Pharmacocinétique - usage parentéral
Une étude croisée, randomisée, avec comparateur, à dose unique, en ouvert menée chez 46 volontaires sains a montré que le profil pharmacocinétique de Immugrast® était comparable à celui du produit de référence après administration par voie sous-cutanée et intraveineuse. Une autre étude croisée, randomisée, avec comparateur, à doses multiples, en double aveugle menée chez 50 volontaires sains a montré que le profil pharmacocinétique de Immugrast® était comparable à celui du produit de référence après administration par voie sous-cutanée.
La clairance du filgrastim a permis de suivre les paramètres pharmacocinétiques de premier ordre après une administration par voie intraveineuse et sous-cutanée. La demi-vie d'élimination sérique est d'environ 3,5 heures avec une clairance moyenne de 0,6 ml/min/kg. Après administration de filgrastim en perfusion continue pendant une durée pouvant aller jusqu'à 28 jours chez des patients en phase de récupération suite à une greffe de moelle osseuse autologue, aucun signe d'accumulation du médicament n'a été observé et les demi-vies d'élimination ont été comparables. Il existe une corrélation linéaire positive entre la dose et la concentration sérique du filgrastim, que le produit soit administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Suite à l'administration sous-cutanée des doses recommandées, la concentration sérique s'est maintenue au-dessus de 10 ng/ml pendant 8 à 16 heures. Le volume de distribution dans le sang est d'environ 150 ml/kg.
Effets indésirables - usage systémique
Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Chez les patients atteints de cancer
Dans les études cliniques, les effets indésirables attribuables à Immugrast® et rencontrés le plus fréquemment lors des traitements aux doses recommandées sont: douleurs osseuses, légères à modérées (10% des patients), sévères (3%). Elles sont habituellement contrôlées par l'administration d'antalgiques. Des troubles urinaires à type de dysurie légère à modérée ont également été rapportés moins fréquemment.
Dans les essais cliniques randomisés contre placebo, Immugrast® n'a pas augmenté l'incidence des effets indésirables associés à la chimiothérapie, rapportés à la même fréquence chez les patients traités par Immugrast®-chimiothérapie et chez ceux traités par placebo-chimiothérapie: nausées, vomissements, alopécie, diarrhée, asthénie, anorexie, mucite, céphalées, toux, rash cutané, douleurs thoraciques, faiblesse généralisée, maux de gorge, constipation et douleurs non spécifiées.
Des modifications biologiques légères ou modérées, dose-dépendantes et réversibles à l'arrêt du traitement incluant une élévation des taux de LDH (chez environ 50% des patients), des phosphatases alcalines (35%), de l'uricémie (25%) et des gamma-GT (10%) ont été observées lors d'un traitement par Immugrast® aux doses recommandées.
Une baisse transitoire de la pression artérielle, ne nécessitant aucun traitement spécifique, a été rapportée dans de rares cas.
Des cas de GvHD et des décès chez des patients ayant reçu le G-CSF après greffe allogénique de moelle osseuse ont été rapportés .
Occasionnellement, des perturbations vasculaires ont été rapportées, incluant des syndromes veino-occlusifs et des modifications des volumes hydriques chez les patients recevant une chimiothérapie intensive suivie d'autogreffe de moelle. La relation de causalité avec Immugrast® dans la survenue de ces troubles n'a pas été établie.
De très rares cas de vascularites cutanées ont été rapportés chez les patients traités avec Immugrast®. Le mécanisme des vascularites chez les malades traités par Immugrast® n'est pas connu.
De rares cas de syndrome de Sweet (dermatose fébrile aiguë) ont été rapportés.
Quelques cas de poussées de polyarthrite rhumatoïde ont été observés.
De rares cas d'effets indésirables pulmonaires incluant pneumonie interstitielle, dème pulmonaire et infiltration pulmonaire ont été rapportés. Certains de ces cas ont entraîné une insuffisance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (ARDS) pouvant entraîner une issue fatale .
Des réactions de type allergique, incluant anaphylaxie, rash cutané, urticaire, angio-dème, dyspnée et hypotension, survenant lors de l'administration initiale ou de la poursuite du traitement ont été rapportées chez les patients traités par le filgrastim. Dans l'ensemble, les cas rapportés ont été plus fréquents après une administration par voie intraveineuse. En général, la réadministration du produit a entraîné la réapparition des symptômes, suggérant ainsi une relation de cause à effet. Le traitement par Immugrast® doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction allergique grave.
Des cas isolés de crises drépanocytaires ont été rapportés chez des patients atteints d'anémie falciforme .
De très rares cas de pseudogoutte ont été rapportés chez des patients atteints de cancer traités par filgrastim.
Incidence | Système organe classe | Effets indésirables |
Très fréquente (> 10%) | Manifestations gastro-intestinales | Nausées-Vomissements |
| Manifestations hépatiques | Elévation des Gamma GT |
| Manifestations métaboliques/Nutrition | Elévation des Phosphatases Alcalines |
| | Elévation du taux de LDH |
| | Elévation de l'uricémie |
Fréquente (1 - 10%) | Manifestations d'ordre général | Fatigue Faiblesse généralisée |
| SNC/SNP | Céphalées |
| Manifestations gastro-intestinales | Constipation |
| | Anorexie |
| | Diarrhée |
| | Mucite |
| Manifestations ostéo-articulaires | Douleurs thoraciques |
| | Douleurs osseuses |
| Manifestations respiratoires | Toux |
| | Maux de gorge |
| Manifestations dermatologiques | Alopécie |
| | Rash cutané |
Peu fréquent (< 1%) | Manifestations d'ordre général | Douleurs |
Rare (< 0,1%) | Manifestations vasculaires | Troubles vasculaires |
Manifestations dermatologiques | Syndrome de Sweet |
Très rare (< 0,01%) | Manifestations d'ordre général | Réactions allergiques |
| Manifestations ostéo-articulaires | Poussées de polyarthrite rhumatoïde |
| | Pseudogoutte |
| Manifestations respiratoires | Infiltrations pulmonaires |
| Manifestations dermatologiques | Vascularites cutanées |
| Manifestations rénales | Troubles urinaires |
Mobilisation de cellules souches progénitrices chez les donneurs sains
L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été des douleurs osseuses transitoires légères à modérées. Une hyperleucocytose (leucocytes > 50 x 109/l) a été observée chez 41% des donneurs et une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 109/l) a été observée chez 35% des donneurs consécutivement à l'administration de filgrastim et aux cytaphérèses.
Une élévation transitoire mineure des phosphatases alcalines, LDH, SGOT et de l'acide urique a été rapportée chez les donneurs sains recevant du filgrastim, ceci sans conséquence clinique.
Une exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde a été très rarement observée.
Des symptômes à type de réaction allergique ont été très rarement rapportés.
Des maux de tête, ayant pu être attribués au filgrastim, ont été rapportés lors d'études chez les donneurs de CSP.
Après l'administration de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSFs) chez les donneurs sains et chez les patients, des cas fréquents et généralement asymptomatiques d'une augmentation du volume de la rate ainsi que de très rares cas de rupture splénique ont été observés. .
De très rares cas d'effets indésirables pulmonaires (hémoptysies, hémorragies pulmonaires, infiltrations pulmonaires, dyspnée et hypoxie) ont été rapportés chez les donneurs sains après commercialisation .
Incidence | Système Organe Classe | Effets indésirables |
Très fréquente (> 10%) | SNC/SNP | Céphalées |
| Manifestations hématologiques | Hyperleucocytose |
| | Thrombopénie |
| Manifestations ostéo-articulaires | Douleurs osseuses |
Fréquente (1 - 10%) | Manifestations métaboliques/Nutrition | Elévation des Phosphatases Alcalines |
| | Elévation du taux de LDH |
Peu fréquente (< 1%) | Manifestations d'ordre général | Réactions allergiques sévères |
| Manifestations Hématologiques | Troubles spléniques |
| Manifestations métaboliques/Nutrition | Elévation des SGOT |
| | Hyperuricémie |
| Manifestations ostéo-articulaires | Poussées de polyarthrite rhumatoïde |
Très rare (<0.01%) | Manifestations respiratoires | Effets indésirables pulmonaires |
Chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS)
Des effets indésirables liés au traitement par Immugrast® chez les patients atteints de NCS ont été rapportés, leur fréquence tend à diminuer avec le temps pour certains.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des douleurs osseuses et ostéo-articulaires.
Les autres effets indésirables observés comprennent notamment la splénomégalie qui peut être évolutive dans une minorité de cas et une thrombocytopénie. Céphalées et diarrhées sont des effets apparaissant rapidement après le début du traitement par Immugrast® et ont été rapportées chez moins de 10% des patients. Anémie et epistaxis ont aussi été rapportées.
Des augmentations transitoires de l'uricémie, de la LDH et des phosphatases alcalines ne s'accompagnant pas de symptômes cliniques ont été observées. Une diminution modérée et transitoire de la glycémie a été aussi observée.
Parmi les effets indésirables qui pourraient être liés au traitement par Immugrast® et observés chez moins de 2% des patients atteints de NCS, on note: réaction au point d'injection, céphalées, hépatomégalie, arthralgie, alopécie, ostéoporose et rash cutané.
Lors de traitements au long cours, des vascularites cutanées ont été rapportées chez 2% des patients, ainsi que quelques cas de protéinurie et hématurie.
Incidence | Système Organe Classe | Effets indésirables |
Très fréquente (> 10%) | Manifestations hématologiques | Anémie |
| | Splénomégalie |
| Manifestations métaboliques/Nutrition | Diminution de la glycémie |
| | Elévation des Phosphatases Alcalines |
| | Elévation du taux de LDH |
| | Hyperuricémie |
| Manifestations ostéo-articulaires | Douleurs osseuses |
| Manifestations respiratoires | Epistaxis |
Fréquente (1 - 10%) | SNC/SNP | Céphalées |
| Manifestations gastro-intestinales | Diarrhée |
| Manifestations hématologiques | Thrombopénie |
| Manifestations hépatiques | Hépatomégalie |
| Manifestations ostéo-articulaires | Ostéoporose |
| Manifestations dermatologiques | Alopécie |
| | Vascularite cutanée |
| | Réaction au point d'injection |
| | Rash |
Peu fréquente (< 1%) | Manifestations hématologiques | Troubles spléniques |
| Manifestations rénales | Hématurie |
| | Protéinurie |
Chez les patients infectés par le virus VIH
Au cours des essais cliniques, les seuls effets indésirables potentiellement imputables à l'administration de Immugrast® ont été des douleurs ostéoarticulaires, avec de façon prédominante des douleurs osseuses légères à modérées et des myalgies. L'incidence de ces effets a été similaire à celle rapportée pour les patients atteints de cancer.
Chez moins de 3% des patients, une splénomégalie a été attribuée au Immugrast®. Dans tous les cas rapportés, la splénomégalie était légère ou modérée à l'examen clinique et d'évolution favorable; aucun patient n'a présenté d'hypersplénomégalie ou n'a subi une splénectomie. On observe fréquemment une splénomégalie chez les patients infectés par le virus VIH, et à des degrés divers, chez la plupart des patients atteints du SIDA, la relation avec le traitement par Immugrast® n'est par conséquent pas clairement établie.
Incidence | Système Organe Classe | Effets indésirables |
Très fréquente (> 10%) | Manifestations ostéo-articulaires | Douleurs osseuses |
Fréquente (1 - 10%) | Manifestations hématologiques | Troubles spléniques |