La pharmacocinétique du busulfan a été étudiée. Les informations spécifiques relatives à la biotransformation et à l'élimination sont basées sur les données du busulfan oral.
Pharmacocinétique chez l'adulte
Absorption
La pharmacocinétique de busulfan intraveineux a été étudiée chez 124 patients évaluables après l'administration sur quatre jours de 16 doses en perfusion de 2 heures.
Après perfusion intraveineuse de busulfan, la biodisponibilité est immédiate et complète. Les expositions plasmatiques sont comparables chez les patients adultes ayant reçu du busulfan oral et du busulfan intraveineux respectivement aux doses de 1 mg/kg et 0,8 mg/kg. Une analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur 102 patients indique une faible variabilité inter-patient (CV = 21%) et intra-patient (CV = 12%) de l'exposition.
Distribution
Le volume de distribution de la phase terminale (VZ) varie entre 0,62 et 0,85 l/kg.
Les concentrations de busulfan dans le liquide céphalorachidien sont comparables à celles observées dans le plasma bien que ces concentrations soient probablement insuffisantes pour avoir une activité anti-tumorale.
La liaison réversible aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 7%. La liaison irréversible, principalement à l'albumine, est de 32%.
Biotransformation
Le busulfan est métabolisé principalement par conjugaison au glutathion (spontanément et par la glutathion-S-transférase). Le glutathion conjugué est ensuite métabolisé dans le foie par oxydation. Aucun des métabolites ne semble contribuer significativement à l'efficacité et à la toxicité.
Elimination
La clairance totale varie de 2,25 à 2,74 ml/minute/kg. La demi-vie d'élimination varie de 2,8 à 3,9 heures. Approximativement 30% de la dose administrée est excrétée dans les urines pendant 48 h dont environ 1% sous forme inchangée. Des quantités négligeables sont retrouvées dans les fèces. La liaison irréversible aux protéines peut expliquer un bilan d'élimination incomplet. La contribution de métabolites lents n'est pas exclue.
Linéarité/non-linéarité
Il a été démontré que l'exposition au busulfan augmentait de façon proportionnelle à la dose après administration intraveineuse de busulfan jusqu'à 1 mg/kg.
Comparée à l'administration en 4 fois par jour, l'administration en une seule perfusion quotidienne est caractérisée par une concentration maximale plus élevée, une absence daccumulation de produit, avec entre chaque dose une période sans concentration circulante de busulfan. L'analyse de la littérature a permis d'établir des comparaisons de séries PK dans une même étude ou entre différentes études, et a montré que les paramètres PK sont indépendants de la dose et du schéma d'administration. Il semble que l'administration intraveineuse de la dose recommandée de busulfan, que ce soit en une seule dose (3.2 mg/kg) ou en 4 doses (0.8 mg/kg), fournisse une exposition plasmatique équivalente avec des variabilités inter- et intra-patient similaires. Par conséquent, l'aire sous la courbe du busulfan intraveineux est inchangée et les deux schémas d'administration permettent un ciblage équivalent de la fenêtre thérapeutique.
Relation Pharmacocinétique/Pharmacodynamique
La littérature sur le busulfan suggère une fenêtre thérapeutique pour l'exposition plasmatique (AUC) située entre 900 et 1500 µmol/L.minute par administration (équivalent à une exposition quotidienne entre 3600 et 6000 µmol/L.minute) pour l'exposition plasmatique (AUC).
Pendant les études cliniques avec du busulfan en intraveineux à la dose de 0,8 mg/kg quatre fois par jour, 90% des patients avaient une exposition (AUC) < 1500 µmol/L minute et au moins 80% des AUC étaient dans la fenêtre thérapeutique recherchée (900-1500 µmol/L minute). Une administration intraveineuse de busulfan à 3.2 mg/kg permet d'atteindre l'exposition quotidienne de 3600 à 6000 µmol/L.minute chez une proportion similaire de patients.
Populations spéciales
Insuffisance rénale et hépatique
Les effets de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du busulfan intraveineux n'ont pas été évalués.
Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du busulfan intraveineux n'ont pas été évalués.
Cependant, il n'est pas exclu que le risque de toxicité hépatique puisse être accru dans cette population.
Les données disponibles de busulfan en intraveineux chez les patients de plus de 60 ans ne montrent pas d'effet lié à l'âge sur la clairance.
Population pédiatrique
Il a été établi que la clairance varie de manière continue de 2,49 à 3,92 ml/minute/kg chez l'enfant de moins de 6 mois jusqu'à 17 ans. La demi-vie d'élimination varie de 2,26 à 2,52 h.
Les variabilités inter et intra-patient de l'exposition plasmatique sont respectivement inférieures à 20% et à 10%.
Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée dans une cohorte de 205 patients dont les poids (3,5 à 62,5 kg), les caractéristiques biologiques et les pathologies (malignes et non malignes) sont représentatifs de l'hétérogénéité des enfants subissant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.
Cette étude a démontré que le poids est la covariable principale et prédominante sur l'âge ou la surface corporelle pour expliquer la variabilité pharmacocinétique du busulfan.
Cependant, chez les enfants <9 kg, une plus forte variabilité pharmacocinétique a été observée conduisant à un pourcentage plus faible de patients (60%) atteignant la fenêtre thérapeutique (900-1500µmol/L.minute). Pour les 40% d'enfants < 9 kg en dehors de la cible, les AUC sont uniformément distribuées en dessous et au- dessus des limites ciblées (20 % < 900 et 20% > 1500µmol/L.minute) après une dose de 1 mg/kg. A cet égard, pour les enfants <9 kg, un suivi des concentrations plasmatiques (suivi thérapeutique de la molécule) de busulfan pour ajuster les doses peut améliorer la performance de ciblage, en particulier chez les très jeunes enfants et les nouveaux nés.
Relation Pharmacocinétique/Pharmacodynamique
La prise de greffe a été obtenue avec succès chez tous les patients inclus dans l'étude de phase II ; ceci illustre le bon contrôle des AUCs dans la fenêtre ciblée. La survenue de MVO n'a pas été corrélée à une surexposition plasmatique. Une relation PK/PD a été observée entre la sévérité des stomatites et l'augmentation des AUCs chez les patients autogreffés. Une analyse combinée des patients auto et allogreffés a montré une relation PK/PD entre l'augmentation de la bilirubine totale plasmatique et celle des AUCs.
Résumé du profil de tolérance
Busulfan avec cyclophosphamide ou melphalan
Adultes :
Les informations sur les effets secondaires sont issues de 2 essais cliniques avec le busulfan (n=103).
Les toxicités sévères concernent les fonctions hématologique, hépatique et respiratoire. Elles sont considérées comme des conséquences attendues lors du conditionnement et du déroulement des greffes de CSH. Sont également incluses : les infections et la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD), qui bien que non directement liées au busulfan, sont les causes majeures de morbidité et de mortalité, spécialement dans les greffes de CSH allogéniques.
Troubles du système sanguin et lymphatique :
La myélosuppression et l'immunosuppression sont les effets thérapeutiques attendus du conditionnement de la greffe de CSH. Tous les patients ont présenté une profonde cytopénie : leucopénie 96%, thrombocytopénie 94% et anémie 88%.
La médiane de survenue de la neutropénie est de 4 jours, quel que soit le type de greffe (allogénique et autologue). La durée médiane de la neutropénie est de 6 et 9 jours respectivement chez les patients ayant reçu une greffe autologue et allogénique.
Troubles du système immunitaire :
Les données sur l'incidence de la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD) sont issues de l'étude OMC-BUS-4 (allogénique) (n = 61). Un total de 11 patients (18%) a présenté un épisode aigu de GVHD. L'incidence de la réaction aiguë du greffon contre l'hôte de grade I-II était de 13% (8/61) tandis que l'incidence des grades III-IV était de 5% (3/61).
La réaction aiguë du greffon contre l'hôte a été évaluée comme grave chez 3 patients. Seuls les cas graves ou ayant entraîné le décès suite à une réaction chronique du greffon contre l'hôte ont été rapportés. Trois patients en sont décédés.
Infections et infestations :
39% des patients (40/103) ont présenté un ou plusieurs épisodes d'infection, parmi lesquels 83% (33/40) des infections étaient faibles ou modérées. La pneumonie a été fatale dans 1% des cas (1/103) et a représenté une menace pour le pronostic vital chez 3% des patients. D'autres infections ont été considérées comme sévères pour 3% des patients.
Des fièvres ont été rapportées chez 87% des patients, de sévérité faible/modérée dans 84% des cas et grave dans 3% des cas.
47% des patients ont présenté des frissons d'intensité faible à modérée (46%) et sévère (1%).
Troubles hépatobiliaires :
15% des évènements indésirables graves relevaient d'une toxicité hépatique. La MVO est reconnue comme une complication potentielle du conditionnement des greffes de CSH. Six des 103 patients (6%) ont présenté une maladie veino-occlusive. Une MVO est survenue chez 8,2% (5/61) des patients ayant reçu une allogreffe (fatale pour 2 patients) et chez 2,5% (1/42) des patients ayant reçu une autogreffe. Des augmentations de la bilirubine (n=3) et des ASAT (n=1) ont aussi été observées. Parmi les quatre patients ayant présenté des signes graves d'hépatotoxicité au niveau sérique, deux ont développé une MVO.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :
Dans les essais cliniques avec le busulfan, un patient est décédé suite à un syndrome de détresse respiratoire aiguë ayant entraîné une insuffisance respiratoire associée à une fibrose pulmonaire interstitielle.
Population pédiatrique
Les informations sur les effets secondaires sont issues de l'essai clinique réalisé en pédiatrie (n=55). Les toxicités sévères concernant les fonctions hépatique et respiratoire, ont été considérées comme des conséquences attendues du conditionnement et de la greffe de CSH.
Troubles du système immunitaire :
Les données sur l'incidence de la réaction du greffon contre l'hôte (a-GVHD) sont issues de l'étude chez les patients allogéniques (n = 28). Un total de 14 patients (50%) a présenté une réaction aiguë (a- GVHD). L'incidence de la réaction aiguë du greffon contre l'hôte de grade I-II était de 46,4% (13/28) tandis que l'incidence des grades III-IV était de 3,6% (1/28). Seules les réactions chroniques du greffon contre l'hôte ayant entraîné le décès du patient ont été rapportées : un patient est décédé 13 mois après la greffe.
Infections et infestations :
89% des patients (49/55) ont présenté des infections (neutropénie fébrile documentée ou non). Des fièvres faibles ou modérées ont été rapportées chez 76% des patients.
Troubles hépatobiliaires :
Une augmentation des transaminases de Grade 3 a été rapportée chez 24% des patients.
Une maladie veino-occlusive (MVO) est survenue chez 7% (2/28) des patients ayant reçu une allogreffe et chez 15% (4/27) des patients ayant reçu une autogreffe. Les MVO observées n'ont jamais été ni sévères ni mortelles et ont été réversibles dans tous les cas.
Busulfan en association avec la fludarabine (FB)
Adultes
Le profil de tolérance de l'association busulfan - fludarabine (FB) provient de l'analyse des effets indésirables rapportés dans les essais cliniques publiés sur des patients traités en conditionnement à intensité réduite. Dans ces essais, un total de 1574 patients a reçu FB comme traitement de conditionnement à intensité réduite (RIC) préalable à la greffe de cellules souches hématopoïetiques.
La myélosuppression et l'immunosuppression étant les effets thérapeutiques souhaités du conditionnement, ils sont considérés comme des effets attendus.
Infections et infestations :
La survenue d'épisodes infectieux ou la réactivation d'agents infectieux opportunistes est principalement liée à la modification du statut immunitaire du patient suite au conditionnement.
Les effets indésirables infectieux les plus fréquemment observés ont été : réactivation du Cytomégalovirus (CMV) [30,7% - 80,0%], réactivation du virus d'Epstein-Barr (EBV) [2,3% - 61%], infections bactériennes [32,0% - 38,9%] et infections virales [1,3% - 17,2%].
Affections gastrointestinales :
Des nausées et vomissements ont été observés à une fréquence maximale de 59,1% et des stomatites à une fréquence maximale de 11%.
Affections des reins et des voies urinaires :
Les schémas de conditionnement contenant de la fludarabine semblent associés à une incidence élevée d'infections opportunistes post-greffe en raison de l'effet immunosuppresseur de la fludarabine. Les cystites hémorragiques tardives survenant deux semaines après la greffe sont vraisemblablement liées à une infection ou une réactivation virale. Des cystites hémorragiques, dont celles provoquées par une infection virale, ont été signalées avec une incidence de 16% et 18,1%.
Affections hépatobiliaires :
Des cas de maladie veino-occlusive (MVO) hépatique ont été signalés à une fréquence située entre 3,9% et 15,4%.
La mortalité liée à la greffe / mortalité non liée à une rechute (TRM/NRM) observée jusqu'au jour +100 post-greffe a également été étudiée à partir des données des essais publiés. Elle a été définie comme les décès pouvant être dus à des effets secondaires à la greffe de CSH et non liés à la rechute / progression de pathologies malignes hématologiques sous-jacentes.
Les causes les plus fréquentes de TRM/NRM sont les infections / septicémies, GVHD, troubles pulmonaires et défaillance d'organe.
Tableau résumé des effets secondaires
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1,000, < 1/100), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables provenant de l'expérience post-commercialisation ont été implémentés dans les tableaux qui suivent avec l'incidence « indéterminée ».
Busulfan en association avec cyclophosphamide ou melphalan
Les effets indésirables observés chez l'adulte et dans la population pédiatrique, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessous : ils sont classés par classe d'organe et par ordre de fréquence. Dans chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont présentés par ordre décroissant de sévérité.
Système classe-organe | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Indéterminée |
Infections et infestations | Rhinite Pharyngite | Sans objet | Sans objet | Sans objet |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Neutropénie Thrombocytopénie Neutropénie fébrile Anémie Pancytopénie | Sans objet | Sans objet | Sans objet |
Affections du système immunitaire | Réaction allergique | Sans objet | Sans objet | Sans objet |
Affections endocriniennes | Sans objet | Sans objet | Sans objet | Hypogonadisme ** |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Anorexie Hyperglycémie Hypocalcémie Hypokaliémie Hypomagnésémie Hypophosphatémie | Hyponatrémie | Sans objet | Sans objet |
Affections psychiatriques | Anxiété Dépression Insomnie | Confusion | Delirium Nervosité Hallucination Agitation | Sans objet |
Affections du système nerveux | Maux de tête Vertiges | Sans objet | Crise convulsive Encéphalopathie Hémorragie cérébrale | Sans objet |
Affections oculaires | Sans objet | Sans objet | Sans objet | Cataracte Amincissement de la cornée Altérations du cristallin *** |
Affections cardiaques | Tachycardie | Arythmie Fibrillation auriculaire Cardiomégalie Epanchement péricardique Péricardite | Extrasystoles ventriculaires Bradycardie | Sans objet |
Affections vasculaires | Hypertension Hypotension Thrombose Vasodilatation | Sans objet | Thrombose de l'artère fémorale Syndrome de fuite capillaire | Sans objet |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Dyspnée Epistaxis Toux Hoquet | Hyperventilation Insuffisance respiratoire Hémorragie alvéolaire Asthme Atélectasie Epanchement pleural | Hypoxie | Pneumopathie interstitielle diffuse** |
Affections gastro- intestinales | Stomatite Diarrhée Douleurs abdominales Nausée Vomissement Dyspepsie Ascites Constipation Gêne anale | Hématémèse Iléus sophagite | Hémorragie gastro-intestinale | Hypoplasie dentaire ** |
Affections hépatobiliaires | Hépatomégalie Ictère | Maladie veino- occlusive hépatique* | Sans objet | Sans objet |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Rash cutané Prurit Alopécie | Desquamation Erythème Modification de la pigmentation | Sans objet | Sans objet |
Affections musculo- squelettiques, et systémiques | Myalgie Douleur dorsale Arthralgie | Sans objet | Sans objet | Sans objet |
Affections des reins et des voies urinaires | Dysurie Oligurie | Hématurie Insuffisance rénale modérée | Sans objet | Sans objet |
Affections des organes de reproduction et du sein | Sans objet | Sans objet | Sans objet | Ménopause prématurée Insuffisance ovarienne** |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Asthénie Frissons Fièvre Douleur thoracique dème dème généralisé Douleur Douleur ou inflammation au site d'injection Mucite | Sans objet | Sans objet | Sans objet |
Investigations | Augmentation des transaminases, Augmentation de la bilirubine, Augmentation des GGT, Augmentation des phosphatases alcalines sanguines Prise de poids Bruits anormaux à l'auscultation cardio-respiratoire Elévation de la créatinine | Augmentation de l'urée sanguine Diminution de la fraction d'éjection | Sans objet | Sans objet |
* La maladie veino-occlusive hépatique est plus fréquente dans la population pédiatrique
** observé en post AMM avec du busulfan en IV
*** observé en post AMM avec du busulfan par voie orale
Busulfan en association avec la fludarabine (FB)
L'incidence de chaque effet indésirable présenté dans le tableau ci-dessous a été définie comme étant la plus haute fréquence observée dans les essais cliniques publiés pour le conditionnement RIC et dans lesquels la population traitée par FB était clairement identifiée, quel que soit le schéma d'administration du busulfan et les critères d'évaluation. Les effets indésirables décrits en dehors des cas isolés sont listés ci-dessous, par organe et par ordre de fréquence.
Système classe-organe | Très fréquent | Fréquent | Indéterminée* |
Infections et infestations | Infection virale Réactivation du CMV Réactivation de l'EBV Infection bacterienne | Infection fongique invasive Infection pulmonaire | Abcès cérébral Cellulite Sepsis |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Sans objet | Sans objet | Neutropénie fébrile |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Hypoalbuminaémie Perturbation des électrolytes Hyperglycémie | Sans objet | Anorexie |
Affections psychiatriques | Sans objet | Sans objet | Agitation Confusion Hallucination |
Affections du système nerveux | Sans objet | Maux de tête Affection du système nerveux [non classifiée] | Hémorragie cérébrale Encéphalopathie |
Affections cardiaques | Sans objet | Sans objet | Fibrillation auriculaire |
Affections vasculaires | Sans objet | Hypertension | Sans objet |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Sans objet | Hémorragie pulmonaire | Insuffisance respiratoire |
Affections gastro-intestinales | Nausée Vomissement Diarrhée Stomatite | Sans objet | Hémorragie gastro-intestinale Hypoplasie dentaire * |
Affections hépatobiliaires | Maladie veino- occlusive hépatique | Sans objet | Jaunisse Affections hépatiques |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Sans objet | Rash cutané | Sans objet |
Affections des reins et des voies urinaires | Cystite hémorragique ** | Affection rénale | Oligurie |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Mucite | Sans objet | Asthénie dème Douleur |
Investigations | Augmentation des transaminases, Augmentation de la bilirubine, Augmentation des phosphatases alcalines sanguines | Elévation de la créatinine | Augmentation de la lactate deshydrogénase Augmentation de l'acide urique sanguine Augmentation de l'urée sanguine Augmentation des GGT Prise de poids |
* observé en post-AMM
** dont les cystites hémorragiques induites par infection virale
Une myélosuppression profonde rapportée chez tous les patients traités par le busulfan à la posologie recommandée est une conséquence du traitement. Peuvent se produire : une neutropénie sévère, une thrombocytopénie, une anémie ou toute association de ces effets. Un contrôle fréquent de l'hémogramme s'impose durant le traitement, avec détermination de la numération-formule sanguine et des plaquettes, et ce jusqu'au retour à la normale.
Un traitement anti-infectieux prophylactique ou curatif (infections bactérienne, fongique et/ou virale) doit être envisagé pour la prévention ou le traitement des infections pendant la période de neutropénie. Des transfusions de culots globulaires et/ou de plaquettes ainsi que l'utilisation de facteur de croissance hématopoïétique tel que le facteur de croissance granulocytaire G-CSF doivent être pratiquées suivant l'indication médicale.
Chez l'adulte, en médiane, 4 jours après la greffe, 100% des patients ont présenté une neutropénie (PN< 0,5.109/l, avec une durée médiane de la neutropénie de 6 et 9 jours respectivement après autogreffe et allogreffe). Le retour du nombre absolu de neutrophiles à une valeur > à 0,5.109/l est observé entre les 10ème et 13ème jours (en valeur médiane) respectivement après l'autogreffe et l'allogreffe.
Une thrombocytopénie (avec plaquettes <25.109/l ou nécessitant une transfusion plaquettaire) survient en médiane vers le 5ème ou le 6ème jour post-greffe chez 98% des patients.
Une anémie (hémoglobine< 8,0 g/dl) a été constatée chez 69% des patients.
Dans la population pédiatrique, en médiane, 3 jours après la greffe, 100% des patients ont présenté une neutropénie (PN< 0,5.109/l) qui a duré 5 jours après autogreffe et 18,5 jours après allogreffe. Chez l'enfant, une thrombocytopénie (avec plaquettes < 25.109/l ou nécessitant une transfusion plaquettaire) est survenue chez 100% des patients. Une anémie (hémoglobine < 8,0 g/dl) a été observée chez 100% des patients.
Chez les enfants de moins de 9 kg, un suivi thérapeutique sur la base des concentrations plasmatiques de busulfan peut être envisagé au cas par cas, en particulier chez les très jeunes enfants et les nouveau-nés .
Les patients ayant une anémie de Fanconi présentent une hypersensibilité aux agents alkylants qui entraînent des pontages inter et intra bras de l'ADN. Il existe une expérience clinique limitée de l'utilisation du busulfan comme agent de conditionnement avant la greffe de CSH chez les enfants ayant une anémie de Fanconi. Par conséquent, le busulfan doit être utilisé avec précaution chez ce type de patients.
Chez l'insuffisant hépatique, le busulfan n'a pas été étudié. Le busulfan étant principalement métabolisé par le foie, son utilisation doit s'entourer de précautions chez des patients ayant des antécédents d'insuffisance de la fonction hépatique et particulièrement en cas d'insuffisance hépatique sévère. Durant le traitement de ces patients, il est recommandé de contrôler régulièrement les transaminases sériques, les phosphatases alcalines et la bilirubine durant les 28 jours suivant la greffe afin de détecter précocement tous signes d'hépatotoxicité.
La maladie veino-occlusive hépatique (MVO) est une complication majeure pouvant survenir pendant le traitement avec le busulfan. Le risque est accru chez les patients ayant été préalablement traités par radiothérapie, par 3 cycles de chimiothérapie ou plus, ou ayant un antécédent de greffe médullaire .
Le paracétamol pouvant diminuer le métabolisme du busulfan, il doit être utilisé avec prudence quand il est administré dans les 72 heures avant ou en même temps que le busulfan .
Dans les études cliniques, aucun patient traité n'a présenté de tamponnade cardiaque ou autres toxicités cardiaques spécifiques pouvant être attribuées au busulfan. Toutefois, la fonction cardiaque doit être contrôlée régulièrement chez les patients recevant du busulfan .
La survenue d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë suivi d'une défaillance respiratoire associée à une fibrose pulmonaire interstitielle a été rapportée chez un patient au cours d'une des études sur le busulfan. Le patient est décédé sans que l'étiologie du décès n'ait été identifiée. Le busulfan pourrait induire une toxicité pulmonaire s'ajoutant aux effets d'autres agents cytotoxiques. Une attention particulière doit donc être portée aux troubles pulmonaires chez les patients ayant des antécédents d'irradiation médiastinale ou pulmonaire .
La fonction rénale doit être périodiquement contrôlée pendant le traitement avec le busulfan .
Des convulsions ont été rapportées au cours de traitement par de fortes doses de busulfan. Une attention particulière doit être portée lors de l'administration de la dose recommandée de busulfan chez les patients ayant des antécédents de convulsions. Les patients doivent recevoir une prophylaxie adéquate par des anticonvulsivants efficaces. Dans les études menées chez l'adulte et l'enfant, les données avec le busulfan ont été obtenues avec l'utilisation concomitante de phénytoïne ou de benzodiazépines pour la prévention des convulsions. Les effets de ces anticonvulsivants sur la pharmacocinétique du busulfan ont été étudiés dans une étude de phase II .
Le risque accru de développer une tumeur secondaire au traitement doit être expliqué au patient. Sur la base des données chez l'homme, le busulfan a été classé par l'Agence Internationale de Recherche Contre le Cancer (IARC) parmi les substances carcinogènes humaines. L'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a reconnu une relation de causalité entre l'exposition au busulfan et la survenue de cancers. Certains patients leucémiques traités avec du busulfan ont développé plusieurs anomalies cytologiques différentes et certains d'entre eux des carcinomes. Le busulfan semble être leucémogène.
Fertilité:
Le busulfan peut diminuer la fertilité. Compte tenu de la probable stérilité liée au traitement avec le busulfan, il est conseillé aux hommes traités de ne pas concevoir d'enfant pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement, et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'être traités. La suppression de la fonction ovarienne et des aménorrhées accompagnées de symptômes de la ménopause surviennent fréquemment chez les patientes pré-ménopausées. Chez une pré-adolescente, le traitement par le busulfan a inhibé la puberté suite à l'arrêt de l'ovulation. Des cas d'impuissance, de stérilité masculine, d'azoospermie et d'atrophie testiculaire ont été rapportés. Le solvant, diméthylacétamide (DMA) peut aussi diminuer la fertilité. Le DMA diminue la fertilité chez les rongeurs mâles et femelles .
Des cas de microangiopathie thrombotique après greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), dont des cas ayant une issue fatale, ont été rapportés avec des traitements de conditionnement à fortes doses dans lesquels le busulfan a été administré en association avec un autre traitement de conditionnement.
Les patients qui sont simultanément traités avec la dose conventionnelle de busulfan et de l'itraconazole ou du métronidazole doivent faire l'objet d'un suivi rigoureux qui s'attachera à déceler des signes de toxicité due au busulfan. En cas d'usage concomitant de ces agents avec du busulfan, il est recommandé de procéder une fois par semaine à une numération des cellules sanguines .
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