Фармакодинамика
Антипаратиреоидное средство. Кальцийчувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидных желез, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакальцет обладает кальциймиметическим действием, непосредственно снижающим уровень ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.
Снижение уровня ПТГ коррелирует с концентрацией цинакальцета. Вскоре после приема цинакальцета уровень ПТГ начинает понижаться: при этом максимальное снижение происходит примерно через 2-6 ч после приема разовой дозы, что соответствует Cmax цинакальцета. После этого концентрация цинакальцета начинает снижаться, а концентрация ПТГ увеличивается в течение 12 ч после приема дозы, и затем супрессия ПТГ остается примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 раз/сут.
После достижения равновесного состояния концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами цинакальцета.
У больных с вторичным гиперпаратиреозом, принимающих цинакальцет, отмечалось значительное снижение уровня интактного ПТГ (иПТГ), Ca × P (кальций-фосфорное произведение), содержания кальция и фосфора в сыворотке. Снижение концентрации иПТГ и Ca × P поддерживалось на протяжении 12 месяцев терапии. Цинакальцет снижал уровни иПТГ, Ca × P, кальция и фосфора независимо от начальных уровней иПТГ или Ca × P, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа, и от того, применялся или нет витамин D.
Снижение уровней ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением уровней маркеров костного метаболизма (специфической костной ЩФ, N-телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза).
Фармакокинетика
Фармакокинетика - Цинакальцет при приеме внутрь
После приема внутрь Cmax цинакальцета в плазме крови достигается примерно через 2-6 ч. Абсолютная биодоступность при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляла примерно 20-25%.
Увеличение AUC и Cmax цинакальцета происходит практически линейно в диапазоне доз 30-180 мг 1 раз/сут. При дозах более 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно вследствие плохой растворимости. Фармакокинетические параметры цинакальцета не изменяются со временем.
Css цинакальцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Отмечается большой Vd приблизительно 1000 л, что указывает на широкое распределение. Связывание с белками плазмы составляет около 97%, распределяется на минимальном уровне в эритроцитах.
Цинакальцет метаболизируется преимущественно при участии изоферментов CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные метаболиты, обнаруженные в крови, неактивны. Согласно данным исследований in vitro, цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Однако при концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, цинакальцет не подавляет активности других изоферментов (в т.ч. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4. После введения здоровым добровольцам 75 мг меченой радиоизотопным методом дозы, цинакальцет подвергался быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией.
Снижение концентрации цинакальцета происходит в 2 этапа: начальный T1/2 составляет примерно 6 ч, конечный T1/2 - 30-40 ч.
Метаболиты в основном выводятся почками: примерно 80% дозы обнаруживалось в моче и 15% в кале.
Дозировка
Дозировка - Цинакальцет при приеме внутрь
Таблетки покрытые пленочной оболочкой;
Препарат рекомендуется принимать внутрь во время еды или вскоре после приема пищи, поскольку биодоступность цинакалцета увеличивается при приеме препарата с пищей. Таблетки следует принимать целиком, не разжевывая и не деля их.
Вторичный гиперпаратиреоз
Взрослые и пациенты пожилого возраста (> 65 лет)
Рекомендуемая начальная доза препарата Цинакальцет составляет 30 мг 1 раз/сут.
Титрование дозы следует проводить каждые 2-4 недели до максимальной дозы 180 мг 1 раз/сут, при которой у пациентов, находящихся на диализе, достигается требуемая концентрация ПTГ в диапазоне 150-300 пг/мл (15.9-31.8 ммоль/л), определяемый по содержанию иПТГ. Определение концентрации ПТГ следует проводить не раньше, чем через 12 ч после приема препарата. При оценке концентрации ПТГ необходимо придерживаться современных рекомендаций.
Измерение концентрации ПТГ следует проводить через 1-4 недели после начала терапии или коррекции дозы. При приеме поддерживающей дозы мониторинг концентрации ПТГ должен проводиться примерно раз в 1-3 месяца. Для определения концентрации ПТГ можно использовать содержание иПТГ или биоинтактного ПТГ (биПТГ). Терапия препаратом Цинакальцет не меняет соотношения между иПТГ и биПТГ.
Во время титрования дозы необходимо часто проводить мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови, в т.ч. через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозы. При достижении целевой концентрации ПТГ и переходе на поддерживающую дозу, концентрации кальция в сыворотке крови должны оцениваться примерно раз в месяц. Если концентрация кальция в сыворотке крови снижается ниже нормального диапазона, необходимо предпринять соответствующие меры, включая коррекцию сопутствующей терапии.
Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз
Взрослые и пациенты пожилого возраста (> 65 лет)
Рекомендуемая начальная доза препарата Цинакальцет составляет 30 мг 2 раза/сут.
Титрование дозы следует проводить каждые 2-4 недели в следующей последовательности изменений дозировки: 30 мг 2 раза/сут, 60 мг 2 раза/сут, 90 мг 2 раза/сут и 90 мг 3-4 раза/сут по мере необходимости для снижения концентрации кальция в сыворотке крови до ВГН или ниже этого уровня. Максимальная доза, применявшаяся в ходе клинических исследований, составляла 90 мг 4 раза/сут.
Определение концентрация кальция в сыворотке крови следует проводить через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозы. При достижении целевой концентрации ПТГ и переходе на поддерживающую дозу, концентрации кальция в сыворотке крови должны оцениваться каждые 2-3 месяца. По завершению периода титрования до максимальной дозы, следует проводить периодический мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови. Если клинически значимое снижение концентрации кальция в сыворотке крови не достигается при приеме поддерживающей дозы, следует решить вопрос о прекращении терапии препаратом Цинакальцет.
При лечении пациентов с печеночной недостаточностью начальную дозу менять не требуется. С осторожностью назначать препарат пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени. Следует тщательно наблюдать за лечением во время титрования дозы и при длительной терапии.
Показания к применению
Показания к применению - Цинакальцет при системном применении
Вторичный гиперпаратиреоз у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе; гиперкальциемия у пациентов (с целью снижения выраженности), вызванная следующими заболеваниями: карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз, если, несмотря на сывороточные концентрации кальция, паратиреоидэктомия клинически неприемлема или противопоказана.
Противопоказания
Детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к цинакальцету.
Побочные действия
Побочные действия - Цинакальцет при системном применении
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; часто - анорексия; иногда - диспепсия, диарея.
Со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезии; иногда - судороги.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия.
Со стороны эндокринной системы: часто - снижение уровня тестостерона.
Дерматологические реакции: часто - сыпь.
Аллергические реакции: иногда - реакции гиперчувствительности.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: у пациентов с сердечной недостаточностью регистрировались отдельные идиосинкразические случаи снижения АД и/или ухудшения течения сердечной недостаточности.
Прочие: часто - астения, гипокальциемия.
Беременность и Лактация
Клинические данные о применении цинакальцета при беременности отсутствуют. Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
До настоящего времени не изучена возможность выделения цинакальцета с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
В экспериментальных исследованиях при доклиническом изучении цинакальцета у кроликов показано, что цинакальцет проникает через плацентарный барьер. Не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе экспериментов на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела зародышей у крыс при использовании доз, вызывавших токсичность у беременных самок. Цинакальцет выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентраций в молоке/плазме.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP3A4. Одновременный прием кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут приводил к повышению концентрации цинакальцета в плазме примерно в 2 раза. При необходимости одновременного приема мощных ингибиторов (например, кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индукторов CYP3A4 (например, рифампицин), может потребоваться коррекция дозы цинакальцета.
В экспериментальных исследованиях in vitro показано, что цинакальцет частично метаболизируется при участии изофермента CYP1A2. Курение стимулирует активность CYP1A2. Клиренс цинакальцета на 36-38% выше у курящих, чем у некурящих. Влияние ингибиторов CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина) на концентрацию цинакальцета в плазме не изучался. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии препаратом пациент начинает/прекращает курение или начинает/прекращает одновременный прием мощных ингибиторов CYP1A2.
Цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Сочетанное применение цинакальцета и препаратов с узким терапевтическим диапазоном и/или вариабельной фармакокинетикой, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин), может потребовать коррекции дозы этих препаратов.
При одновременном приеме цинакальцета в дозе 90 мг 1 раз/сут с дезипрамином (трициклический антидепрессант, метаболизирующийся CYP2D6) в дозе 50 мг повышается уровень экспозиции дезипрамина в 3.6 раза у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6.
Русский
Français
