Flunitrazépam - le flunitrazépam appartient à la classe des 1-n benzodiazépines et a une activité pharmacodynamique qualitativement semblable à celle des autres composés de cette classe: myorelaxante, anxiolytique, sédative, hypnotique, anticonvulsivante, amnésiante.
Le flunitrazépam appartient à la classe des 1-n benzodiazépines et a une activité pharmacodynamique qualitativement semblable à celle des autres composés de cette classe:
myorelaxante,
anxiolytique,
sédative,
hypnotique,
anticonvulsivante,
amnésiante.
Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteur central faisant partie du complexe "récepteurs macromoléculaires GABA-OMEGA", également appelés BZ1 et BZ2 et modulant l'ouverture du canal chlore.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - FLUNITRAZÉPAM - voie orale
Le flunitrazépam est rapidement et presque complètement absorbé après administration par voie orale.
La demi-vie de distribution est d'environ 3 heures.
Le volume de distribution varie de 3,5 à 5,5 l/kg.
La liaison aux protéines est en moyenne de 78 %. La demi-vie d'élimination plasmatique du flunitrazépam est variable, et peut aller de 16 à 35 heures.
Le délai d'action est rapide, et la durée d'action dose-dépendante.
Le flunitrazépam est presque entièrement métabolisé. Les métabolites principaux sont le 7-amino-flunitrazépam, inactif et le N-desméthylflunitrazépam, d'activité moindre que celle de la molécule-mère, mais avec une plus longue demi-vie (entre 23 et 33 heures). L'hydroxylation du flunitrazépam donne naissance à un autre métabolite actif, le 3-hydroxyflunitrazépam. La glycuroconjugaison des métabolites aboutit à des substances hydrosolubles éliminées dans les urines.
Situation clinique particulière
La pharmacocinétique du flunitrazépam n'est pas modifiée avec l'âge.
Après administration IV de 2 mg de flunitrazépam, on obtient des concentrations plasmatiques dont la courbe contient 3 parties: durant la première heure qui suit l'injection, la concentration plasmatique chute rapidement; jusqu'à la 8e heure, c'est le flunitrazépam inchangé qui domine dans le plasma, ensuite ce sont ses métabolites.
La liaison aux protéines est importante, en moyenne 78 %.
Le flunitrazépam est métabolisé par le foie.
La demi-vie d'élimination plasmatique du flunitrazépam est de 19 heures. Celle de ses deux métabolites principaux, les dérivés N-déméthylé et 7-aminé qui sont pratiquement dépourvus d'activité, est de 31 heures et 23 heures. 90 % du flunitrazépam sont éliminés dans les urines, 10 % dans les selles.
Les benzodiazépines passent la barrière hémato-encéphalique ainsi que dans le placenta et le lait maternel.
Populations à risques
Sujet âgé: le métabolisme hépatique diminue et donc la clairance totale avec augmentation des concentrations à l'équilibre et des demi-vies. Il importe alors de diminuer les doses, au moins dans un premier temps.
Insuffisant hépatique: on note une augmentation de la demi-vie.
Femme enceinte: le volume de distribution et la demi-vie du flunitrazépam sont augmentés.
Dosage
Dosage - FLUNITRAZÉPAM - voie orale
Comprimé pelliculé sécable
RESERVE A L'ADULTE.
Voie orale.
Dans tous les cas, le traitement sera initié à la dose efficace la plus faible et la dose maximale de 1 mg par jour ne sera pas dépassée.
La posologie habituelle chez l'adulte de moins de 65 ans est de : 0,5 à 1 mg par jour à prendre immédiatement avant le coucher.
Personnes âgés
Chez les patients âgés, la dose recommandée pour l'adulte sera divisée par deux.
Patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale
En cas de dysfonctionnement hépatique ou d'insuffisance rénale, la dose doit être réduite.
Patients présentant une insuffisance respiratoire
En cas d'insuffisance respiratoire chronique, la dose doit être réduite .
Mode d'administration
Le traitement doit être aussi bref que possible. Généralement, la durée du traitement varie entre quelques jours et un maximum de 2 semaines, incluant une période de réduction de la posologie.
La durée du traitement doit être présentée au patient :
Il peut s'avérer utile d'informer le patient au début du traitement que celui-ci est prescrit pour une durée limitée et de lui expliquer précisément de quelle manière la posologie sera progressivement réduite.
2 à 5 jours en cas d'insomnie occasionnelle (comme par exemple lors d'un voyage),
au maximum 2 semaines en cas d'insomnie transitoire (comme lors de la survenue d'un événement grave).
Dans certains cas, il pourra être nécessaire de prolonger le traitement au-delà de la période de traitement maximale. Dans ce cas, une nouvelle évaluation de l'état du patient sera alors impérative.
En outre, il est important que le patient soit informé de la survenue éventuelle d'un phénomène de rebond afin de réduire au maximum l'anxiété associée à ces symptômes s'ils apparaissent à l'arrêt du médicament.
Dosage - FLUNITRAZÉPAM - usage parentéral
Solution et solvant à diluer injectable
RESERVE A L'ADULTE ET A L'ENFANT DE PLUS DE 3 ANS.
Mélanger dans une seringue au moment de l'emploi le contenu de l'ampoule (1 mg/ml) de flunitrazépam et celui de l'ampoule (1 ml) de solvant afin d'obtenir 2 ml de solution.
Cette posologie n'est donnée qu'à titre indicatif et doit être adaptée en fonction de l'âge, de l'état du patient, et de la durée prévue de l'acte opératoire.
Elle peut également varier selon la nature et les doses des médicaments associés.
Elle sera réduite en cas d'insuffisance hépatique ou rénale grave, ainsi que chez le sujet âgé.
Prémédication: 0,015 à 0,030 mg/kg, selon l'âge et l'état général du patient, en injection intra-musculaire. Association possible aux anticholinergiques ou aux analgésiques.
Induction: 0,015 à 0,030 mg/kg, en injection IV lente.
Indications
Indications - FLUNITRAZÉPAM - usage systémique
Les indications sont limitées aux troubles sévères du sommeil dans les cas suivants :
insomnie occasionnelle,
insomnie transitoire.
Contre-indications
Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situations suivantes :
Myasthénie,
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients,
Insuffisance respiratoire sévère,
Syndrome d'apnée du sommeil,
Insuffisance hépatique sévère, aiguë ou chronique (risque de survenue d'une encéphalopathie),
Chez les enfants.
Antécédents d'abus ou dépendance aux médicaments, aux drogues ou à l'alcool.
La plupart des effets secondaires surviennent essentiellement au début du traitement et ils disparaissent généralement en cas d'administration prolongée.
Les catégories de fréquence sont définies comme suit : Très fréquent : ³1/10 ; Fréquent : ³1/100 à <1/10 ; Peu fréquent : ³1/1 000 à <1/100 ; Rare : ³1/10 000 à <1/1 000
Très rare : <1/10 000 ; Fréquence indéterminée (fréquence impossible à estimer sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire
fréquence indéterminée
Réactions d'hypersensibilité, incluant : rash, angio-dème et hypotension artérielle.
Affections psychiatriques
fréquence indéterminée
État confusionnel, trouble affectif, troubles de la libido.
Une dépression préexistante peut être dévoilée.
Réactions paradoxales de type instabilité psychomotrice, tension, agitation, irritabilité, agressivité, délire, colère, cauchemars, hallucinations, psychose, troubles du comportement et autres effets indésirables sur le comportement, insomnie.
Dépendance physique et psychique : l'arrêt brutal du traitement peut entraîner un syndrome de sevrage ou un phénomène de rebond .
Abus.
Affections du système nerveux
fréquence indéterminée
Somnolence pendant la journée et particulièrement chez le sujet âgé, céphalées, vertiges, baisse de la vigilance, ataxie, sensations ébrieuses.
Une amnésie antérograde est possible aux doses thérapeutiques, le risque augmentant avec la dose. Les effets amnésiques peuvent être associés à des troubles du comportement ou modification de la conscience .
Affections cardiaques
fréquence indéterminée
Insuffisance cardiaque, arrêt cardiaque.
Affections respiratoires
fréquence indéterminée
Dépression respiratoire.
Affections oculaires
fréquence indéterminée
Diplopie.
Affections gastro-intestinales
fréquence indéterminée
Troubles gastro-intestinaux.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
fréquence indéterminée
Réactions cutanées, prurigineuses ou non.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
fréquence indéterminée
Faiblesse musculaire, hypotonie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
fréquence indéterminée
Fatigue, asthénie.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
fréquence indéterminée
Chutes, fractures.
Risque de chutes et/ou fractures :
Une augmentation du risque de chutes et de fractures a été rapportée chez des patients traités par benzodiazépines. Ce risque augmente lors de l'utilisation concomitante de sédatifs (incluant les boissons alcoolisées) et chez les personnes âgées.
Surdosage
Signes cliniques d'un surdosage:
sommeil profond pouvant aller jusqu'au coma, dépression respiratoire.
Conduite à tenir:
traitement symptomatique, mise en uvre des mesures réanimatoires, l'antagonisme par le flumazénil de l'effet des benzodiazépines peut favoriser l'apparition de troubles neurologiques (convulsions).
Grossesse/Allaitement
Grossesse
De nombreuses données issues d'études de cohorte n'ont pas mis en évidence la survenue d'effets malformatifs lors d'une exposition aux benzodiazépines au cours du 1° trimestre de la grossesse. Cependant, dans certaines études épidémiologiques cas-témoins, une augmentation de la survenue de fentes labio-palatines a été observée avec les benzodiazépines. Selon ces données, l'incidence des fentes labio-palatines chez les nouveau-nés serait inférieure à 2/1000 après exposition aux benzodiazépines au cours de la grossesse alors que le taux attendu dans la population générale est de 1/1000.
En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2° et/ou 3° trimestres de grossesse une diminution des mouvements actifs ftaux et une variabilité du rythme cardiaque ftal ont été décrits. Un traitement en fin de grossesse par benzodiazépines même à faibles doses, peut être responsable chez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troubles de la succion entraînant une faible prise de poids. Ces signes sont réversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie de la benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoire ou des apnées, et une hypothermie peuvent apparaître chez le nouveau-né. Par ailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, même en l'absence de signes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par une hyperexcitabilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenant à distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vie d'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci est longue.
Compte tenu de ces données, par mesure de prudence, l'utilisation de flunitrazépam est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme.
En cas de prescription de flunitrazépam à une femme en âge de procréer, celle-ci devrait être avertie de la nécessité de contacter son médecin si une grossesse est envisagée ou débutée afin qu'il réévalue l'intérêt du traitement.
En fin de grossesse, s'il s'avère réellement nécessaire d'instaurer un traitement par flunitrazépam, éviter de prescrire des doses élevées et tenir compte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemment décrits.
Allaitement
Les benzodiazépines étant excrétées dans le lait maternel, le flunitrazépam ne doit pas être pris en période d'allaitement.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations à prendre en compte
+ BARBITURIQUES
Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.
+ BUPRENORPHINE
Avec la Buprénorphine utilisée en traitement de substitution : risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale. Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.
+ CLOZAPINE
Risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et /ou cardiaque.
+ MORPHINIQUES
Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.
+ AUTRES DEPRESSEURS DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL
L'association avec des agents ayant un effet dépresseur sur le SNC peut conduire à un renforcement de l'effet dépresseur central (antipsychotiques, neuroleptiques, barbituriques, hypnotiques, anxiolytiques/sédatifs, antidépresseurs sédatifs, analgésiques narcotiques, antihypertenseurs centraux, antiépileptiques, anesthésiques, antihistaminiques sédatifs, baclofène, thalidomide et pizotifène).
L'utilisation conjointe avec des analgésiques narcotiques peut accroître l'euphorie et renforcer la dépendance psychologique au produit.
Des effets accrus sur la sédation, la respiration et l'hémodynamie peuvent être constatés lorsque FLUNITRAZÉPAM est administré conjointement avec des agents dépresseurs ayant une action centrale, y compris l'alcool.
La consommation d'alcool doit être évitée chez les patients recevant FLUNITRAZÉPAM .
Les produits qui inhibent certaines enzymes hépatiques (en particulier le cytochrome P450) peuvent augmenter l'activité des benzodiazépines et des analogues des benzodiazépines. Une interaction éventuelle avec les puissants inhibiteurs du CYP3A4 (incluant, entre autres, ceux énumérés ci-dessous) ne peut pas être exclue.
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