Разделы сайта

Язык - Русский
Français
 





Каспофунгин

Каспофунгин - побочные действия и формы выпуска. Препараты, содержащие Каспофунгин
Международное наименование:
CASPOFUNGIN
Регистрационный номер CAS:
162808-62-0
Брутто-формула:
C52H88N10O15

Поделиться в соц. сетях:

Каспофунгин - в фармакопеях следующих стран:

Британская фармакопея
caspofungin - BAN (British Approved Name)
Фармакопея Франции
caspofungine - DCF (Dénominations Communes Françaises)
Фармакопея Японии
caspofungin acetate - JAN (Japanese Accepted Name)
Государственная фармакопея Российской Федерации
Каспофунгин
Фармакопея США
caspofungin - USP (United States Pharmacopeia)
Международная фармакопея
caspofunginum
Фармакопея Китая
卡泊芬净


Фармакотерапевтическая классификация:

Классификация АТХ:

Формы выпуска - Каспофунгин:


Каспофунгин выпускается в России в следующих лекарственных формах
лиофилизат д/пригот. р-ра д/инфузий
 

50 мг

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий;

 

50 мг

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий;

Физико-химические свойства

Полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгина ацетат — гигроскопический белый или почти белый порошок; свободно растворим в воде, метаноле, незначительно растворим в этаноле; рН водных растворов каспофунгина ацетата составляет около 6,6; молекулярная масса 1213,41.

Фармакодинамика

Противогрибковое средство для системного применения. Представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгин ингибирует синтез β-(1,3)-D-глюкана - важнейшего компонента клеточной стенки многих рифомицетов и дрожжей.
In vitro каспофунгин активен в отношении различных патогенных грибов рода Aspergillus (включая Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus и Aspergillus candidus) и Candida (включая Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa и Candida tropicalis).
In vivo выявлена активность каспофунгина при парентеральном введении животным с нормальным и сниженным иммунитетом, инфицированным Aspergillus и Candida. Применение каспофунгина в этих случаях способствует увеличению продолжительности жизни инфицированных животных (Aspergillus и Candida) и эрадикации патогенных грибов (Candida) в пораженных органах. Также каспофунгин активен у животных с иммунодефицитом, зараженных Candida glabratа, Candida krusei, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, у которых достигается эрадикация патогенных грибов (Candida) в пораженных органах. Каспофунгин проявляет высокую активность при профилактике и лечении легочных аспергиллезов, что выявлено при исследовании на моделях летальных легочных инфекций in vivo.
Каспофунгин активен в отношении штаммов грибов Candida, резистентных к флуконазолу, амфотерицину В или флуцитозину, имеющих другой механизм действия. У некоторых пациентов в процессе лечения каспофунгином выделяются разновидности грибов Candida со сниженной чувствительностью к каспофунгину.

Фармакокинетика

После однократной в/в инфузии в течение 1 ч концентрация каспофунгина в плазме снижается многофазно. Сразу после инфузии наступает короткая α-фаза, за которой следует β-фаза с Т1/2 от 9 до 11 ч, которая является главной характеристикой профиля и имеет отчетливую логарифмически-линейную зависимость между 6 и 48 ч после инфузии. За этот период концентрация препарата в плазме существенно снижается. Также имеется дополнительная γ-фаза с Т1/2 от 40 до 50 ч. Преобладающим механизмом, влияющим на плазменный клиренс, является скорее распределение, чем экскреция или биотрансформация. Каспофунгин интенсивно связывается с белками (приблизительно 97%) при минимальном проникновении в эритроциты. Около 92% 3H-метки обнаруживается в тканях через 36-48 ч после введения разовой дозы 70 мг меченого 3H каспофунгина ацетата. В течение первых 30 ч после введения экскреция и биотрансформация каспофунгина незначительны.
Каспофунгин медленно метаболизируется путем гидролиза и N-ацетилирования и подвергается спонтанному химическому разрушению до пептидного соединения с открытым кольцом. В более поздние сроки (через 5 и более дней после введения разовой дозы меченого 3H каспофунгина ацетата) в плазме отмечается низкий уровень (менее 7 пмоль/мг белка или 1.3% или менее от введенной дозы) ковалентного связывания радиоактивной метки, что может быть обусловлено образованием двух реактивных промежуточных продуктов химического разрушения каспофунгина. Дополнительный метаболизм включает гидролиз до составляющих аминокислот и их производных, включая дигидроксигомотирозин и N-ацетил-дигидроксигомотирозин. Эти два производных тирозина обнаруживаются только в моче, что указывает на их быстрый почечный клиренс.
Из организма выводится около 75% дозы (фармакокинетическое исследование с меченым радиоактивностью каспофунгином): 41% - с мочой и 34% - с калом. Концентрации в плазме метки и каспофунгина в течение первых 24-48 ч после введения дозы не различаются, после этого концентрация каспофунгина снижается быстрее, причем снижение его концентрации ниже уровня количественного определения наблюдается через 6-8 сут после введения дозы, а радиоактивной метки – через 22.3 недели. Небольшое количество каспофунгина выделяется в неизмененном виде с мочой (приблизительно 1.4% дозы). Почечный клиренс неизмененного вещества низкий и составляет приблизительно 0.15 мл/мин.

Показания к применению

Эмпирическая терапия у пациентов с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию, инвазивный кандидоз (в т.ч. кандидемия) у пациентов с нейтропенией и без нее, инвазивный аспергиллез (у пациентов, рефрактерных к другой терапии или непереносящих ее), эзофагеальный кандидоз, орофарингеальный кандидоз.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Побочные действия - Каспофунгин

Сообщалось о гистаминопосредованных симптомах, таких как сыпь (≥2%), отек лица, зуд, ощущение жара, бронхоспазм; известны случаи развития анафилаксии после введения каспофунгина.
В ходе клинических испытаний при проведении эмпирической терапии у пациентов с фебрильной нейтропенией (рандомизированное двойное слепое исследование, n=564), получавших каспофунгина ацетат по 50 мг/сут после нагрузочной дозы 70 мг (у 73 пациентов доза была увеличена до 70 мг/сут), побочные эффекты отмечались у 39% пациентов. У 5% пациентов терапия была прекращена в связи с развитием нежелательных эффектов.
Со стороны органов ЖКТ: ≥2% — тошнота, рвота, диарея, повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЩФ), увеличение концентрации прямого и общего билирубина; боль в животе (1,4%).
Со стороны мочеполовой системы: повышение уровня креатинина в сыворотке крови (1,2%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): покраснение лица (1,8%), тахикардия (1,4%), повышение АД (1,1%).
Аллергические реакции: ≥2% — сыпь.
Прочие: ≥2% — озноб, гипертермия, повышенная потливость, головная боль, одышка, гипокалиемия, гипомагниемия; боль в спине (0,7%), тахипноэ (0,4%).
В рандомизированном двойном слепом исследовании фазы III у пациентов с инвазивным кандидозом (n=114), получавших каспофунгина ацетат по 50 мг/сут после нагрузочной дозы 70 мг, побочные эффекты отмечались в 28,9% случаев.
Со стороны органов ЖКТ: ≥2% — диарея, рвота, повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, ЩФ), увеличение концентрации прямого и общего билирубина; тошнота (1,8%), желтуха (0,9%), повышение уровня АСТ (1,9%), повышение мочевины крови (1,9%).
Со стороны мочеполовой системы: ≥2% — повышение уровня креатинина в сыворотке; почечная недостаточность (0,9%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): ≥2% — флебит/тромбофлебит; тахикардия (1,8%), повышение АД (1,8%), гипотензия (0,9%), анемия (снижение гемоглобина — 0,9% и гематокрита — 0,9%).
Аллергические реакции: сыпь (0,9%).
Прочие: ≥2% — озноб, гипертермия; тремор (1,8%), снижение/повышение сывороточного уровня калия (9,9/0,9%), потливость (0,9%).
Безопасность и эффективность каспофунгина ацетата у пациентов с эзофагеальным и/или орофарингеальным кандидозом оценивалась в нескольких исследованиях.
В контролируемых испытаниях у пациентов с эзофагеальным и/или орофарингеальным кандидозом, получавших каспофунгина ацетат по 50 мг/сут (исследование фазы III, n=83) или 50/70 мг/сут (исследование фазы II, n=80/65), отмечались следующие побочные эффекты.
Со стороны органов ЖКТ: ≥2% — боль в животе, тошнота, диарея, рвота, повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ), гипоальбуминемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): ≥2% — анемия (снижение гемоглобина и гематокрита).
Аллергические реакции: сыпь и эритема (1,2–1,5%).
Прочие: ≥2% — озноб, гипертермия, венозные постинфузионные осложнения, флебит/тромбофлебит, головная боль, гипоальбуминемия, гипокалиемия; отмечалось также (с различной частотой в разных исследованиях) изменение лабораторных показателей, в т.ч. увеличение концентрации прямого билирубина, гипокальциемия, повышение мочевины крови, повышение уровня креатинина в сыворотке, гипопротеинемия, эозинофилия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, увеличение частичного тромбопластинового и ПВ, лейкоцитурия, протеинурия.
В открытом исследовании у пациентов с инвазивным аспергиллезом (n=69), получавших каспофунгина ацетат (в 1-й день 70 мг/сут, затем по 50 мг/сут), наблюдались следующие побочные эффекты: 2,9% — гипертермия, венозные постинфузионные осложнения, тошнота, рвота, покраснение лица, повышение уровня ЩФ, гипокалиемия; эозинофилия (3,2%), повышение белка в моче (4,2%), микрогематурия (2,2%); редко отмечались отек легких, острый респираторный дистресс-синдром и радиографические инфильтраты.
В постмаркетинговом периоде были отмечены следующие нежелательные явления:
Со стороны органов ЖКТ: редкие случаи клинически значимой дисфункции печени.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: периферические отеки.
Прочие: гиперкальциемия.

Дозировка и Способы применения

В/в, путем медленной в/в инфузии (≥1 ч) 1 раз в сутки. При эмпирической терапии, взрослым: в 1-й день вводится разовая нагрузочная доза 70 мг, во 2-й и последующие дни — по 50 мг в сутки. Продолжительность применения зависит от клинической и микробиологической эффективности препарата. Эмпирическая терапия должна проводиться до полного разрешения нейтропении. При подтверждении грибковой инфекции больные должны получать препарат не менее 14 суток, терапию препаратом следует продолжать не менее 7 суток после исчезновения клинических проявлений как грибковой инфекции, так и нейтропении. Возможно увеличение суточной дозы до 70 мг, если доза 50 мг хорошо переносится, но не дает ожидаемого клинического эффекта.

С осторожностью

Сочетание с циклоспорином, умеренная печеночная недостаточность (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), возраст младше 18 лет (безопасность и эффективность применения у детей не определены).

Передозировка

Данных по передозировке препарата нет. В клинических исследованиях хорошо переносилась самая высокая из испытанных доз — однократная разовая доза 210 мг (6 здоровых добровольцев). Также была показана хорошая переносимость препарата при его введении в суточной дозе 100 мг в течение 21 дня (15 здоровых добровольцев). При передозировке каспофунгина диализ не проводят.

Беременность и Лактация

У животных (крысы, кролики) каспофунгин проникает через плацентарный барьер и определяется в плазме плодов беременных животных. Показана эмбриотоксичность у крыс и кроликов (в т.ч. неполная оссификация черепа и туловища, повышение частоты появления шейных ребер у крыс). У кроликов отмечалось повышение частоты неполной оссификации таранной/пяточной кости. Каспофунгин также вызывал повышение резорбции у крыс и кроликов и периимплантационные потери у крыс. Эти явления отмечались при дозах, вызывающих экспозицию, сходную с таковой у пациентов, получавших дозу 70 мг.
Клинического опыта по применению препарата у беременных женщин нет, адекватных и строго контролируемых исследований не проведено. Каспофунгин не должен назначаться женщинам во время беременности, кроме случаев, когда назначение препарата является жизненно необходимым.
Категория действия на плод по FDA — C.
При необходимости назначения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание (каспофунгин проникает в молоко лактирующих крыс, нет данных о проникновении в женское грудное молоко).

Применение у детей

Не рекомендуется применять у детей и подростков младше 18 лет.

Применение препарата при нарушении функции печени

С осторожностью применять у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Клинического опыта применения препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не имеется.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Каспофунгина ацетат не является ингибитором какого-либо фермента системы цитохрома P450 (CYP), а также не является индуктором метаболизма других ЛС, опосредованного CYP3A4. Каспофунгин не является субстратом для ферментов P-гликопротеина и представляет собой слабый субстрат для ферментов цитохрома P450.
На фармакокинетику каспофунгина не оказывают влияния итраконазол, амфотерицин В, микофенолата мофетил, нелфинавир, такролимус. Каспофунгин не влияет на фармакокинетические показатели итраконазола, амфотерицина В, рифампицина или активного метаболита микофенолата мофетила.
Каспофунгин снижает показатель 12-часовой концентрации (C12 ч) в крови такролимуса на 26%. У пациентов, получающих оба препарата, рекомендуется мониторинг концентрации такролимуса в крови и при необходимости коррекция его дозирования.
При одновременном применении каспофунгина и циклоспорина возможно транзиторное (проходившее после отмены препаратов) повышение концентрации АСТ и АЛТ (не более, чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы), а также увеличение показателя AUC для каспофунгина приблизительно на 35% без изменения концентрации циклоспорина. При совместном назначении этих препаратов (длительностью до 290 сут) не было отмечено серьезных нежелательных явлений со стороны печени. Одновременное назначение каспофунгина и циклоспорина может считаться обоснованным, если потенциальная польза такого назначения превышает возможный риск.
Рифампицин может как ускорять, так и замедлять распределение каспофунгина. При совместном назначении рифампицина и каспофунгина в течение 14 дней отмечалось преходящее увеличение концентрации каспофунгина в плазме в 1-й день (увеличение AUC приблизительно на 60%). В то же время, такой ингибирующий эффект не наблюдался, когда назначение каспофунгина происходило на фоне проводившейся в течение 14 дней монотерапии рифампицином, при этом на фоне устойчивого индукторного эффекта рифампицина отмечалось небольшое снижение AUC и концентрации каспофунгина к концу инфузии, а пороговой концентрации — приблизительно на 30%.
Одновременное применение с каспофунгином индукторов клиренса ЛС (эфавиренз, невирапин, фенитоин, дексаметазон, карбамазепин) может приводить к клинически значимому снижению концентрации каспофунгина. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что индуцированное этими препаратами снижение концентрации каспофунгина происходит скорее за счет ускорения элиминации, нежели метаболизма. Поэтому при сочетанном применении каспофунгина с эфавирензом, нелфинавиром, невирапином, рифампицином, дексаметазоном, фенитоином или карбамазепином следует рассмотреть возможность повышения ежедневной суточной дозы каспофунгина до 70 мг.

Особые указания

С осторожностью применять у пациентов, получающих циклоспорин, а также у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Клинического опыта применения препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не имеется.
Использование в педиатрии
Не рекомендуется применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Пользовательское соглашение | Обратная связь
Информация, размещенная в фармацевтическом справочнике Medzai.net предназначена исключительно для врачей, фармацевтов и других специалистов в сфере медицины.
Данная информация носит справочный, ознакомительный характер и не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов.
Администрация сайта и авторы статей не несут ответственности за любые убытки и последствия, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.

Справочник лекарственных препаратов Medzai.net, © 2016-2019