Фенелзин

Неизберательный и необратимый ингибитор моноаминоксидазы из класса гидразинов, который используется как антидепрессант и анксиолитик. Фенелзин подавляет как МАО-А, так и МАО-В. Ингибируя МАО, фенелзин предотвращает распад нейромедиаторов моноаминов серотонина, мелатонина, норадреналина, адреналина и дофамина, а также нейромодуляторов следовых аминов, таких как фенэтиламин, тирамин, октопамин и триптамин. Это приводит к увеличению внеклеточных концентраций этих нейрохимических веществ и, следовательно, к изменению нейротрансмиссии.

Фенелзин и его метаболиты также в меньшей степени ингибируют, по крайней мере, два других фермента, из которых аланинтрансаминаза (ALAT) и трансаминаза γ-аминомасляной кислоты (GABA-T) [19], последний из которых является вызывается не самим фенелзином, а метаболитом фенелзина фенилэтилиденгидразином. Ингибируя ALAT и GABA-T, фенелзин вызывает повышение уровней аланина и GABA в мозге и теле. ГАМК является основным тормозным нейротрансмиттером в центральной нервной системе млекопитающих и очень важен для нормального подавления тревоги, стресса и депрессии. Действие фенелзина по увеличению концентрации ГАМК может в значительной степени способствовать его антидепрессивным и, в особенности, анксиолитическим / антипаническим свойствам, последнее из которых считается более эффективным по сравнению с другими антидепрессантами.

Что касается ингибирования ALAT, хотя последствия угнетения этого фермента в настоящее время недостаточно изучены, есть некоторые данные, позволяющие предположить, что именно это действие гидразинов (включая фенелзин) может быть причиной редких случаев гепатита и заболеваний печени.

Также было показано, что фенелзин метаболизируется до фенэтиламина, который действует как высвобождающий агент норэпинефрина и дофамина и производит эффекты, очень похожие на эффекты амфетамина, хотя и с заметно другой фармакокинетикой, такой как гораздо более короткая продолжительность действия.

Для достижения терапевтического эффекта фенелзин обычно требуется от шести до восьми недель лечения и минимальная доза 60 мг / день. Причина задержки терапевтического эффекта до конца не изучена, но считается, что это связано со многими факторами, включая достижение стабильных уровней ингибирования МАО и, как следствие, адаптацию средних уровней нейротрансмиттеров, возможность необходимой десенсибилизации ауторецепторов, которая обычно подавляет высвобождение нейромедиаторов, таких как серотонин и дофамин, а также активацию ферментов, таких как серотонин-N-ацетилтрансфераза. Обычно терапевтический ответ на ингибиторов МАО связан с подавлением по крайней мере 80-85% активности моноаминоксидазы.

Фенелзин принимается внутрь в форме сульфата фенелзина и быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной концентрации в плазме составляет 43 минуты, а период полувыведения составляет 11,6 часа. В отличие от большинства других лекарств, фенелзин необратимо ингибирует МАО, и, как следствие, он не обязательно должен постоянно присутствовать в крови, чтобы его эффекты были устойчивыми. Из-за этого после прекращения лечения фенелзином его эффекты обычно не проходят до тех пор, пока организм не восполнит запасы ферментов, а этот процесс может занять до 2–3 недель.

Фенелзин метаболизируется главным образом в печени, а его метаболиты выводятся с мочой. Окисление является основным процессом метаболизма, и основными метаболитами являются фенилуксусная кислота и парагидроксифенилуксусная кислота, которые выводятся примерно 73% выведенной дозы фенелзина с мочой в течение 96 часов после однократного приема. Ацетилирование до N2-ацетилфенелзина является второстепенным путем. Фенелзин также может взаимодействовать с ферментами цитохрома P450, инактивируя эти ферменты за счет образования гемового аддукта. Два других второстепенных метаболита фенелзина, как упоминалось выше, включают фенилэтилиденгидразин и фенэтиламин.

Препарат назначается взрослым внутрь по 15 мг три раза в день. Суточная доза обычно составляет не более 90 мг в сутки.

Показан для лечения большого депрессивного расстройства. Пациенты с депрессивной симптоматикой, характеризуемой как «атипичная», «неэндогенная» и / или «невротическая», особенно хорошо реагируют на фенелзин. Лекарство также показано пациентам, которые не реагируют положительно на лечение депрессии первого и второго ряда или «устойчивы к лечению». Помимо признанного лечения большого депрессивного расстройства, фенелзин эффективен при лечении дистимии, биполярной депрессии , панического расстройства , социального тревожного расстройства, булимии, посттравматического стрессового расстройства и обсессивно-компульсивного расстройства.

Фенелзин показал себя многообещающим в клинических испытаниях фазы II, начавшихся в марте 2020 года, при лечении рака простаты.

Чаще всего встречаются головокружение, нечеткое зрение, сухость во рту, головную боль, вялость, седативный эффект, сонливость, бессонница, анорексия, увеличение или уменьшение веса, тошнота и рвота, диарея, запор, задержка мочи, мидриаз, мышечный тремор, гипертермия, потливость, гипертония или гипотензия, ортостатическая гипотензия, парестезия, гепатит и сексуальная дисфункция (состоящая из потери либидо и аноргазмии).

Реже наблюдаются мания, психоз и острая печеночная недостаточность, которая обычно наблюдается только у людей с уже существующим поражением печени, пожилым возрастом, долгосрочными последствиями употребления алкоголя или вирусной инфекции.

При приеме фенелзина может возникнуть дефицит витамина B6. Фенелзин и его метаболиты (фенилэтилиденгидразин) реагируют с витамином B6 с образованием биологически инертного метаболита. По этой причине при приеме фенелзина рекомендуется принимать добавки с витамином B6 в форме пиридоксина.