Язык - Русский
Français
 





Действующее вещество -Кризотиниб

Кризотиниб - фармакокинетика и побочные действия. Препараты, содержащие Кризотиниб - Medzai.net
Международное наименование:
CRIZOTINIB
Регистрационный номер CAS:
877399-52-5
Брутто-формула:
C21H22Cl2FN5O
Номенклатура ИЮПАК:
3-[(1R)-1-(2,6-dichloro-3-fluoro-phenyl)ethoxy]-5-[1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine

3-[(1R)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(4-piperidinyl)-4-pyrazolyl]-2-pyridinamine

Поделиться в соц. сетях:

Кризотиниб - в фармакопеях следующих стран:

Британская фармакопея
crizotinib
- BAN (British Approved Name)
Фармакопея Франции
crizotinib
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Фармакопея Японии
crizotinib
- JAN (Japanese Accepted Name)
Государственная фармакопея Российской Федерации
Кризотиниб
Фармакопея США
crizotinib
- USP (United States Pharmacopeia)
Международная фармакопея
crizotinibum
Фармакопея Китая
String


Фармакотерапевтическая классификация:

Классификация АТХ:

Формы выпуска Кризотиниб

  • капс. желатин.
  • капсулы

Фармакодинамика

Противоопухолевое средство, селективный низкомолекулярный ингибитор рецепторов тирозинкиназы (RTK), в т.ч. киназы анапластической лимфомы (АLК) и его онкогенных вариантов (т.е. продуктов слияния ALK и отдельных ее мутаций). Кризотиниб является также ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, с-Меt, представителей семейства RTK).
Кризотиниб в зависимой от концентрации степени ингибирует активность ALK и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозависимые фенотипы в рамках клеточных анализов.
Кризотиниб обладает мощной и селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в т.ч. EML4-ALK и NPM-ALK) либо демонстрирующих амплификацию ALK или МЕТ.
Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования гибридных продуктов ALK (в т.ч. EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo.

Фармакокинетика

Фармакокинетика - Кризотиниб при приеме внутрь

После однократного перорального приема кризотиниба натощак Тmax составляет от 4 до 6 ч. В диапазоне доз 200-300 мг 2 раза/сут Cmax и AUC возрастают в большей степени относительно принятой дозы. При приеме кризотиниба 2 раза/сут Css достигается в течение 15 дней. Абсолютная биодоступность кризотиниба при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43%.
У здоровых добровольцев при однократном пероральном приеме кризотиниба в дозе 250 мг прием пищи с высоким содержанием жиров снижает значения AUCinf и Cmax приблизительно на 14% (поэтому кризотиниб можно принимать независимо от приема пищи).
После в/в введения в дозе 50 мг средний Vd кризотиниба в равновесном состоянии составлял 1772 л , что указывает на интенсивное распределение в ткани из плазмы. Связывание кризотиниба с белками плазмы составляет 91% и не зависит от его концентрации. Соотношение кровь/плазма составляет приблизительно 1.
В исследованиях in vitro было показано, что метаболизм кризотиниба происходит преимущественно при участии изоферментов CYP3A4/5. Основными путями метаболизма у человека являются окисление пиперидинового кольца до лактама кризотиниба и О-деалкилирование с последующим образованием вторичных конъюгированых О-деалкилированных метаболитов.
При однократном приеме кризотиниба терминальный T1/2 из плазмы крови составлял 42 ч.
При однократном приеме 250 мг кризотиниба, меченного радиоактивным изотопом, здоровыми добровольцами 63% и 22% принятой дозы выводится через кишечник и почки, соответственно. При этом приблизительно 53% и 2.3% принятой дозы приходилось на долю неизмененного кризотиниба при выведении через кишечник и почками соответственно. Средний кажущийся клиренс кризотиниба в равновесном состоянии был ниже (60 л/ч) после применения кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза/сут, чем после применения в дозе 250 мг 1 раз/сут (100 л/ч). Скорее всего, это связано с усилением ингибирования изофермента CYP3A после применения нескольких доз.

Дозировка

Дозировка - Кризотиниб при приеме внутрь
Капсулы;

применяют внутрь, вне зависимости от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком.

Перед применением препарата у пациентов с НМРЛ необходима оценка экспрессии опухолью ALK, поскольку, как было показано, ответ на лечение достигается только у этих пациентов.

Данное исследование должно выполняться в лаборатории, имеющей соответствующий опыт. Нарушение методики данного анализа может являться причиной получения ложных результатов.

Рекомендуемая доза кризотиниба составляет 250 мг 2 раза/сут.

Лечение препаратом проводят длительно, до тех пор пока имеется положительный эффект от терапии.

В случае пропуска приема дозы кризотиниба ее следует принять сразу, как только пациент вспомнил о ней (если до момента приема следующей дозы осталось 6 ч или более), или не принимать ее совсем (если до момента приема следующей дозы осталось менее 6 ч). Не следует удваивать следующую дозу в качестве компенсации пропущенной.

В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности может потребоваться временная отмена препарата и/или снижение дозы кризотиниба. При необходимости снижения дозы ее следует уменьшить до 200 мг 2 раза/сут. При необходимости дальнейшего снижения дозы, ее уменьшают до 250 мг 1 раз/сут.

Рекомендации по снижению дозы при развитии гематологической и негематологической токсичности приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1. Коррекция дозы кризотиниба при развитии гематологической токсичностиа

Степень выраженности СТСАЕб Режим дозирования кризотиниба
Степень 3 Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤2 степени, затем возобновить терапию в исходном режиме дозирования.
Степень 4 Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤2 степени, затем возобновить терапию в дозе 200 мг 2 раза в суткив.

а за исключением лимфопении (в случае, если нет связи с клиническими проявлениями, например, оппортунистические инфекции).

б критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events).

в при развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤2 степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 мг 1 раз/сут. Рецидивирующие нежелательные явления 4 степени тяжести требуют полной отмены терапии.

Таблица 2. Коррекция дозы кризотиниба при развитии негематологической токсичности.

Степень выраженности СТСАЕа Режим дозирования кризотиниба
Повышение активности АЛТ или ACT до 3 или 4 степени, ассоциированное с повышением концентрации общего билирубина до ≤1 степени Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени или исходного, затем возобновить терапию в дозе 200 мг 2 раза/сутб.
Повышение активности АЛТ или ACT до 2, 3 или 4 степени, с сопутствующим повышением концентрации общего билирубина до 2, 3 или 4 степени (в отсутствие холестаза или гемолиза) Полная отмена препарата.
Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ)/пневмонит любой степени тяжестив Полная отмена препарата.
Удлинение интервала QTc 3 степени Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени, затем возобновить терапию в дозе 200 мг, 2 раза/сутб.
Удлинение интервала QTc 4 степени Полная отмена препарата.
Брадикардия 2, 3 степениг (проявляютсясопутствующие симптомы, требующие медицинского вмешательства) Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени или увеличения частоты сердечных сокращений до 60 уд/мин или более. Оценить корректность сопутствующей терапии препаратами, которые могут привести к развитию брадикардии, а также гипотензивными препаратами.Если препарат сопутствующей терапии, влияющий на ЧСС, был определен и отменен или его доза скорректирована, то после разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени или увеличения ЧСС до 60 уд/мин или более следует возобновить терапию кризотинибом в исходной дозе.Если препарат сопутствующей терапии, влияющий на ЧСС, не был идентифицирован или не был отменен или доза не скорректирована, то после разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени или увеличения ЧСС до 60 уд/мин или более следует возобновить терапию кризотинибом в меньшей дозе.
Брадикардия 4 степениг,д (жизнеугрожающие последствия, требуется немедленное медицинское вмешательство) Следует полностью отменить прием кризотиниба, если не был идентифицирован другой препарат, влияющий на ЧСС.В случае, если пациент получает другой препарат, который может влиять на ЧСС, и он либо отменен, либо его дозу скорректировали, то после разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени или увеличения ЧСС до 60 уд/мин или более, следует возобновить терапию в дозе 250 мг 1 раз/сут.

а критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events).

б при развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 мг 1 раз/сут. Рецидивирующие нежелательные явления 3 или более степени тяжести требуют полной отмены терапии.

в не связанный с прогрессированием НМРЛ, других заболеваний легких, инфекциями или ранее проведенной лучевой терапией.

г 2 степень - проявляются сопутствующие симптомы, необходимо медицинское вмешательство; 3 степень - тяжелая, необходимо медицинское вмешательство; 4 степень - жизнеугрожающая, необходимо срочное медицинское вмешательство.

д постоянная отмена препарата для восстановления.

Нарушение функции печени

Применение кризотиниба не исследовалось у пациентов с повышением активности АСТ или АЛТ более чем в 2.5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или с повышением концентрации общего билирубина более чем в 1.5 раза относительно ВГН. Кризотиниб у больных с нарушением функции печени следует применять с осторожностью.

Нарушение функции почек

Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-90 мл/мин) и средней (КК 30-60 мл/мин) степени тяжести.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) концентрация кризотиниба в плазме крови может возрастать. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, следует скорректировать дозу препарата до 250 мг 1 раз/сут. После приема препарата как минимум в течение 4 недель дозу можно повысить с учетом индивидуальной переносимости и безопасности до 200 мг 2 раза/сут . Применение кризотиниба у пациентов с терминальной почечной недостаточностью не исследовалось.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов не требуется коррекции начальной дозы.

Показания к применению

Показания к применению - Кризотиниб при системном применении
Распространенный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), экспрессирующий киназу анапластической лимфомы (ALK).

Противопоказания

Нарушение функции печени - повышение активности ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1.5 раза относительно ВГН; нарушение функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на гемодиализе; одновременное применение с мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A, а также с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к кризотинибу.

Побочные действия

Побочные действия - Кризотиниб при системном применении

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия (в т.ч. синусовая), снижение ЧСС, удлинение интервала QT на ЭКГ.
Со стороны органов чувств: очень часто - нарушения зрения, в т.ч. диплопия, фотопсия, снижение четкости зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, светобоязнь, дефекты полей зрения, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источника света, нарушение восприятия яркости света.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, рвота, запор, нарушения со стороны пищевода (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль при глотании, боль в области пищевода, спазм пищевода, язва пищевода, эзофагит, рефлюкс-эзофагит), боль в животе, стоматит (глоссодиния, глоссит, хейлит, воспаления и язвы слизистой оболочки полости рта, орофарингеальная боль); часто - диспепсия; нечасто - печеночная недостаточность.
Лабораторные показатели: очень часто - повышение активности АЛТ, ACT, ГГТ, нарушение печеночных функциональных тестов, нарушение функции печени; часто - повышение активности ЩФ.
Со стороны органов кроветворения: часто - нейтропения (фебрильная нейтропения, снижение количества нейтрофилов), лейкопения, лимфопения; нечасто - тромбоцитопения.
Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита.
Со стороны нервной системы: очень часто - невропатия (ощущение жжения, невралгия, периферическая невропатия (в т.ч. моторная, сенсорная невропатия и мотосенсорная невропатия), нейротоксичность, дизестезия, ощущение ползания мурашек по телу, нарушение походки, гипотония, неврит, парестезия, гипестезия, гиперестезия, сенсорное расстройство, моторное расстройство, паралич малоберцового нерва, полиневропатия), головокружение, нарушение баланса, постуральное головокружение, предобморочное состояние, дисгевзия, головная боль, бессонница.
Со стороны дыхательной системы: часто - интерстициальные заболевания легких (острый респираторный дистресс-синдром, пневмонит), инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит, ринит, фарингит), одышка, кашель.
Со стороны кожных покровов: очень часто - сыпь.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - множественные кисты почек.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в суставах, боль в спине, костно-мышечные боли в груди, мышечная слабость, мышечная атрофия.
Прочие: очень часто - отеки (периферические отеки, отеки лица, генерализованные отеки, локальные отеки, периорбитальные отеки), утомляемость, астения, боль в груди, дискомфорт в области грудной клетки, лихорадка.

Передозировка

Нет данных.

Беременность и Лактация

Противопоказано применение кризотиниба при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека было показано, что клинически значимое лекарственное взаимодействие в результате опосредованного кризотинибом ингибирования метаболизма других лекарственных средств, являющихся субстратами изоферментов CYP1А2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6, маловероятно. In vitro кризотиниб является ингибитором изофермента CYP2B6, поэтому потенциально он может повышать плазменную концентрацию препаратов, преимущественно метаболизирующихся изоферментом CYP2B6.
В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что кризотиниб ингибирует активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A в степени, зависимой от времени. Кризотиниб является субстратом изофермента CYP3A4/5 и умеренным ингибитором CYP3A. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что кризотиниб является ингибитором CYP3A.
Исследования in vitro показали, что взаимодействие между препаратами, вследствие кризотиниб-опосредованного ингибирования метаболизма субстратов УДФГТ, маловероятно.
Комбинирование кризотиниба с мощными ингибиторами CYP3A может приводить к повышению его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать комбинации кризотиниба с мощными ингибиторами CYP3A, в т.ч. с атазанавиром, кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, тролеандомицином и вориконазолом.
Необходима осторожность при одновременном применении кризотиниба с умеренными ингибиторами CYP3A.
Грейпфрут или грейпфрутовый сок также может повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови, поэтому следует избегать его употребления в период лечения.
При одновременном применении кризотиниба с мощными индукторами CYP3A происходит снижение его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кризотиниба с мощными индукторами CYP3A, в т.ч. с карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифабутином, рифампицином и препаратами зверобоя продырявленного.
Следует соблюдать осторожность при применении кризотиниба в комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися CYP3A, возможно, может понадобиться снижение дозы этих препаратов.
Следует избегать комбинирования кризотиниба с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (такими как, алфентанил, циклоспорин, фентанил, хинидин, сиролимус, такролимус), а также с препаратами, применение которых может быть связано с развитием угрожающих жизний аритмий (пимозидом, дигидроэрготамином, эрготамином, а также с астемизолом, цизапридом и терфенадином).
После приема кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза/сут пациентами со злокачественными новообразованиями в течение 28 дней, AUC мидазолама (при его пероральном приеме) была в 3.65 раз (90% ДИ: 2.63-5.07) выше, чем таковая на фоне монотерапии мидазоламом.
Растворимость кризотиниба в воде зависит от рН: при низких (кислых) значениях рН растворимость его возрастает. Однократный прием кризотиниба в дозе 250 мг после приема омепразола в дозе 40 мг 1 раз/сут в течение 5 дней приводит к повышению общей AUCinf кризотиниба приблизительно на 10%, при этом Cmax кризотиниба в плазме крови не меняется; степень увеличения экспозиции препарата клинически незначительна. Таким образом, не требуется коррекции начальной дозы кризотиниба при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими повышение рН желудочного сока (такими как, ингибиторы протоновой помпы, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или антациды).
Кризотиниб является ингибитором Р-гликопротеина in vitro. Поэтому он может повышать концентрации в плазме крови совместно принимаемых с ним лекарственных средств, являющихся субстратами Р-гликопротеина.
In vitro кризотиниб является ингибитором транспортных белков OCT1 и ОСТ2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, являющихся субстратами этих белков.

Пользовательское соглашение | Обратная связь
Информация, размещенная в фармацевтическом справочнике Medzai.net предназначена исключительно для врачей, фармацевтов и других специалистов в сфере медицины.
Данная информация носит справочный, ознакомительный характер и не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов.
Администрация сайта и авторы статей не несут ответственности за любые убытки и последствия, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.

Справочник лекарственных препаратов Medzai.net, © 2016-2019