Pharmacodynamique
Le principe actif, le lévétiracétam, est un dérivé de la pyrrolidone (le S-énantiomère de l'acétamide α- éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine), chimiquement non apparenté aux substances actives anticomitiales existantes.
Le mécanisme d'action du lévétiracétam n'est pas complètement élucidé mais semble être différent des mécanismes d'action des médicaments antiépileptiques existants. Des essais in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifie pas les caractéristiques cellulaires de base ni la neurotransmission normale. Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur les concentrations calciques intra-neuronales en inhibant partiellement les canaux calciques de type-N et en réduisant la libération du calcium des réserves intra-neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l'effet inhibiteur du zinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques et GLYCINergiques. Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison est la protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l'excrétion cellulaire des neurotransmetteurs. Le lévétiracétam et ses analogues montrent un degré d'affinité pour la protéine 2A de la vésicule synaptique en corrélation avec la puissance de protection contre les crises dans le modèle d'épilepsie des souris audiogènes. Cette découverte suggère que l'interaction entre le lévétiracétam et la protéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuer au mécanisme d'action antiépileptique du médicament.
Effets pharmacodynamiques Le lévétiracétam induit une protection contre les crises sur un grand nombre de modèles animaux de convulsions de type partielles et primaires généralisées sans avoir un effet proconvulsivant. Le métabolite principal est inactif. Chez l'homme, une activité dans les épilepsies partielles et généralisées (décharge épileptiforme / réponse photoparoxystique) a confirmé le large spectre du profil pharmacologique du lévétiracétam.
Efficacité clinique et tolérance En association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire de l'adulte, l'adolescent, l'enfant et le nourrisson de plus de 1 mois épileptique : Chez l'adulte, l'efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans trois études double aveugle contrôlées versus placebo aux doses de 1000 mg, 2000 mg ou 3000 mg par jour, répartis en deux prises sur une durée de traitement allant jusqu'à 18 semaines. Dans une analyse poolée, le pourcentage de patients atteignant une réduction de 50% ou plus de la fréquence des crises partielles par semaine par rapport à la valeur de base à dose stable (12/14 semaines) était de 27,7%, 31,6% et 41,3% pour les patients traités respectivement par 1000, 2000 ou 3000 mg de lévétiracétam et de 12,6% pour les patients sous placebo. Population pédiatrique Chez les enfants (de 4 à 16 ans), l'efficacité du lévétiracétam a été établie lors d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo incluant 198 patients sur 14 semaines de traitement. Dans cette étude, les patients recevaient du lévétiracétam à dose fixe soit 60 mg/kg/jour (répartis en 2 prises). 44,6% des patients traités par lévétiracétam et 19,6% des patients sous placebo ont présenté une réduction de 50% ou plus par rapport à la valeur de base de la fréquence des crises partielles par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 11,4% des patients étaient libres de crise depuis au moins 6 mois et 7,2 % des patients depuis au moins un an. Chez les jeunes enfants (de 1 mois à moins de 4 ans), l'efficacité du lévétiracétam a été établie au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, incluant 116 patients avec une durée de traitement de 5 jours. Au cours de cette étude, les patients ont reçu une dose quotidienne de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ou 50 mg/kg de solution buvable, en suivant le plan de titration indiqué pour leur âge. Dans cette étude, une dose de 20 mg/kg/jour allant jusqu'à 40 mg/kg/jour a été utilisée pour les nourrissons d'un mois à moins de six mois et une dose de 25 mg/kg/jour allant jusqu'à 50 mg/kg/jour a été utilisée pour les nourrissons et les enfants de 6 mois à moins de 4 ans. La dose quotidienne totale a été administrée en deux prises par jour. Le critère principal d'efficacité a été le taux de patients répondeurs (pourcentage de patients présentant une réduction de la fréquence quotidienne moyenne des crises partielles supérieure ou égale à 50 %, par rapport à la période de référence) évalué par une lecture centralisée en aveugle sur une vidéo-EEG de 48 heures. L'analyse de l'efficacité a porté sur 109 patients ayant eu au moins une vidéo-EEG de 24 heures pendant la période de référence et pendant la période d'évaluation. 43,6 % des patients traités par le lévétiracétam et 19,6 % des patients sous placebo ont été considérés comme répondeurs. Les résultats sont concordants dans tous les groupes d'âge. Lors de la poursuite du traitement à long terme, 8,6 % des patients étaient libres de crise pendant au moins 6 mois et 7,8 % pendant au moins 1 an. Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée L'efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie au cours d'un essai comparatif de non infériorité en double aveugle, groupes parallèles, versus carbamazépine à libération prolongée (LP) chez 576 patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée. Les patients devaient avoir des crises partielles non provoquées ou seulement des crises généralisées tonico-cloniques. Les patients étaient randomisés pour recevoir carbamazépine LP 400-1200 mg/jour ou lévétiracétam 1000-3000 mg/jour. La durée du traitement pouvait aller jusqu'à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique. 73,0 % des patients sous lévétiracétam et 72,8% des patients traités par carbamazépine LP ont été libres de crise pendant 6 mois ; la différence absolue ajustée entre les traitements était de 0,2% (IC 95% : -7,8 8,2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant 12 mois (56,6 % et 58,5% des patients sous lévétiracétam et sous carbamazépine LP respectivement). Dans une étude correspondant à la pratique clinique, chez un nombre limité de patients répondeurs au lévétiracétam utilisé en association (36 patients adultes sur 69), les antiépileptiques associés ont pu être arrêtés. En association dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile. L'efficacité du lévétiracétam a été établie lors d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 16 semaines chez des patients de 12 ans et plus souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique et présentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. La majorité des patients avaient une épilepsie myoclonique juvénile. Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la posologie de 3000 mg/jour répartis en deux prises. 58,3 % des patients traités par lévétiracétam et 23,3 % des patients sous placebo ont présenté au moins une réduction de 50 % du nombre de jours avec crises myocloniques par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 28,6 % des patients étaient libres de crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21,0% étaient libres de crises myocloniques pendant au moins un an. En association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique. L'efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d'enfants souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques ( épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie- absences de l'adolescent, épilepsies-absences de l'enfant, épilepsie avec crises Grand-mal du réveil). Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour pour l'adulte et l'adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l'enfant répartis en 2 prises.
72,2% des patients traités par le lévétiracétam et 45,2 % des patients sous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50 % ou plus par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4 % des patients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et 31,5 % pendant au moins un an.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - LÉVÉTIRACÉTAM - voie orale
Le lévétiracétam est une substance très soluble et perméable. Le lévétiracétam est rapidement absorbé après administration par voie orale et présente une biodisponibilité pratiquement complète.
LÉVÉTIRACÉTAM 1000 mg granulés enrobés en sachet était bioéquivalent aux comprimés pelliculés de référence, au regard de la concentration maximale (Cmax) et de l’aire sous courbe totale (ASC) du Lévétiracétam : les intervalles de confiance à 90 % des ratios pour les essais de référence étaient de 90 à 113 % et de 97 à 106 % respectivement. LÉVÉTIRACÉTAM 1500 mg granulés enrobés en sachet étaient bioéquivalent aux comprimés pelliculés de référence, au regard de la concentration maximale (Cmax) et de l’aire sous courbe totale (ASC) du Lévétiracétam : les intervalles de confiance à 90 % des ratios pour les essais de référence étaient de 89 à 103 % et de 97 à 104 % respectivement. Il n’y avait pas de différences significatives au regard du temps pour atteindre la Cmax (tmax) et la demi-vie (t½).
Le profil pharmacocinétique est linéaire, avec une faible variabilité intra- et inter- individuelle. Il n’y a pas de modification de la clairance après administration répétée. Il n’existe aucune preuve de variabilité significative liée au sexe, à l’origine ethnique ou au rythme circadien. Le profil pharmacocinétique est comparable chez le volontaire sain et le patient épileptique.
Du fait de l’absorption complète et linéaire du lévétiracétam, les taux plasmatiques du produit peuvent être prédits à partir de la dose orale de lévétiracétam exprimée en mg/kg de poids corporel. Il n’est donc pas nécessaire de surveiller les taux plasmatiques de lévétiracétam.
Une corrélation significative entre les concentrations salivaire et plasmatique a été montrée chez l’adulte et l’enfant (rapport des concentrations salivaire/plasmatique de 1 à 1,7 pour la forme comprimé et 4 heures après l’administration pour la solution buvable).
Adultes et adolescents
Absorption
Le lévétiracétam est rapidement absorbé après administration orale. La biodisponibilité orale absolue est proche de 100%. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1,3 heure après la prise. L’état d’équilibre est obtenu après 2 jours d’un schéma d’administration biquotidienne.
Les concentrations maximales (Cmax) sont généralement égales à 31 et 43 μg/ml après respectivement une dose unique de 1000 mg et une dose répétée de 1000 mg 2 fois par jour. L’ampleur de l’absorption est indépendante de la dose et n’est pas modifiée par les aliments.
Distribution
Aucune donnée concernant la distribution tissulaire n’est disponible chez l’homme.
Ni le lévétiracétam, ni son métabolite principal ne se lient de façon significative aux protéines plasmatiques (< 10 %). Le volume de distribution du lévétiracétam est d’environ 0,5 à 0,7 l/kg, valeur proche du volume total de l’eau corporelle.
Biotransformation
Le lévétiracétam n’est pas métabolisé de façon importante chez l’homme. La voie métabolique principale (24 % de la dose) consiste en une hydrolyse enzymatique du groupe acétamide. La production du métabolite principal, ucb L057, est indépendante des isoformes du cytochrome P450 hépatique. L’hydrolyse du groupe acétamide a pu être mesurée au niveau d’un grand nombre de tissus, y compris les cellules sanguines. Le métabolite ucb L057 est pharmacologiquement inactif.
Deux métabolites mineurs ont également été identifiés. L’un obtenu par hydroxylation du cycle pyrrolidone (1,6 % de la dose), et l’autre par l’ouverture du cycle pyrrolidone (0,9 % de la dose). Les autres composés, non identifiés, n’ont représenté que 0,6 % de la dose.
In vivo, aucune interconversion énantiomérique n’a été mise en évidence pour le lévétiracétam ou pour son métabolite principal.
In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n’ont pas montré d’inhibition des activités des isoformes du cytochrome P450 hépatique (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) de l’enzyme glucuronyl transférase (UGT1A1 et UGT1A6) et de l’hydroxylase époxyde. En outre, in vitro le lévétiracétam n’affecte pas la glucuronidation de l’acide valproïque.
Sur les hépatocytes humains en culture, le lévétiracétam a peu ou pas d’effet sur le CYP1A2, SULT1E1 ou UGT1A1. Le lévétiracétam a causé une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4. Les données in vitro et les données d’interaction in vivo sur les contraceptifs oraux, la digoxine et la warfarine montrent qu’aucune induction enzymatique significative n’est attendue in vivo. En conséquence, une éventuelle interaction du lévétiracétam avec d’autres molécules ou vice versa est peu probable.
Elimination
La demi-vie plasmatique chez l’adulte est de 7±1 heures et ne varie pas avec la dose, la voie d’administration ou la répétition des doses. La clairance corporelle totale moyenne est de 0,96 ml/min/kg.
La principale voie d’élimination est urinaire, représentant environ 95 % de la dose (avec environ 93 % de la dose éliminée en 48 heures). L’élimination par voie fécale ne représente que 0,3 % de la dose.
L’élimination urinaire cumulative du lévétiracétam et de son métabolite principal représente respectivement 66 % et 24 % de la dose au cours des 48 premières heures.
La clairance rénale du lévétiracétam et de l’ucb L057 est respectivement de 0,6 et 4,2 ml/min/kg, ce qui indique que le lévétiracétam est éliminé par filtration glomérulaire suivie d’une réabsorption tubulaire, et que le métabolite principal est également éliminé par sécrétion tubulaire active en sus d’une filtration glomérulaire. L’élimination du lévétiracétam est corrélée à la clairance de la créatinine.
Sujet âgé
Chez le sujet âgé, la demi-vie est augmentée d’environ 40 % (10 à 11 heures), ce qui s'explique par la diminution de la fonction rénale dans cette population .
Insuffisance rénale
La clairance corporelle apparente du lévétiracétam et de son métabolite principal est corrélée à la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d’ajuster la dose quotidienne d’entretien de LÉVÉTIRACÉTAM en fonction de la clairance de la créatinine chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère .
Chez les sujets adultes anuriques ayant une insuffisance rénale au stade terminal, la demi-vie a été d’environ 25 heures entre les séances de dialyse et de 3,1 heures lors des séances de dialyse.
L’élimination fractionnelle du lévétiracétam a été de 51 % au cours d’une séance classique de dialyse de 4 heures.
Insuffisance hépatique
Chez le sujet atteint d'insuffisance hépatique légère à modérée, il n’y a eu aucune modification significative de la clairance du lévétiracétam. Chez la plupart des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam a été réduite de plus de 50 % en raison d’une insuffisance rénale associée .
Population pédiatrique
Enfant (4 à 12 ans)
Après administration d’une dose orale unique (20 mg/kg) à des enfants épileptiques (de 6 à 12 ans), la demi-vie du lévétiracétam a été de 6,0 heures. La clairance corporelle apparente, ajustée sur le poids, a été supérieure d’environ 30 % à celle des adultes épileptiques.
Après administration répétée d’une dose par voie orale (20 à 60 mg/kg/jour) à des enfants épileptiques (âgés de 4 à 12 ans), le lévétiracétam a été rapidement absorbé. Le pic de concentration plasmatique était obtenu 0,5 à 1 heure après administration. Des augmentations linéaires et proportionnelles à la dose étaient observées pour le pic de concentration plasmatique et l’aire sous la courbe. La demi-vie d’élimination était approximativement de 5 heures. La clairance corporelle apparente était de 1,1 ml/min/kg.
Nourrisson et enfant (de 1 mois à 4 ans)
Après administration unique d’une dose (20 mg/kg) de solution buvable à 100 mg/ml à des enfants épileptiques (âgés de 1 mois à 4 ans), le lévétiracétam était rapidement absorbé et le pic de concentration plasmatique était observé approximativement une heure après l’administration. Les résultats pharmacocinétiques indiquaient que la demi-vie était plus courte (5,3 heures) que chez l’adulte (7,2 heures) et la clairance apparente plus rapide (1,5 ml/min/kg) que chez l’adulte (0,96 ml/min/kg).
Dans l’analyse pharmacocinétique de population réalisée chez des patients de 1 mois à 16 ans, le poids corporel s’est révélé significativement corrélé à la clairance apparente (augmentation de la clairance parallèle à l’augmentation du poids corporel) et au volume apparent de distribution. L’âge aussi a eu une influence sur ces deux paramètres. Cet effet était prononcé pour les enfants les plus jeunes, a diminué avec l’avancée en âge, pour devenir négligeable vers 4 ans.
Dans les deux analyses pharmacocinétiques de population, il a été observé une augmentation d’environ 20 % de la clairance apparente du lévétiracétam lorsqu’il a été co-administré à un antiépileptique inducteur enzymatique.
Pharmacocinétique - LÉVÉTIRACÉTAM - usage parentéral
Le profil pharmacocinétique a été caractérisé suite à une administration orale. Une dose unique de 1500 mg de lévétiracétam diluée dans 100 ml d'un solvant compatible et injecté par voie intraveineuse pendant 15 minutes est bioéquivalente à 1500 mg de lévétiracétam administré per os, soit 3 comprimés à 500 mg.
L'administration intraveineuse de doses allant jusqu'à 4000 mg dilués dans 100 ml de soluté physiologique à 0,9 % pendant 15 minutes et de doses allant jusqu'à 2500 mg dilués dans 100 ml de soluté physiologique à 0,9 % pendant 5 minutes a été évaluée. Les profils pharmacocinétiques et de tolérance n'ont pas permis d'identifier les conséquences en terme de tolérance.
Le lévétiracétam est une substance très soluble et perméable. Le profil pharmacocinétique est linéaire, avec une faible variabilité intra- et inter-individuelle. Il n'y a pas de modification de la clairance après une administration répétée.
Il n'existe aucune preuve de variabilité significative liée au sexe, à l'origine ethnique, ou au cycle nycthéméral. Le profil pharmacocinétique est comparable chez le volontaire sain et le patient épileptique.
Adultes et adolescents
Distribution
Le pic de concentration plasmatique (Cmax) observé chez 17 sujets après administration intraveineuse unique de 1500 mg pendant 15 minutes était de 51 ± 19 µg/ml (moyenne arithmétique ± écart type).
Aucune donnée concernant la distribution tissulaire n'est disponible chez l'homme.
Ni le lévétiracétam ni son métabolite principal, ne se lient de façon significative aux protéines plasmatiques (< 10 %).
Le volume de distribution du lévétiracétam est d'environ 0,5 à 0,7 l/kg, une valeur proche de celui de l'eau échangeable.
Métabolisme
Le lévétiracétam n'est pas métabolisé de façon importante chez l'homme. La voie métabolique principale (24 % de la dose) consiste en une hydrolyse enzymatique du groupe acétamide. La production du métabolite principal, l'ucb L057, est indépendante des isoformes du cytochrome P450 hépatique. L'hydrolyse du groupe acétamide a pu être mesurée au niveau d'un grand nombre de tissus, y compris les cellules sanguines. Le métabolite ucb L057 est pharmacologiquement inactif.
Deux métabolites mineurs ont également été identifiés. L'un obtenu par hydroxylation du cycle pyrrolidone (1,6 % de la dose), et l'autre par l'ouverture du cycle pyrrolidone (0,9 % de la dose). Les autres composés, non identifiés, n'ont représenté que 0,6 % de la dose.
In vivo, aucune interconversion énantiomérique n'a été mise en évidence pour le lévétiracétam ou pour son métabolite principal.
In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n'ont pas montré d'inhibition des activités des isoformes du cytochrome P450 hépatique (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) de l'enzyme glucuronyl transferase (UGT1A1 et UGT1A6) et de l'hydroxylase époxyde. En outre, in vitro le lévétiracétam n'affecte pas la glucuronidation de l'acide valproïque.
Sur les hépatocytes humains en culture, le lévétiracétam a peu ou pas d'effet sur le CYP1A2, SULTIE1 ou UGTIA1. Le lévétiracétam a causé une légère induction du CYP 2B6 et du CYP 3A4.
Les données in vitro et les données d'interaction in vivo sur les contraceptifs oraux, la digoxine et la warfarine montrent qu'aucune induction enzymatique significative n'est attendue in vivo. En conséquence, une éventuelle interaction de lévétiracétam avec d'autres molécules ou vice versa est peu probable.
Elimination
La demi-vie plasmatique chez l'adulte est de 7±1 heures et ne varie pas avec la dose, la voie d'administration ou la répétition des doses. La clairance corporelle totale moyenne est de 0,96 ml/min/kg.
La principale voie d'élimination est urinaire, représentant environ 95 % de la dose (avec environ 93 % de la dose éliminée en 48 heures). L'élimination par voie fécale ne représente que 0,3 % de la dose.
L'élimination urinaire cumulative du lévétiracétam et de son métabolite principal représente respectivement 66 % et 24 % de la dose au cours des 48 premières heures.
La clairance rénale du lévétiracétam et de l'ucb L057 est respectivement de 0,6 et 4,2 ml/min/kg, ce qui indique que le lévétiracétam est éliminé par filtration glomérulaire suivie d'une réabsorption tubulaire, et que le métabolite principal est également éliminé par sécrétion tubulaire active en sus d'une filtration glomérulaire. L'élimination du lévétiracétam est corrélée à la clairance de la créatinine.
Sujet âgé
Chez le sujet âgé, la demi-vie est augmentée d'environ 40 % (10 à 11 heures), ce qui s'explique par la diminution de la fonction rénale dans cette population .
Insuffisance rénale
La clairance corporelle apparente du lévétiracétam et de son métabolite principal est corrélée à la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d'ajuster la dose quotidienne d'entretien du lévétiracétam en fonction de la clairance de la créatinine chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère .
Chez les sujets adultes anuriques ayant une insuffisance rénale au stade terminal, la demi-vie a été d'environ 25 heures entre les séances de dialyse et de 3,1 heures lors des séances de dialyse.
L'élimination fractionnelle du lévétiracétam a été de 51 % au cours d'une séance classique de dialyse de 4 heures.
Insuffisance hépatique
Chez le sujet atteint d'insuffisance hépatique légère à modérée, il n'y a eu aucune modification significative de la clairance du lévétiracétam. Chez la plupart des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam a été réduite de plus de 50 % en raison d'une insuffisance rénale associée .
Population pédiatrique
Enfant (4 à 12 ans)
La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez l'enfant après administration intraveineuse. Toutefois, sur la base des caractéristiques pharmacocinétiques du lévétiracétam, des données pharmacocinétiques chez l'adulte après administration intraveineuse et des données pharmacocinétiques chez l'enfant après administration orale, l'aire sous la courbe (AUC) devrait être similaire chez les enfants de 4 à 12 ans après administration intraveineuse ou orale.
Après administration d'une dose orale unique (20 mg/kg) à des enfants épileptiques (âgés de 6 à 12 ans), la demi-vie du lévétiracétam a été de 6,0 heures. La clairance corporelle apparente, ajustée sur le poids, a été supérieure d'environ 30 % à celle des adultes épileptiques.
Après administration répétée d'une dose par voie orale (20 à 60 mg /kg/jour) à des enfants épileptiques (âgés de 4 à 12 ans), le lévétiracétam a été rapidement absorbé. Le pic de concentration plasmatique était obtenu 0,5 à 1 heure après administration. Des augmentations linéaires et proportionnelles à la dose étaient observées pour le pic de concentration plasmatique et l'aire sous la courbe. La demi-vie d'élimination était approximativement de 5 heures. La clairance corporelle apparente était de 1,1 ml/min/kg.
Dosage
Dosage - LÉVÉTIRACÉTAM - voie orale
Comprimé pelliculé
Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique la plus appropriée, la présentation et le dosage en fonction du poids et de la dose. Une solution buvable doit être utilisée pour des doses inférieures à 250 mg et pour les patients incapables d'avaler des comprimés.
En monothérapie, pour adulte et adolescent à partir de 16 ans
La dose initiale recommandée est de 250 mg 2 fois par jour, elle doit être augmentée après 2 semaines à la dose thérapeutique de 500 mg 2 fois par jour. La dose peut être augmentée à nouveau de 250 mg 2 fois par jour toutes les 2 semaines en fonction de la réponse clinique. La dose maximale est de 1500 mg 2 fois par jour.
Traitement en association, pour adulte (≥ 18 ans) et adolescent (12 à 17 ans) pesant 50 kg ou plus
La dose thérapeutique initiale est de 500 mg 2 fois par jour. Cette dose peut être débutée dès le premier jour de traitement.
En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose quotidienne peut être augmentée jusqu'à 1500 mg 2 fois par jour. Les augmentations et diminutions posologiques peuvent se faire par paliers de 500 mg 2 fois par jour toutes les 2 à 4 semaines.
Populations particulières
Sujet âgé (65 ans et plus)
Un ajustement de la dose est recommandé chez les sujets âgés présentant une altération de la fonction rénale (voir "Insuffisance rénale" ci-après).
Insuffisance rénale
La dose quotidienne doit être adaptée d'après la fonction rénale.
Pour l'adulte, utiliser le tableau ci-dessous et ajuster la posologie comme indiqué. Il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (CLcr) du patient en ml/min. La CLcr en ml/min peut être estimée à partir de la valeur de la créatinine sérique (en mg/dl), chez l'adulte et l'adolescent de plus de 50 kg selon la formule suivante :
[140-âge (années)] x poids (kg)
CLcr (ml/min) = ------------------------------------------- (x 0,85 pour les femmes)
72 x créatinine sérique (mg/dl)
Ensuite, la clairance de la créatinine est ajustée à la surface corporelle comme suit :
CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------- x 1,73
Surface corporelle (m2)
Adaptation posologique chez l'adulte et l'adolescent pesant plus de 50 kg ayant une insuffisance rénale
Groupe | Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m2) | Posologie et fréquence d'administration |
Fonction rénale normale Insuffisance rénale légère Insuffisance rénale modérée Insuffisance rénale sévère Insuffisance rénale terminale sous dialyse (1) | > 80 50-79 30-49 < 30 - | 500 à 1500 mg 2 fois par jour 500 à 1000 mg 2 fois par jour 250 à 750 mg 2 fois par jour 250 à 500 mg 2 fois par jour 500 à 1000 mg une fois par jour (2) |
(1) Une dose de charge de 750 mg est recommandée le premier jour du traitement par lévétiracétam.
(2) Après une séance de dialyse, une dose supplémentaire de 250 à 500 mg est recommandée.
Chez l'enfant insuffisant rénal, la dose de lévétiracétam doit être ajustée selon la fonction rénale car la clairance du lévétiracétam est dépendante de celle-ci. Cette recommandation se base sur une étude chez l'adulte insuffisant rénal.
La CLcr en ml/min/1,73 m² peut être estimée à partir de la détermination de la créatinine sérique (mg/dl), chez le jeune adolescent, l'enfant et le nourrisson, en utilisant la formule suivante (formule de Schwartz) :
Taille (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------
Créatinine sérique (mg/dl)
ks = 0,45 chez le nourrisson né à terme et jusqu'à 1 an ; ks = 0,55 chez l'enfant jusqu'à moins de 13 ans et chez l'adolescente ; ks = 0,7 chez l'adolescent.
Adaptation posologique chez le nourrisson, l'enfant et l'adolescent pesant moins de 50 kg atteint d'insuffisance rénale
Groupe | Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m²) | Dose et fréquence (1) |
Nourrissons de 1 à moins de 6 mois | Nourrissons de 6 à 23 mois, enfants et adolescents pesant moins de 50 kg |
Fonction rénale normale | > 80 | 7 à 21 mg/kg (0,07 à 0,21 ml/kg) 2 fois par jour | 10 à 30 mg/kg (0,10 à 0,30 ml/kg) 2 fois par jour |
Insuffisance rénale légère | 50-79 | 7 à 14 mg/kg (0,07 à 0,14 ml/kg) 2 fois par jour | 10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20 ml/kg) 2 fois par jour |
Insuffisance rénale modérée | 30-49 | 3,5 à 10,5 mg/kg (0,035 à 0,105 ml/kg) 2 fois par jour | 5 à 15 mg/kg (0,05 à 0,15 ml/kg) 2 fois par jour |
Insuffisance rénale sévère | < 30 | 3,5 à 7 mg/kg (0,035 à 0,07 ml/kg) 2 fois par jour | 5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) 2 fois par jour |
Patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal sous dialyse | -- | 7 à 14 mg/kg (0,07 à 0,14 ml/kg) une fois par jour (2) (4) | 10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20 ml/kg) une fois par jour (3) (5) |
(1) Le lévétiracétam en solution buvable doit être utilisé pour les doses inférieures à 250 mg ainsi que pour les patients ne pouvant pas avaler de comprimé.
(2) Une dose de charge de 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) est recommandée le premier jour de traitement par lévétiracétam.
(3) Une dose de charge de 15 mg/kg (0,15ml/kg) est recommandée le premier jour de traitement par lévétiracétam.
(4) Après dialyse, une dose supplémentaire de 3,5 à 7 mg/kg (0,035 à 0,07 ml/kg) est recommandée.
(5) Après dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) est recommandée.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le patient atteint d'insuffisance hépatique légère à modérée. Chez le patient atteint d'insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut sous-estimer l'insuffisance rénale. Par conséquent, une réduction de 50 % de la dose quotidienne d'entretien est recommandée en cas de clairance de la créatinine < 60 ml/min/1,73 m2.
Population pédiatrique
Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et le dosage les plus adaptés en fonction de l'âge, du poids et de la dose.
La forme comprimé n'est pas adaptée à l'utilisation chez le nourrisson ou l'enfant de moins de six ans. Lévétiracétam solution buvable est la forme pharmaceutique adaptée à l'utilisation dans cette population. De plus, les dosages disponibles en comprimé ne sont pas appropriés au traitement initial des enfants pesant moins de 25 kg, aux patients ne pouvant pas avaler de comprimé ou à l'administration de doses inférieures à 250 mg. Dans tous ces cas, lévétiracétam solution buvable doit être utilisée.
En monothérapie
La sécurité et l'efficacité de LÉVÉTIRACÉTAM chez l'enfant et l'adolescent de moins de 16 ans n'ont pas été établies en monothérapie.
Il n'y a pas de donnée disponible.
Traitement en association chez le nourrisson de 6 à 23 mois, l'enfant (2 à 11 ans) et l'adolescent (12 à 17 ans) pesant moins de 50 kg
Lévétiracétam solution buvable est la forme à utiliser de préférence chez les nourrissons et les enfants de moins de 6 ans.
La dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg 2 fois par jour.
En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu'à 30 mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations et diminutions de doses ne doivent pas dépasser 10 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 semaines. La dose minimale efficace doit être utilisée.
La posologie chez l'enfant de 50 kg ou plus est la même que chez l'adulte.
Recommandations posologiques chez le nourrisson à partir de 6 mois, l'enfant et l'adolescent
Poids | Dose initiale : 10 mg/kg 2 fois par jour
| Dose maximale : 30 mg/kg 2 fois par jour |
6 kg (1) | 60 mg (0,6 ml) 2 fois par jour | 180 mg (1,8 ml) 2 fois par jour |
10 kg (1) | 100 mg (1 ml) 2 fois par jour | 300 mg (3 ml) 2 fois par jour |
15 kg (1) | 150 mg 2 fois par jour | 450 mg 2 fois par jour |
20 kg (1) | 200 mg 2 fois par jour | 600 mg 2 fois par jour |
25 kg | 250 mg 2 fois par jour | 750 mg 2 fois par jour |
À partir de 50 kg (2) | 500 mg 2 fois par jour | 1 500 mg 2 fois par jour |
(1) Les enfants de 25 kg ou moins doivent de préférence initier le traitement avec Lévétiracétam 100 mg/ml, solution buvable.
(2) La posologie chez l'enfant et l'adolescent de 50 kg ou plus est la même que chez l'adulte.
Traitement en association chez le nourrisson âgé de 1 mois à moins de 6 mois
La solution buvable est la forme à utiliser chez le nourrisson.
Mode d'administration
Les comprimés pelliculés doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide et peuvent être pris au cours ou en dehors des repas. La posologie quotidienne sera administrée en deux prises égales.
Dosage - LÉVÉTIRACÉTAM - usage parentéral
Solution à diluer pour perfusion
Le traitement par Keppra peut être instauré soit par administration intraveineuse soit par administration orale. Le passage de l'administration orale à intraveineuse ou inversement peut être fait directement, sans ajustement. La dose totale quotidienne et la fréquence d'administration doivent être maintenues.
En monothérapie, chez l'adulte et adolescent à partir de 16 ans
La dose de départ recommandée est de 250 mg 2 fois par jour ; elle doit être augmentée après 2 semaines à la dose thérapeutique de 500 mg 2 fois par jour. La dose peut être augmentée à nouveau de 250 mg 2 fois par jour toutes les 2 semaines en fonction de la réponse clinique. La dose maximale est de 1 500 mg 2 fois par jour.
Traitement en association, chez l'adulte (≥ 18 ans) et l'adolescent (12 à 17 ans) pesant 50 kg ou plus
La dose thérapeutique initiale est de 500 mg 2 fois par jour. Cette posologie peut être débutée dès le premier jour de traitement.
En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose quotidienne peut être augmentée jusqu'à 1 500 mg 2 fois par jour. Les augmentations et diminutions de doses peuvent se faire par paliers de 500 mg 2 fois par jour toutes les 2 à 4 semaines.
Durée du traitement
Il n'existe pas de données sur l'administration du lévétiracétam par voie intraveineuse pendant plus de 4 jours.
Arrêt du traitement
Si le traitement par lévétiracétam doit être interrompu, il est recommandé de l'arrêter progressivement (par exemple, chez les adultes et les adolescents pesant plus de 50 kg : diminution de 500 mg deux fois par jour toutes les deux à quatre semaines ; chez les nourrissons de plus de six mois, les enfants et les adolescents pesant moins de 50 kg : la diminution de dose ne doit pas dépasser 10 mg/kg deux fois par jour toutes les deux semaines ; chez le nourrisson (moins de 6 mois) : la diminution de dose ne doit pas dépasser 7 mg/kg deux fois par jour toutes les deux semaines).
Populations particulières
Sujet âgé (à partir de 65 ans)
Un ajustement de la posologie est recommandé chez les sujets âgés présentant une altération de la fonction rénale (voir « Insuffisance rénale » ci-dessous).
Insuffisance rénale
La posologie quotidienne doit être adaptée d'après la fonction rénale.
Pour l'adulte, se reporter au tableau suivant et ajuster la posologie comme indiqué. Il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (Clcr) du patient en ml/min. La Clcr en ml/min peut être estimée à partir de la valeur de la créatininémie (mg/dl), chez l'adulte et l'adolescent d'un poids supérieur ou égal à 50 kg, selon la formule suivante :
[140 - âge (années)] x poids (kg)
Clcr (ml/min) = ----------------------------------------------- (x 0,85 pour les femmes)
72 x créatininémie (mg/dl)
Ensuite, la clairance de la créatinine est ajustée à la surface corporelle comme suit :
Clcr (ml/min)
Clcr (ml/min/1,73 m2) = ---------------------------------------- x 1,73
Surface corporelle (m2)
Adaptation posologique chez l'adulte et l'adolescent insuffisants rénaux, d'un poids corporel supérieur à 50 kg :
Groupe | Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m2) | Dose et fréquence d'administration |
Fonction rénale normale | > 80 | 500 à 1 500 mg 2 fois par jour |
Insuffisance rénale légère | 50 - 79 | 500 à 1 000 mg 2 fois par jour |
Insuffisance rénale modérée | 30 - 49 | 250 à 750 mg 2 fois par jour |
Insuffisance rénale sévère | < 30 | 250 à 500 mg 2 fois par jour |
Patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse(1) | | 500 à 1 000 mg 1 fois par jour(2) |
(1) Une dose de charge de 750 mg est recommandée le premier jour de traitement par lévétiracétam.
(2) Après une séance de dialyse, une dose supplémentaire de 250 à 500 mg est recommandée.
Chez l'enfant insuffisant rénal, la posologie de lévétiracétam doit être ajustée selon la fonction rénale car la clairance du lévétiracétam est dépendante de celle-ci. Cette recommandation se fonde sur une étude réalisée chez l'adulte insuffisant rénal.
La Clcr en ml/min/1,73 m2 peut être estimée à partir de la détermination de la créatininémie (mg/dl), chez le jeune adolescent et l'enfant, en utilisant la formule suivante (formule de Schwartz) :
Taille (cm) x ks
Clcr (ml/min/1,73 m2) = ----------------------------------------
Créatininémie (mg/dl)
ks = 0,45 chez le nourrisson à terme et jusqu'à 1 an ; ks = 0,55 chez l'enfant de moins de 13 ans et chez l'adolescente ; ks = 0,7 chez l'adolescent.
Adaptation posologique chez le nourrisson, l'enfant et l'adolescent insuffisants rénaux, d'un poids corporel inférieur à 50 kg :
Groupe | Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m2) | Posologie et fréquence d'administration |
Enfants à partir de 4 ans et adolescents pesant moins de 50 kg |
Fonction rénale normale | > 80 | 10 à 30 mg/kg (0,10 à 0,30 ml/kg) 2 fois par jour |
Insuffisance rénale légère | 50 - 79 | 10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20 ml/kg) 2 fois par jour |
Insuffisance rénale modérée | 30 - 49 | 5 à 15 mg/kg (0,05 à 0,15 ml/kg) 2 fois par jour |
Insuffisance rénale sévère | < 30 | 5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) 2 fois par jour |
Patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse | -- | 10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20 ml/kg) 1 fois par jour (1) (2) |
(1) Une dose de charge de 15 mg/kg (0,15 ml/kg) est recommandée le premier jour de traitement par lévétiracétam.
(2) Après une séance de dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) est recommandée.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le patient atteint d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez le patient atteint d'insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut sous-estimer l'insuffisance rénale. Par conséquent, une réduction de 50 % de la dose d'entretien quotidienne est recommandée en cas de clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min/1,73 m2.
Population pédiatrique
Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et le dosage les plus adaptés en fonction de l'âge, du poids et de la posologie.
En monothérapie
La sécurité et l'efficacité de lévétiracétam solution à diluer pour perfusion chez l'enfant et l'adolescent de moins de 16 ans n'ont pas été établies en monothérapie.
Pas de donnée disponible.
Traitement en association chez l'enfant (4 à 11 ans) et l'adolescent (12 à 17 ans) pesant moins de 50 kg
La dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg deux fois par jour.
En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu'à 30 mg/kg deux fois par jour. Les augmentations et diminutions de doses ne doivent pas dépasser 10 mg/kg deux fois par jour toutes les 2 semaines. La dose minimale efficace doit être utilisée.
La posologie chez l'enfant de 50 kg ou plus est la même que chez l'adulte.
Recommandations posologiques chez l'enfant et l'adolescent :
Poids | Dose initiale : 10 mg/kg deux fois par jour | Dose maximale : 30 mg/kg deux fois par jour |
15 kg(1) | 150 mg deux fois par jour | 450 mg deux fois par jour |
20 kg(1) | 200 mg deux fois par jour | 600 mg deux fois par jour |
25 kg | 250 mg deux fois par jour | 750 mg deux fois par jour |
A partir de 50 kg(2) | 500 mg deux fois par jour | 1 500 mg deux fois par jour |
(1) Les enfants de 25 kg ou moins doivent de préférence démarrer le traitement avec lévétiracétam 100 mg/ml solution buvable.
(2) La posologie chez l'enfant et l'adolescent de 50 kg ou plus est la même que chez l'adulte.
Traitement en association chez le nourrisson et l'enfant de moins de 4 ans
La sécurité et l'efficacité de lévétiracétam solution à diluer pour perfusion chez le nourrisson et l'enfant de moins de 4 ans n'ont pas encore été établies.
Mode d'administration
Lévétiracétam solution à diluer pour perfusion doit être utilisé par voie intraveineuse uniquement ; la dose recommandée doit être diluée dans au moins 100 ml d'un solvant compatible et administrée en perfusion intraveineuse de 15 minutes .
Indications
Indications - LÉVÉTIRACÉTAM - usage systémique
LÉVÉTIRACÉTAM est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte et l'adolescent à partir de 16 ans présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée.
LÉVÉTIRACÉTAM est indiqué en association
dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte, l'adolescent, l'enfant et le nourrisson à partir de 1 mois présentant une épilepsie.
dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile.
dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou aux autres dérivés de la pyrrolidone, ou à l'un des excipients.
Effets indésirables
Effets indésirables - LÉVÉTIRACÉTAM - usage systémique
Résumé du profil de tolérance
L'ensemble des données de tolérance des études cliniques menées chez des patients adultes présentant des crises partielles avec les formes orales de lévétiracétam a montré que 46,4 % des patients du groupe lévétiracétam et 42,2 % des patients du groupe placebo ont présenté des effets indésirables. Des effets indésirables graves ont été observés chez 2,4 % des patients du groupe lévétiracétam et chez 2,0 % des patients du groupe placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : somnolence, asthénie et étourdissement. Dans l'analyse poolée des données de tolérance, il n'apparaît pas clairement que ces effets soient dose-dépendants, mais l'incidence et la sévérité des effets indésirables liés au système nerveux central diminuent avec le temps.
Au cours du traitement en monothérapie, 49,8 % des patients ont présenté au moins un effet indésirable lié au produit. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été fatigue et somnolence.
Une étude menée chez des adultes et des adolescents présentant des crises myocloniques (âgés de 12 à 65 ans) montre que 33,3 % des patients dans le groupe lévétiracétam et 30,0 % des patients dans le groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. Les effets indésirables rapportés le plus souvent ont été maux de tête et somnolence. La fréquence des effets indésirables chez des patients souffrant de crises myocloniques a été plus faible que chez des adultes souffrant de crises partielles (33,3 % versus 46,4 %).
Une étude menée chez l'adule et l'enfant (de 4 à 65 ans) présentant une épilepsie généralisée idiopathique avec des crises généralisées tonico-cloniques primaires a montré que 39,2 % des patients du groupe lévétiracétam et 29,8 % des patients du groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. L'effet indésirable rapporté le plus fréquemment a été la fatigue.
Une augmentation de plus de 25 % de la fréquence des crises a été rapportée chez 14 % des patients adultes et enfants de 4 à 16 ans, traités par lévétiracétam pour des crises partielles, contre respectivement 26 % des patients adultes et 21 % des patients enfants sous placebo.
Lors de l'utilisation de lévétiracétam dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent, présentant une épilepsie généralisée idiopathique, la fréquence des absences n'a pas été modifiée.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (adulte, adolescent, enfant et nourrisson de plus de 1 mois) et depuis la commercialisation sont présentés par classe-organe et par fréquence, dans le tableau ci-dessous. Pour les essais cliniques, la fréquence est définie de la façon suivante : très fréquent (≥1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100); rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les données recueillies depuis la commercialisation sont insuffisantes pour déterminer leur incidence dans la population traitée.
Infections et infestations
Fréquent : infection, rhinopharyngite
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent : thrombocytopénie
Indéterminé : leucopénie, neutropénie, pancytopénie (avec aplasie médullaire identifiée dans quelques cas)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : anorexie, prise de poids.
Indéterminé : perte de poids
Affections psychiatriques
Fréquent : agitation, dépression, labilité émotionnelle/sautes d'humeur, hostilité/agressivité, insomnie, nervosité/irritabilité, troubles de la personnalité, troubles de la pensée
Indéterminé : trouble du comportement, colère, anxiété, confusion, hallucination, trouble psychotique, suicide, tentative de suicide et idée suicidaire
Affections du système nerveux
Très fréquent : somnolence
Fréquent : amnésie, ataxie, convulsion, étourdissement, céphalée, hyperkinésie, tremblement, trouble de l'équilibre, trouble de l'attention, trouble de la mémoire.
Indéterminé : paresthésie, choréoathétose, dyskinésie
Affections oculaires
Fréquent : diplopie, vision trouble
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent : vertige
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent : augmentation de la toux
Affections gastro-intestinales
Fréquent : douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, nausée, vomissement
Indéterminé : pancréatite
Affections hépatobiliaires
Indéterminé : insuffisance hépatique, hépatite, anomalies des tests de la fonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : éruption cutanée, eczéma, prurit
Indéterminé : nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe et alopécie
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent : myalgie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent : asthénie/fatigue
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent : blessure accidentelle
Description d'effets indésirables sélectionnés
Le risque d'anoréxie est plus important lors de la co-administration de topiramate et de lévétiracétam.
Dans plusieurs cas d'alopécie, une régression a été observée à l'arrêt du lévétiracétam.
Population pédiatrique
Une étude menée chez des enfants (de 4 à 16 ans) ayant des crises partielles a montré que 55,4 % des patients dans le groupe lévétiracétam et 40,2 % des patients dans le groupe placebo ont présenté des effets indésirables. Des effets indésirables graves ont été observés chez aucun des patients du groupe lévétiracétam et chez 1,0 % des patients du groupe placebo. Les effets indésirables le plus souvent rapportés chez les enfants ont été : somnolence, hostilité, nervosité, labilité émotionnelle, agitation, anorexie, asthénie et céphalées. Les résultats de tolérance chez les enfants sont comparables avec le profil de tolérance du lévétiracétam observé chez l'adulte, sauf pour les effets indésirables comportementaux et psychiatriques, plus fréquents chez les enfants que chez les adultes (38,6 % versus 18,6 %). Toutefois, le risque relatif a été similaire chez les enfants et les adultes.
Une étude réalisée chez l'enfant (de 1 mois à moins de 4 ans) ayant des crises partielles a montré que 21,7 % des patients du groupe lévétiracétam et 7,1 % des patients du groupe placebo ont présenté des effets indésirables. Aucun effet indésirable grave n'est survenu chez les patients du groupe lévétiracétam ni chez les patients du groupe placebo. Au cours de l'étude de suivi à long terme N01148, les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe des patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans ont été : irritabilité (7,9 %), convulsion (7,2 %), somnolence (6,6 %), hyperactivité psychomotrice (3,3 %), trouble du sommeil (3,3 %) et agressivité (3,3 %). Les résultats de tolérance obtenus chez les jeunes enfants concordent avec le profil de tolérance du lévétiracétam chez les enfants plus âgés, de 4 à 16 ans.
Une étude de tolérance dans la population pédiatrique, étude de non infériorité, en double aveugle, contrôlée versus placebo, a permis d'évaluer les effets cognitifs et neuropsychologiques de lévétiracétam chez les enfants de 4 à 16 ans ayant des crises partielles. Il a été conclu que lévétiracétam n'était pas différent (non inférieur) du placebo pour la modification du score Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite dans la population per protocole par rapport au score à l'inclusion. Les résultats concernant les fonctions comportementale et émotionnelle ont indiqué une aggravation du comportement agressif chez les patients traités par lévétiracétam, selon une mesure standardisée et systématique utilisant un instrument validé, la Child Behavior CheckList d'Achenbach (CBCL). Cependant, les sujets traités par lévétiracétam dans l'étude de suivi à long terme en ouvert n'ont pas présenté, en moyenne, d'altération des fonctions comportementale et émotionnelle, en particulier, les mesures du comportement agressif n'ont pas montré d'aggravation par rapport aux valeurs à l'inclusion.
Surdosage
Symptômes
Somnolence, agitation, agressivité, diminution du niveau de conscience, dépression respiratoire et coma ont été observés lors de surdosage avec LÉVÉTIRACÉTAM.
Conduite à tenir en cas de surdosage
Après un surdosage important, des vomissements peuvent être provoqués ou un lavage gastrique réalisé. Il n'existe aucun antidote spécifique du lévétiracétam. Le traitement du surdosage sera symptomatique et pourra comporter une hémodialyse. Le taux d'élimination par dialyse est de 60 % pour le lévétiracétam et de 74 % pour le métabolite principal.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du lévétiracétam chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction . Le risque possible chez l'homme est inconnu.
Sauf en cas de réelle nécessité, lévétiracétam solution à diluer pour perfusion n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Des changements physiologiques pendant la grossesse peut avoir pour effet de modifier la concentration en lévétiracétam. Une diminution des concentrations plasmatiques du lévétiracétam a été observée pendant la grossesse. Cette diminution est plus prononcée pendant le troisième trimestre (jusqu'à 60 % de la concentration de base avant la grossesse).
Une prise en charge clinique appropriée des femmes enceintes traitées par le lévétiracétam devra être assurée. L'arrêt des traitements antiépileptiques peut entraîner une aggravation de la maladie, ce qui peut être préjudiciable à la mère et au ftus.
Allaitement
Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l'allaitement n'est pas recommandé.
Toutefois, si un traitement par le lévétiracétam s'avère nécessaire pendant la période d'allaitement, le rapport bénéfice/risque du traitement doit être pesé en tenant compte de l'importance de l'allaitement.
Fertilité
Aucun impact sur la fertilité n'a été détecté lors des études effectuées chez l'animal . Aucune donnée clinique n'est disponible, le risque possible chez l'homme est inconnu.
Interactions avec d'autres médicaments
Médicaments antiépileptiques
Les données des études cliniques menées chez l'adulte avant la commercialisation montrent que lévétiracétam solution à diluer pour perfusion ne modifie pas les concentrations plasmatiques des autres médicaments antiépileptiques (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, lamotrigine, gabapentine et primidone) et que ceux-ci n'ont pas d'influence sur la pharmacocinétique de lévétiracétam solution à diluer pour perfusion.
Comme chez l'adulte, il n'a pas été mis en évidence d'interaction médicamenteuse cliniquement significative chez des enfants recevant jusqu'à 60 mg/kg/jour de lévétiracétam.
Une évaluation rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez des enfants et adolescents épileptiques (4 à 17 ans) a confirmé que le lévétiracétam administré en association par voie orale ne modifie pas les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la carbamazépine et du valproate administrés de façon concomitante. Toutefois, des données suggèrent une augmentation de 20 % de la clairance du lévétiracétam chez les enfants prenant des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Probénécide
Le probénécide (500 mg 4 fois par jour), inhibiteur de la sécrétion tubulaire rénale, s'est avéré inhiber la clairance rénale du métabolite principal mais pas celle du lévétiracétam. Néanmoins, la concentration de ce métabolite reste faible.
Méthotrexate
Il a été rapporté que l'administration concomitante de lévétiracétam et de méthotrexate diminuait la clairance du méthotrexate, entraînant une augmentation/prolongation de la concentration sanguine en méthotrexate jusqu'à des niveaux potentiellement toxiques. Les taux plasmatiques de méthotrexate et lévétiracétam doivent être surveillés attentivement chez les patients traités de façon concomitante par les deux médicaments.
Contraceptifs oraux et autres interactions pharmacocinétiques
Le lévétiracétam à la dose de 1 000 mg par jour n'a pas modifié la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) ; les paramètres endocriniens (hormone lutéinisante et progestérone) n'ont pas été modifiés. Le lévétiracétam à la dose de 2 000 mg par jour n'a pas modifié la pharmacocinétique de la digoxine et de la warfarine ; les temps de prothrombine n'ont pas été modifiés. L'administration concomitante avec la digoxine, les contraceptifs oraux et la warfarine n'a pas modifié la pharmacocinétique du lévétiracétam.
Anti-acides
Il n'existe pas de données concernant l'effet des anti-acides sur l'absorption du lévétiracétam.
Aliments et alcool
Le degré d'absorption du lévétiracétam n'a pas été modifié par la consommation d'aliments, mais la vitesse d'absorption a été légèrement réduite.
Aucune donnée n'est disponible quant à l'interaction du lévétiracétam avec l'alcool.
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