Эмтрицитабин

Эмтрицитабин - это синтетический нуклеозид, аналог цитидина, фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабин 5'-трифосфата. Эмтрицитабин 5'-трифосфат ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, конкурируя с натуральным субстратом дезокситидин 5'-трифосфатом и через включения в образующуюся вирусную ДНК, что приводит к обрыву цепи. Эмтрицитабин 5'-трифосфат является слабым ингибитором α-, β-, ε-полимеразы ДНК и митохондриальной γ-полимеразы ДНК.

Противовирусная активность

Противовирусная активность эмтрицитабина относительно лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на колониях клеток лимфобластоидов (клеточная линия MAGI-CCR5) и мононуклеарных клеток периферической крови. ЕС50 (ЕС50 - концентрация препарата, необходимая для подавления 50 % вирусов) находилась в пределах от 0,0013 до 0,64 мкмоль (0,0003-0,158 мг/мл).

Эмтрицитабин проявил противовирусную активность относительно культуры клеток подтипов ВИЧ-1 А, В, С, D, Е, F и G (ЕС50 составила 0,007-0,075 мкмоль) и показал выборочное угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС50 составила 0,007-1,5 мкмоль).

В исследованиях комбинаций препаратов эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, ламивудин, ставудин, зальцитабин, зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, эфавиренз, невирапин) и ингибиторами протеазы (ампренавир, нельфинавир, ритонавир, саквинавир) наблюдался дополнительный синергический эффект.

Противовирусная активность эмтрицитабина in vivo изучалась в двух клинических исследованиях, в которых пациенты получали монотерапию эмтрицитабином в дозе 25-400 мг в сутки в течение 10-14 дней. Наблюдался дозозависимый противовирусный эффект со средним снижением РНК ВИЧ-1 на 1,3 log10 в дозе 25 мг 1 раз в сутки и на 1,7 log10 и 1,9 log10 в дозе 200 мг 1 или 2 раза в сутки.

Резистентность

Из культуры клеток и in vivo были выделены эмтрицитабинрезистентные штаммы ВИЧ. Генотипический анализ этих штаммов показал, что снижение чувствительности к эмтрицитабину было связано с мутацией гена обратной транскриптазы ВИЧ в кодоне 184, что в свою очередь привело к замещению аминокислоты метионина на валин или изолейцин (M184V/I).

Эмтрицитабин-устойчивые штаммы ВИЧ были обнаружены у некоторых пациентов, принимавших эмтрицитабин в монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. В клиническом исследовании вирусные штаммы у 37/5 % ранее не леченных пациентов с вирусологической неудачей обладали сниженной чувствительностью к эмтрицитабину. Генотипический анализ этих штаммов показал, что снижение чувствительности к эмтрицитабину было связано с мутацией M184V/I в гене обратной транскриптазы ВИЧ.

Анализ на резистентность выделенных штаммов ВИЧ-1 проводился у всех пациентов с подтвержденной вирусологической неудачей (РНК ВИЧ-1 > 400 копий/мл к неделе 144 или ранее), участвующих в клиническом исследовании и получавших эмтрицитабин, тенофовир и эфавиренз либо зидовудин/ламивудин и эфавиренз. Наиболее часто наблюдались мутации резистентности к эфавирензу, количество которых было схожим между группами лечения. Мутация аминокислотной замены M184V, ассоциированная с резистентностью к эмтрицитабину и ламивудину, наблюдалась у 2 из 19 пациентов, получавших эмтрицитабин и тенофовир, и у 10 из 29 пациентов, получавших ламивудин/зидовудин. На основе стандартного генотипического анализа на протяжении 144-недельного исследования 934 ни у одного пациента не выявлено мутации ВИЧ-1 K65R.

Перекрестная резистентность

Выявлена перекрестная резистентность к определенным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Эмтрицитабинрезистентные штаммы (M184V/I) были перекрестно резистентные к ламивудину и зальцитабину, но сохранили чувствительность культур клеток к диданозину, ставудину, тенофовиру, зидовудину и ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (делавирдину, эфавирензу и невирапину). Штаммы ВИЧ-1, которые имели мутацию K65R, вызванную in vivo абакавиром, диданозином, тенофовиром и зальцитабином, проявляли сниженную чувствительность к ингибирующему действию эмтрицитабина. Вирусы с мутациями, приводящими к снижению чувствительности к ставудину и зидовудину (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозину (L74V), сохраняли чувствительность к эмтрицитабину. ВИЧ-1 с мутацией К103N, связанной с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, были чувствительны к эмтрицитабину.

Фармакокинетические свойства эмтрицитабина оценивались у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных лиц. Показатели фармакокинетики были схожими в данных популяциях.

Абсорбция и биодоступность

После перорального введения эмтрицитабин быстро всасывается, достигая пика концентрации через 1-2 ч. После многократного перорального приема 200 мг эмтрицитабина 20 ВИЧ-инфицированными пациентами устойчивая максимальная концентрация эмтрицитабина составила 1,8±0,7 мкг/мл и AUC составила 10,0±3,1 мкг-ч/мл. Средняя устойчивая концентрация в плазме через 24 ч после приема была равна 0,09 мкг/мл. При пероральном применении эмтрицитабина в виде капсул натощак абсолютная биодоступность составляет 93 %. После многократного введения эмтрицитабина в диапазоне доз 25-200 мг фармакокинетические показатели увеличивались пропорционально возрастанию дозы.

Влияние пищи на всасывание

Капсулы эмтрицитабина можно принимать вне зависимости от приема пищи. При совместном приеме капсул эмтрицитабина с жирной пищей системная экспозиция эмтрицитабина не изменялась, в то время как максимальная концентрация уменьшалась на 29 %.

Распределение

Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека in vitro составляет менее 4 % и не зависит от концентрации, которая превышает пределы 0,02-200 мкг/мл. Среднее отношение концентрации препарата в плазме и крови составляет примерно 1,0. Среднее отношение концентрации препарата в семенной жидкости и плазме составляет примерно 4,0.

Метаболизм

В исследованиях in vitro было показано, что эмтирицитабин не ингибирует изоферменты системы CYP450. После введения радиоактивно меченого 14с-эмтрицитабина примерно 86 % его выделяется с мочой и примерно 14 % - с калом. 13 % введенной дозы было обнаружено в моче в виде предполагаемых метаболитов. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой группы с образованием 3-сульфоксид диастереомеров (примерно 9 % дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2-О-глюкуронида (примерно 4 % дозы). Другие метаболиты не были идентифицированы.

Выведение

Почечный клиренс эмтрицитабина превышал клиренс креатинина, что свидетельствует о комбинированной элиминации эмтрицитабина путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Возможны конкурентные взаимоотношения за почечный клиренс с другими соединениями, которые также выводятся почками.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослые: рекомендованная доза - 1 капсула 200 мг внутрь 1 раз/сут.

Дети с весом более 33 кг, которые могут проглотить целую капсулу: рекомендованная доза - 1 капсула 200 мг внутрь 1 раз/сут.

При невозможности проглатывания целой капсулы, а также дети старше 3 мес и весом менее 33 кг должны получать эмтрицитабин в виде раствора для приема внутрь. Антиретровирусная терапия показана, как правило, в течение всей жизни. Длительность терапии препаратом Эмтрицитабин определяется индивидуально лечащим врачом.

При назначении эмтрицитабина пациентам с почечной недостаточностью наблюдается значительное увеличение воздействия препарата. У пациентов с КК <50 мл/мин рекомендуется увеличивать интервал введения препарата, используя рекомендации, изложенные в таблице 2.

Таблица 2. Коррекция дозы эмтрицитабина у пациентов с почечной недостаточностью

Безопасность и эффективность данных рекомендаций по коррекции интервалов между приемами препарата у пациентов с почечной недостаточностью не была клинически оценена. У этих пациентов следует проводить постоянный контроль функции почек. У детей коррекция интервала приема капсул эмтрицитабина должна проводиться по тем же принципам, что и для взрослых.

Внутрь.

Взрослым и детям в возрасте до 18 лет и с массой тела более 33 кг эмтрицитабин назначают по 200 мг 1 раз/сут.

При почечной недостаточности рекомендуется следующий режим дозирования эмтрицитабина: при КК >50 мл/мин - по 200 мг каждые 24 ч; при КК 30-49 мл/мин по 200 мг каждые 48 ч; при КК 15-29 мл/мин по 200 мг каждые 72 ч. При КК <15 мл/мин или пациентам, находящимся на гемодиализе, эмтрицитабин назначается по 200 мг каждые 96 ч. Если прием препарата приходится на день диализа, эмтрицитабин принимают после проведения сеанса гемодиализа или диализ проводят, по крайней мере, через 12 ч после приема последней дозы эмтрицитабина.

У детей с нарушениями функции почек рекомендуется такая же схема коррекции режима дозирования препарата, как у взрослых, в зависимости от значения КК.

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).

Повышенная чувствительность к компонентам препарата; период лактации; дети с весом менее 33 кг.

Наиболее частыми побочными эффектами (> 10 % независимо от степени тяжести), которые наблюдались у пациентов, получавших эмтрицитабин в сочетании с другими аитиретровирусиыми препаратами в 3-ех крупномасштабных контролируемых клинических исследованиях, были головная боль, диарея, тошнота, усталость, головокружение, депрессия, бессонница, патологические сновидения, сыпь, боль в животе, астения, усиление кашля и ринит.

Наиболее частые побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, которые получали эмтрицитабин в сочетании с другими антиретровирусными средствами, включали головную боль, диарею, тошноту и сыпь, которые, как правило, были легкой или средней степени тяжести. Около 1 % пациентов прекратили прием препарата в связи с данными побочными реакциями. Все нежелательные явления регистрировались с одинаковой частотой у пациентов, получавших комбинированную терапию с эмтрицитабином или другие схемы антиретровирусной терапии, за исключением изменения цвета кожи, которое наблюдалось с более высокой частотой у пациентов, принимавших эмтрицитабин. Изменение цвета кожи, проявляющееся гиперпигментацией ладоней и/или подошв, было умеренным и бессимптомным. Механизм возникновения данного явления и клиническое значение неизвестны.

Антидот не известен.

Имеется ограниченный клинический опыт применения эмтрицитабина в дозах, превышающих терапевтические. В одном из фармакологических исследований 11 пациентов получали эмтрицитабин в дозе 1200 мг. О развитии тяжелых побочных реакций не сообщалось.

Эффект приема более высоких доз эмтрицитабина не известен. В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением для выявления возможных признаков токсичности, при возникновении которых проводится стандартная поддерживающая терапия.

С помощью гемодиализа выводится около 30 % эмтрицитабина в течение 3-часового периода гемодиализа, начатого через 1,5 ч после приема эмтрицитабина (скорость кровотока 400 мл/мин, скорость потока диализата 600 мл/мин). Не изучена возможность выведения эмтрицитабина с помощью перитонеального диализа.

Адекватных контролируемых исследований применения эмтрицитабина у беременных женщин не проводилось. Учитывая невозможность полной экстраполяции данных in vivo на репродуктивную систему человека, использовать эмтрицитабин у беременных женщин возможно только по жизненным показаниям.

ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуют кормить грудью с целью предупреждения риска постнатальной передачи ВИЧ. Не известно, проникает ли эмтрицитабин в женское молоко. Из-за риска передачи ВИЧ-инфекции и возможности возникновения тяжелых побочных реакций у новорожденного, матери не должны кормить грудью на протяжении терапии препаратом.

Эмтрицитабин не следует назначать одновременно с препаратами, которые содержат эмтрицитабин или с препаратами, которые содержат ламивудин (из-за его сходства с эмтрицитабином).