Фармакодинамика
Цефалоспорин V поколения. Цефтобипрола медокарил является водорастворимым пролекарством цефтобипрола— цефалоспорина, обладающего бактерицидной активностью в отношении широкого спектра грамположительных бактерий, включая резистентные к метициллину виды Staphylococcus, резистентные к пенициллину Streptococcus pneumoniae, а также чувствительные к ампициллину Enterococcus faecalis. Активен также в отношении многих грамотрицательных бактерий, включая многие штаммы семейства Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa.
Прочно связывается со многими важными пенициллинсвязывающими белками (PBP) как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Обладает ярко выраженной бактерицидной активностью в отношении Staphylococcus, резистентных к метициллину, благодаря прочному связыванию с PBP стафилококков группы 2a, включая метициллин-резистентные Staphylococcus aureus (MRSA).
Установлено, что цефтобипрол активен в отношении большинства изолятов перечисленных ниже микроорганизмов как in vitro, так и при внутрибольничных инфекциях.
Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis (только изоляты, чувствительные к ванкомицину), Staphylococcus aureus (изоляты, чувствительные и резистентные к метициллину), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis (изоляты, резистентные к ванкомицину); Staphylococcus коагулазонегативные (изоляты, чувствительные и резистентные к метициллину, включая Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus lugdunensis и Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus pneumoniae (изоляты, чувствительные к пенициллину, умеренно резистентные и резистентные к пенициллину); Streptococcus группы viridans.
Грамотрицательные аэробы: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae; Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa; виды рода Citrobacter (включая Citrobacter freundii и Citrobacter koseri), Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii; виды рода Neisseria; виды рода Providencia, Serratia marcescens.
Механизм устойчивости. Цефтобипрол устойчив к гидролизу пенициллиназами S. aureus, а также к гидролизу многими бета-лактамазами класса С и класса А, продуцируемыми грамотрицательными бактериями. Как и большинство цефалоспоринов, цефтобипрол гидролизуется бета-лактамазами расширенного спектра (ESBL), карбапенемазами и металло-бета-лактамазами. In vitro не наблюдалась селекция высокоуровневой резистентности у стафилококков, стрептококков и Haemophilus influenzae.
Перекрестная резистентность. Резистентность к цефтобипролу, вызванная спонтанной мутацией in vitro, наблюдается редко. Описана перекрестная резистентность между цефтобипролом и некоторыми другими цефалоспоринами последних поколений. Вместе с тем, некоторые микроорганизмы, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительными к цефтобипролу.
Фармакокинетика
Фармакокинетика - Цефтобипрол при приеме внутрь
Концентрации в плазме. Средние фармакокинетические параметры
цефтобипрола у взрослых после введения одной дозы 500мг в виде 60-минутной инфузии и
многократных доз 500мг, вводившихся каждые 8ч в виде 120-минутных инфузий, приведены в
таблице 1. Фармакокинетические характеристики сходны после введения одной дозы и после введения
многократных доз.
Таблица 1
Средние (стандартное отклонение) фармакокинетические параметры цефтобипрола у
взрослых
| Параметры | 1 доза 500 мг в виде 60-минутной инфузии | | Многократные дозы 500 мг в виде 120-минутных инфузий каждые 8 ч |
| Cmax, мкг/мл | 34,2 (6,05) | 33,0 (4,83) |
| AUC, мкг/ч/мл | 116 (20,2) | 102 (11,9) |
| Cl, л/ч | 4,46 (0,84) | 4,98 (0,58) |
Cmax и AUC цефтобипрола увеличиваются пропорционально дозе в
диапазоне доз 125мг–1г. Стационарные (равновесные) концентрации достигаются в
первый день лечения; у людей с нормальной функцией почек введение цефтобипрола каждые 8 и 12ч
не вызывает его кумуляции.
Распределение. Цефтобипрол на 16% связывается с белками плазмы и
эта степень связывания не зависит от его концентрации. Стационарный объем распределения (18л)
цефтобипрола приближается к объему внеклеточной жидкости у человека.
Метаболизм. Биопревращение из пролекарства цефтобипрола
медокарила в активное лекарство— цефтобипрол происходит быстро и катализируется
эстеразами плазмы. Концентрации пролекарства ничтожно малы, и его удается обнаружить в плазме и моче
только во время инфузии.
Цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму до нециклического
метаболита, который микробиологически неактивен. Концентрация этого метаболита ниже концентрации
самого цефтобипрола и составляет около 4% от последней.
Выведение. Цефтобипрол выводится преимущественно в неизмененном
виде посредством почечной экскреции, и Т1/2 составляет около 3 ч. Главным механизмом
почечной экскреции является клубочковая фильтрация, небольшая часть дозы подвергается канальцевой
реабсорбции. В доклинических исследованиях пробенецид не влиял на фармакокинетику цефтобипрола,
что указывает на отсутствие активной канальцевой секреции последнего. После введения 1 дозы примерно
89% ее обнаруживается в моче в виде активного цефтобипрола (83%), метаболита с открытым кольцом (5%) и
цефтобипрола медокарила (<1%).
Особые группы пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика цефтобипрола
сходна у здоровых добровольцев и у пациентов с легкой почечной недостаточностью (Cl креатинина 50
–80мл/мин). По сравнению с AUC у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек, AUC
цефтобипрола была в 2,5 и 3,3 раза выше у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (Cl
креатинина 30–≤50мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30
мл/мин) соответственно. У пациентов со среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью
рекомендуется снижать дозу цефтобипрола.
AUC цефтобипрола и его микробиологически неактивного метаболита со
структурой открытого кольца возрастает у пациентов, которым необходим гемодиализ, по сравнению с AUC
у здоровых добровольцев.
Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с печеночной
недостаточностью фармакокинетику цефтобипрола не изучали. Цефтобипрол подвергается минимальному
печеночному метаболизму и экскретируется в основном почками в неизмененном виде, и поэтому нет
оснований считать, что клиренс цефтобипрола у пациентов с печеночной недостаточностью будет снижен.
Пожилые пациенты. Популяционные исследования фармакокинетики
цефтобипрола не выявили независимого влияния возраста на его фармакокинетические параметры. У
пожилых пациентов с нормальной функцией почек дозу этого препарата снижать не нужно.
Мужчины и женщины. Системные фармакокинетические параметры
цефтобипрола у женщин были выше, чем у мужчин (Cmax на 21% и AUC на 15%); вместе с тем
показатель t>МИК (где t— время, в течение которого концентрация препарата превышает
величину минимальной ингибирующей концентрации) был сходным у мужчин и женщин. Следовательно нет
необходимости корректировать дозу этого препарата в зависимости от пола пациента.
Расовая принадлежность. Популяционные исследования
фармакокинетики (включавшие европеоидов и небольшое число негроидов и представителей других рас) не
выявили влияния расовой принадлежности на фармакокинетические параметры цефтобипрола.
Следовательно, нет необходимости корректировать дозу этого препарата в зависимости от расовой
принадлежности пациента.
Дозировка
Дозировка - Цефтобипрол при приеме внутрь
При инфекциях, которые предположительно или доказанно вызваны грамотрицательными бактериями, грамположительными и грамотрицательными бактериями при инфицированной диабетической стопе без сопутствующего остеомиелита, рекомендуемая доза препарата составляет 500 мг каждые 8 ч в виде 120-минутных в/в инфузий.
При инфекциях, которые предположительно или доказанно вызваны грамположительными бактериями, доза препарата составляет 500 мг каждые 12 ч в виде 60-минутных в/в инфузий. Этот режим дозирования (с 12-часовыми интервалами) не изучали у пациентов с инфицированной диабетической стопой.
У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
У пациентов с незначительными нарушениями функции почек (КК 50-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. При почечной недостаточности средней тяжести (КК от 30 мл/мин до <50 мл/мин) доза Цефтобипрола составляет 500 мг каждые 12 ч в виде 120-минутных в/в инфузий. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин) доза препарата составляет 250 мг каждые 12 ч в виде 120-минутных в/в инфузий. В связи с ограниченными клиническими данными и предполагаемым увеличением концентрации цефтобипрола и его метаболитов Цефтобипрол следует назначать с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.
Цефтобипрол выводится при гемодиализе, однако в настоящее время недостаточно информации для изменения режима дозирования у пациентов, находящихся на диализе. Таким образом, Цефтобипрол не рекомендуется назначать пациентам, находящимся на любом виде гемодиализа.
В настоящее время нет опыта применения цефтобипрола у пациентов с печеночной недостаточностью. Однако учитывая, что цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму в печени и элиминируется преимущественно почками, можно считать, что у пациентов с печеночной недостаточностью дозу цефтобипрола снижать не требуется.
Правила приготовления инфузионного раствора
Лиофилизированный порошок следует растворить в 10 мл воды для инъекций или 5% растворе глюкозы для инъекций. Содержимое флакона следует энергично встряхивать. Полное растворение порошка занимает до 10 мин. Перед разведением в инфузионном растворе необходимо дать осесть образовавшейся пене.
При разведении 10 мл приготовленного раствора следует извлечь из флакона и ввести в соответствующую емкость (например, мешки из поливинилхлорида или полиэтилена, стеклянные бутыли), содержащие 250 мл 0.9% раствора хлорида натрия, 5% раствора глюкозы или раствора лактата Рингера для инфузий. Емкость с инфузионным раствором следует осторожно переворачивать вверх-вниз 5-10 раз для получения однородного раствора цефтобипрола. Во избежание образования пены нельзя энергично встряхивать раствор.
Для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени 5 мл готового раствора цефтобипрола разводят в 125 мл 0.9% раствора хлорида натрия, 5% раствора глюкозы или раствора лактата Рингера для инфузий.
Перед введением инфузионный раствор визуально проверяют на отсутствие механических включений и при обнаружении последних раствор отбраковывают.
Показания к применению
Показания к применению - Цефтобипрол при системном применении
Лечение осложненных инфекций кожи и ее придатков, включая инфицированную диабетическую стопу без сопутствующего остеомиелита.
Противопоказания
гиперчувствительность к цефтобипролу, любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата и другим цефалоспоринам;
пациенты, у которых в анамнезе наблюдались аллергические реакции на бета-лактамные антибиотики;
детский возраст до 18 лет.
С осторожностью:
почечная недостаточность (Cl креатинина <50 мл/мин);
эпилепсия;
судорожные припадки (в анамнезе);
псевдомембранозный колит (в анамнезе).
Побочные действия
Побочные действия - Цефтобипрол при системном применении
Нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях. Нежелательные эффекты, возникавшие с частотой ≥1 % у пациентов, которые получали 500 мг цефтобипрола каждые 8–12 ч в виде 60 или 120-минутных инфузий, перечислены в таблице 2.
Нежелательными эффектами, обусловившими отмену цефтобипрола, были кожная сыпь (0,6%), тошнота (0,5%), рвота (0,4%), реакции гиперчувствительности (0,3%) и гипонатриемия (0,3%).
Таблица 2
Частота (проценты) нежелательных эффектов, наблюдавшихся в 2 клинических испытаниях фазы III с частотой ≥1%
| Системы органов | Процент нежелательных эффектов |
| Цефтобипрол 500 мг каждые 12 или 8 ч (n = 932) | Препараты сравнения (n = 661)* |
Грибковые инфекции (грибковые инфекции вульвы и влагалища, полости рта и кожи) | 2 | 2 |
| Иммунная система |
| Гиперчувствительность (включает крапивницу, зудящую сыпь и лекарственную гиперчувствительность) | 1 | 3 |
| Метаболические нарушения |
| Гипонатриемия | 1 | 0 |
| Нервная система |
| Головная боль | 7 | 6 |
| Головокружение | 3 | 2 |
| Извращение вкуса | 6 | 1 |
| ЖКТ |
| Тошнота | 12 | 7 |
| Диарея | 7 | 5 |
| Рвота | 7 | 4 |
| Диспепсия | 2 | 1 |
| Кожа и подкожные ткани |
| Сыпь (включает макулезную, папулезную, макулопапулезную и генерализованную сыпь) | 4 | 3 |
| Зуд | 3 | 8 |
| Общие нарушения и местные реакции |
| Кожные реакции в месте инфузии | 8 | 6 |
| Лабораторные показатели |
| Повышение уровней печеночных ферментов (включает повышение уровней АЛТ и АСТ) | 3 | 3 |
* Ванкомицин и ванкомицин + цефтазидим в исследованиях, которые включали пациентов как с грамположительными, так и с грамотрицательными инфекциями.
В большинстве случаев тошнота была легкой, проходила сама по себе и не требовала отмены цефтобипрола. Тошнота реже наблюдалась у пациентов, которые получали 120-минутные инфузии (10%), чем у тех, кто получал 60-минутные инфузии (14%).
Частота возникновения судорожных припадков, анафилаксии и псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, составила менее 1% .
Передозировка
В настоящее время нет информации о передозировке у человека. Самая высокая суточная доза, которая была введена в фазе I клинических исследований составила 3 г (1 г каждые 8 ч).
Лечение: общая поддерживающая терапия с мониторированием основных физиологических показателей. Понижение уровня цефтобипрола в плазме крови с помощью гемодиализа.
Беременность и Лактация
Доклинические исследования показали, что цефтобипрол не обладает тератогенной активностью и не влияет на оссификацию, массу тела плода и внутриутробное развитие. Исследования применения цефтобипрола у беременных женщин не проводили. Результаты исследования влияния ЛС на репродуктивную функцию животных не всегда могут быть интерполированы на соответствующую функцию человека, и поэтому цефтобипрол можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, способен ли цефтобипрол проникать в грудное молоко кормящих женщин. Исследования на животных показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая это, женщины, получающие препарат Зефтера, должны воздерживаться от грудного вскармливания.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Исследования взаимодействия цефтобипрола с другими препаратами не проводили. Препарат обладает минимальной способностью к взаимодействию с другими ЛС.
Цефтобипрол показал минимальную способность ингибировать изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, а также отсутствие способности индуцировать эти изоферменты. Благодаря этому и вследствие того, что распределение цефтобипрола ограничено внеклеточной жидкостью, он обладает низкой способностью влиять на CYP450-зависимый метаболический клиренс одновременно вводимых препаратов. Способность других препаратов взаимодействовать с цефтобипролом тоже минимальна, поскольку метаболизму подвергается лишь небольшая часть дозы этого препарата. Таким образом, нет оснований бояться возникновения клинически значимых лекарственных взаимодействий цефтобипрола.
Цефтобипрол не секретируется почечными канальцами, и реабсорбируется лишь незначительная часть его дозы, и поэтому лекарственные взаимодействия на уровне почек мало вероятны.
Не было выявлено влияния на фармакокинетику цефтобипрола следующих одновременно применяемых препаратов: фентанил, лидокаин, парацетамол, диклофенак, ацетилсалициловая кислота, гепарин, дифенгидрамин, пропофол, гидроморфона гидрохлорид, метадон, гидрокодона битартрат, метамизола натрий и фуросемид.
Совместимость цефтобипрола с другими препаратами не изучали. Цефтобипрол не следует смешивать с другими препаратами или добавлять к растворам, содержащим другие ЛС.
Русский
Français
