au diénogest et à l'estradiol. Les expositions systémiques au diénogest et à l'estradiol à l'état d'équilibre, telles que mesurées par l'ASC (0‑24 h), ont été réduites respectivement de 83 % et 44 %.
Substances ayant des effets variables sur la clairance des hormones sexuelles
Lorsqu'elles sont co-administrées avec les hormones sexuelles, de nombreuses associations d'inhibiteurs de la protéase du VIH et d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, y compris les associations avec les inhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques du progestatif. L'effet net de ces modifications peut être cliniquement significatif dans certains cas.
Substances diminuant la clairance des hormones sexuelles (inhibiteurs enzymatiques)
Le diénogest est un substrat du cytochrome P450 (CYP) 3A4.
La pertinence clinique d'interactions potentielles avec des inhibiteurs enzymatiques n'est pas connue.
L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut augmenter les concentrations plasmatiques du diénogest.
L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entrainé une augmentation de l'ASC (0-24h) d'un facteur 2,9 à l'état d'équilibre pour le diénogest. L'administration concomitante d'érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entrainé une augmentation de l'ASC (0-24h) d'un facteur 1,6 à l'état d'équilibre pour le diénogest.
Effets de Alvovizan sur les autres médicaments
Sur la base des études d'inhibition in vitro, une interaction cliniquement pertinente du diénogest avec le métabolisme cytochrome P450-dépendant des autres médicaments est improbable.
Interactions avec les aliments
L'absorption d'un repas standard à forte teneur lipidique n'a pas modifié la biodisponibilité de Alvovizan.
Examens biologiques
L'utilisation de progestatifs peut influencer les résultats de certains examens biologiques, notamment les paramètres biochimiques d'évaluation de la fonction hépatique, thyroïdienne, surrénale ou rénale, les concentrations plasmatiques des protéines (de transport) (par exemple : la corticosteroid-binding globulin [CBG] et les fractions lipidiques/lipoprotéiniques), les paramètres du métabolisme glucidique et les paramètres de coagulation et de fibrinolyse. Les modifications demeurent généralement dans les limites de la normale.
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