Enalapril/hydrochlorothiazide - Résumé des caractéristiques du médicament
Le médicament Enalapril/hydrochlorothiazide appartient au groupe appelés Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensinogène et diurétiques. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - C09BA02.
Chaque comprimé contient 20 mg de maléate d'énalapril et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
Fonction rénale normale :
La posologie habituelle est d'un comprimé en une prise quotidienne.
Insuffisance rénale :
Clairance de la créatinine entre 30 et 80 mL/min : la posologie habituelle est d'un demi-comprimé en une prise quotidienne. Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois en période de stabilité thérapeutique.
Clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min ou créatininémie supérieure à 250 μmol/L : contre-indication.
Sujet âgé :
Il est recommandé d'initier le traitement à la posologie d'un demi-comprimé, dans le cas où il existerait une baisse physiologique de la fonction rénale .
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Enalapril/hydrochlorothiazide comprimé sécable est disponible dans les emballages suivants:
plaquette(s) thermoformée(s) polyamide aluminium PVC de 28 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation: 2017-02-15
plaquette(s) thermoformée(s) polyamide aluminium PVC de 30 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration d'arrêt de commercialisation: 2014-10-31
plaquette(s) thermoformée(s) polyamide aluminium PVC de 100 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) thermoformée(s) polyamide aluminium PVC de 84 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation: 2016-11-25
plaquette(s) thermoformée(s) polyamide aluminium PVC de 90 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration d'arrêt de commercialisation: 2014-06-03
Chaque comprimé sécable contient 20 mg de maléate d'énalapril et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
Fonction rénale normale : la posologie habituelle est d'un comprimé sécable en une prise quotidienne.
Insuffisance rénale
clairance de la créatinine entre 30 et 80 mL/min : la posologie habituelle est d'un demi-comprimé en une prise quotidienne. Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois en période de stabilité thérapeutique ;
clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min ou créatininémie supérieure à 250 µmol/L : contre-indication.
Sujet âgé : il est recommandé d'initier le traitement à la posologie d'un demi-comprimé, dans le cas où il existerait une baisse physiologique de la fonction rénale .
ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable ne permet pas d'utiliser une posologie de 10 mg/6,25 mg. Dans le cas d'une posologie de 10 mg/6,25 mg correspondant à une demi-dose de 20 mg/12,5 mg, une spécialité avec un dosage adapté pourra être utilisée.
Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Enalapril/hydrochlorothiazide comprimé sécable est disponible dans les emballages suivants:
plaquette(s) polyamide aluminium PVC de 28 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration d'arrêt de commercialisation: 2010-05-10
plaquette(s) polyamide aluminium PVC de 84 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) polyamide aluminium PVC de 90 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation: 2008-10-22
plaquette(s) polyamide aluminium PVC de 30 comprimé(s)
La dose recommandée est de 1 comprimé, une fois par jour.
Il peut être recommandé d'ajuster la dose des deux principes actifs séparés.
Quand la situation clinique le permet, on peut envisager le remplacement direct d'un IEC en monothérapie par l'association à dose fixe.
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une clairance de la créatinine > 30 ml/min et < 80 ml/min, énalapril/hydrochlorothiazide 20 mg/12,5 mg doit être utilisé seulement après ajustement de la dose de chacun des deux principes actifs séparés. Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiques dans cette population. La dose de maléate d'énalapril et d'hydrochlorothiazide doit être aussi faible que possible . Chez ces patients, un contrôle périodique du potassium et de la créatinine est nécessaire, par exemple tous les deux mois lorsque le traitement a été stabilisé .
Chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 30 ml/min: voir rubrique 4.3.
Populations particulières
Chez les patients souffrant d'une déplétion hydrosodée, la dose initiale est de 5 mg d'énalapril voire plus faible. Une instauration individuelle et progressive de l'énalapril et de l'hydrochlorothiazide est recommandée.
Sujets âgés
Dans des études cliniques, l'efficacité et la tolérance du maléate d'énalapril et de l'hydrochlorothiazide administrés concomitamment étaient aussi bonnes chez les sujets âgés que chez les patients hypertendus plus jeunes. En cas d'insuffisance rénale physiologique, il est recommandé d'ajuster la dose avec l'énalapril seul avant d'utiliser l'association à doses fixes.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
Mode d'administration
Voie orale, avec ou sans aliments.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Enalapril/hydrochlorothiazide comprimé sécable est disponible dans les emballages suivants:
plaquette(s) OPA : polyamide orienté aluminium polyéthylène de 30 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) OPA : polyamide orienté aluminium polyéthylène de 90 comprimé(s)
ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ peut être administrée en une seule prise par jour, avec ou sans aliments.
Il peut être recommandé d'ajuster la dose des deux principes actifs séparés, au cas par cas.
Quand la situation clinique le permet, on peut envisager le remplacement direct d'un IEC en monothérapie par l'association à dose fixe.
Insuffisance rénale
Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min : en cas d'insuffisance rénale avec clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min, il faut ajuster la dose d'énalapril avant de passer à l'association à dose fixe. Dans cette population, les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiques. La dose de maléate d'énalapril et d'hydrochlorothiazide doit être la plus faible possible .
Chez ces patients, il faut contrôler la kaliémie et la créatinine périodiquement, par exemple tous les deux mois après stabilisation du traitement .
Clairance de la créatinine < 30 mL/min : voir rubrique 4.3.
Population particulière
En cas de déplétion hydrosodée, la dose initiale d'énalapril est de 5 mg ou moins. Il est recommandé d'ajuster séparément la dose d'énalapril et celle d'hydrochlorothiazide.
Sujets âgés
L'utilisation de ce médicament est aussi satisfaisante chez les patients âgés que chez les hypertendus plus jeunes. En cas d'insuffisance rénale physiologique, il est recommandé d'ajuster la posologie de la composante énalapril avant d'utiliser l'association à dose fixe.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Enalapril/hydrochlorothiazide comprimé sécable est disponible dans les emballages suivants:
plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 10 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 14 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 20 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 28 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 30 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation: 2010-11-02
plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 49 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 50 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
50 plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 1 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 60 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 84 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 90 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation: 2011-07-06
plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 98 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 100 comprimé(s)
ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA peut être administré en une dose unique/jour pendant ou en dehors des repas.
L'adaptation individuelle de la posologie des deux substances actives peut être recommandée.Le passage direct d'un traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion seul à cette association fixe peut être envisagé, en fonction de la situation clinique.
Posologie chez les patients présentant une fonction rénale normale
La posologie habituelle est d'un comprimé en une prise quotidienne.
Patients présentant une insuffisance rénale
Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min : chez les patients insuffisant rénaux avec une clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min, la posologie de l'énalapril doit être adaptée progressivement avant de passer à l'association fixe. Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiques dans cette population. La dose de maléate d'énalapril et d'hydrochlorothiazide doit être aussi faible que possible . Chez ces patients, un contrôle périodique du potassium et de la créatinine est nécessaire, par exemple tous les deux mois lorsque le traitement a été stabilisé .
Clairance de la créatinine < 30 mL/min : voir rubrique 4.3.
Populations particulières
Chez les patients souffrant d'une déplétion hydrosodée, la dose initiale est de 5 mg d'énalapril voire plus faible. Une adaptation individuelle et progressive de l'énalapril et de l'hydrochlorothiazide est recommandée.
Sujets âgés
L'utilisation chez les sujets âgés s'est avérée aussi bonne que chez les patients hypertendus plus jeunes. En cas d'insuffisance rénale physiologique, il est recommandé d'adapter le traitement progressivement avec l'énalapril seul avant d'utiliser l'association fixe.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité chez les enfants n'ont pas été établies.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Enalapril/hydrochlorothiazide comprimé sécable est disponible dans les emballages suivants:
plaquette(s) formée(s) à froid polyamide aluminium PVC de 14 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) formée(s) à froid polyamide aluminium PVC de 20 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) formée(s) à froid polyamide aluminium PVC de 28 comprimé(s) ( abrogée le 30/08/2010)
Présentation abrogée
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) formée(s) à froid polyamide aluminium PVC de 30 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) formée(s) à froid polyamide aluminium PVC de 49 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) formée(s) à froid polyamide aluminium PVC de 50 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) formée(s) à froid polyamide aluminium PVC de 56 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) formée(s) à froid polyamide aluminium PVC de 60 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) formée(s) à froid polyamide aluminium PVC de 90 comprimé(s) ( abrogée le 30/08/2010)
Présentation abrogée
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) formée(s) à froid polyamide aluminium PVC de 98 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) formée(s) à froid polyamide aluminium PVC de 100 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) formée(s) à froid polyamide aluminium PVC de 300 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
4 plaquette(s) formée(s) à froid polyamide aluminium PVC de 7 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
7 plaquette(s) formée(s) à froid polyamide aluminium PVC de 7 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
14 plaquette(s) formée(s) à froid polyamide aluminium PVC de 7 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) formée(s) à froid polyamide aluminium PVC de 28 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation: 2006-02-06
plaquette(s) formée(s) à froid polyamide aluminium PVC de 90 comprimé(s)
Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment bien contrôlée par l'énalapril en monothérapie.
Cette association à dose fixe peut également remplacer l'association libre de 20 mg de maléate d'énalapril et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide chez les patients stabilisés sous traitement par chacune des deux composantes de l'association, administrées dans la même proportion, sous la forme de médicaments séparés.
Cette association à dose fixe ne convient pas pour le traitement initial.
Pharmacodynamique
Lié à l'énalapril
Le maléate d'énalapril est le sel de l'acide malique et de l'énalapril, un dérivé de deux acides aminés, la L-alanine et la L-proline. L'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) est une peptidyldipeptidase qui catalyse la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, une substance vasoconstrictive. Après la résorption, l'énalapril est hydrolysé en énalaprilate, lequel inhibe l'ECA. L'inhibition de l'ECA provoque une diminution du taux plasmatique d'angiotensine II, ce qui conduit à une élévation de l'activité rénine plasmatique (par suite de la suppression du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d'aldostérone.
L'ECA étant identique à la kininase II, l'énalapril peut également bloquer la dégradation de la bradykinine, un peptide qui exerce un puissant effet vasodilatateur. Le rôle de ce phénomène dans les effets thérapeutiques de l'énalapril n'est toutefois pas encore élucidé.
L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARAII, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARAII ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l'hyperkaliémie, l'hypotension et l'insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Lié à l'hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical de dilution.
Il augmente l'excrétion urinaire de sodium et de chlorure et, à moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action hypertensive.
Caractéristiques du traitement antihypertenseur
Liées à l'énalapril
On suppose certes que le mécanisme de l'effet antihypertenseur de l'énalapril repose essentiellement sur un blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone, mais l'énalapril exerce un effet antihypertenseur même en cas d'hypertension à rénine basse.
L'administration d'énalapril chez l'hypertendu provoque une réduction de la pression artérielle tant en décubitus qu'en orthostatisme, sans augmentation notable de la fréquence cardiaque.
L'hypotension orthostatique symptomatique est rare. Chez certains patients, il faut plusieurs semaines de traitement pour obtenir une réduction optimale de la pression artérielle. L'arrêt brutal du traitement par l'énalapril ne provoque pas d'augmentation rapide de la pression artérielle.
Une inhibition efficace de l'activité de l'ECA est généralement obtenue 2 à 4 heures après l'administration orale d'une dose individuelle d'énalapril. L'effet antihypertenseur apparaît généralement au bout d'une heure, la réduction maximale de la pression artérielle étant obtenue 4 à 6 heures après la prise. La durée de l'effet est dose-dépendante. Cependant, aux doses recommandées, les effets antihypertenseurs et hémodynamiques persistent au moins 24 heures.
Dans des études hémodynamiques concernant des patients souffrant d'hypertension essentielle, la réduction de la pression artérielle s'accompagnait d'une réduction des résistances artérielles périphériques avec une augmentation du débit cardiaque et peu ou pas de modification de la fréquence cardiaque. Après l'administration d'énalapril, le flux sanguin rénal était augmenté et le taux de filtration glomérulaire restait inchangé. Rien n'indiquait une rétention de sodium ou d'eau. Toutefois, chez les patients dont le taux de filtration glomérulaire était faible avant traitement, ce taux a généralement augmenté.
Les études cliniques de courte durée menées chez des diabétiques et non-diabétiques souffrant de néphropathie ont montré une diminution de l'albuminurie et de l'excrétion urinaire d'IgG et de protéines totales après l'administration d'énalapril.
Quand l'énalapril est associé à des diurétiques thiazidiques, ses effets hypotenseurs de l'énalapril sont au moins additifs. L'énalapril peut réduire ou éviter l'apparition d'une hypokaliémie induite par le thiazidique.
Liées à l'hydrochlorothiazide
Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures.
Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à 12 heures.
Au-delà d'une certaine dose, 'effet des diurétiques thiazidiques reste en plateau tandis que les effets l indésirables continuent d'augmenter. Si le traitement est inefficace, l'augmentation de la dose au-delà des doses recommandées n'apporte pas de bienfait thérapeutique supplémentaire, mais provoque souvent des réactions indésirables.
Cancer de la peau non mélanome : d'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l'HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d'HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l'HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques.
Liées à l'association
Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante d'énalapril et d'hydrochlorothiazide a entraîné des réductions plus importantes de la pression artérielle qu'avec chacun des produits administré seul.
L'administration d'énalapril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorothiazide.
L'association d'un IEC et d'un diurétique thiazidique exerce un effet synergique et atténue aussi le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique en monothérapie.
Mécanisme d'action
LIE A L'ENALAPRIL
Le maléate d'énalapril est le sel de maléate de l'énalapril, un dérivé de deux acides aminés, la L-alanine et la L-proline. L'enzyme de conversion de l'angiotensine est une peptidyl-dipeptidase qui catalyse la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, substance hypertensive. Après absorption, l'énalapril est hydrolysé en énalaprilate qui inhibe l'enzyme de conversion. L'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine entraîne une diminution de l'angiotensine II plasmatique, ce qui conduit à une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique (par suppression du rétrocontrôle négatif de la libération de la rénine) et à une diminution de la sécrétion d'aldostérone.
L'enzyme de conversion est identique à la kininase II. Ainsi, l'énalapril peut également bloquer la dégradation de la bradykinine, un peptide vasodilatateur puissant. Cependant, le rôle de ce blocage dans les effets thérapeutiques de l'énalapril reste à élucider.
LIE A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui agit comme antihypertenseur par inhibition de transporteurs qui augmentent la réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical de dilution.
Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.
Caractéristiques de l'activité antihypertensive
LIEES A L'ENALAPRIL
Alors que le mécanisme par lequel l'énalapril abaisse la pression artérielle serait principalement une suppression de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone, l'énalapril est un antihypertenseur même chez les patients souffrant d'une hypertension avec des faibles concentrations de rénine.
L'administration d'énalapril à des patients hypertendus entraîne une réduction de la pression artérielle, en décubitus ou en orthostatisme, sans augmentation significative du rythme cardiaque.
L'hypotension orthostatique symptomatique est peu fréquente. Chez certains patients, le développement d'une réduction optimale de la pression artérielle peut demander plusieurs semaines de traitement. Un arrêt brutal de l'énalapril n'a pas été associé à une augmentation rapide de la pression artérielle.
Une inhibition efficace de l'activité de l'enzyme de conversion se produit généralement 2 à 4 heures après l'administration orale d'une dose individuelle d'énalapril. L'installation de l'activité antihypertensive a été généralement observée après une heure, avec un pic de réduction de la pression artérielle atteint environ 4 à 6 heures après l'administration. La durée de l'effet est liée à la dose. Cependant, aux doses recommandées, il a été montré que les effets antihypertenseurs et hémodynamiques sont maintenus pendant au moins 24 heures.
Dans les études hémodynamiques chez des patients souffrant d'hypertension artérielle essentielle, la réduction de la pression artérielle s'est accompagnée d'une réduction de la résistance artérielle périphérique avec une augmentation du débit cardiaque et peu ou pas de variation du rythme cardiaque. Après l'administration d'énalapril, le débit sanguin rénal a augmenté, le taux de filtration glomérulaire est demeuré inchangé. Il n'y a eu aucune preuve de rétention sodique ou hydrique. Cependant, chez les patients souffrant d'un taux de filtration glomérulaire bas avant le traitement, le taux a généralement augmenté.
Dans des études cliniques à court terme chez des patients diabétiques et non diabétiques souffrant d'une maladie rénale, on a observé des diminutions de l'albuminurie et de l'excrétion urinaire des IgG et des protéines urinaires totales après l'administration d'énalapril.
Lorsqu'il est administré conjointement avec des diurétiques thiazidiques, les effets hypotenseurs de l'énalapril sont au moins additifs. L'énalapril peut réduire ou prévenir le développement d'une hypokaliémie induite par les thiazidiques.
L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables.
Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l'hyperkaliémie, l'hypotension et l'insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE
Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures. Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à 12 heures.
L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques reste en plateau au-delà d'une certaine dose tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter. En cas d'inefficacité du traitement, il n'est pas utile, et souvent mal toléré, d'augmenter les doses au-delà des posologies recommandées.
LIEES A L'ASSOCIATION
Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante d'énalapril et d'hydrochlorothiazide a entraîné des réductions plus importantes de la pression artérielle qu'avec chacun des produits administrés seuls.
L'administration d'énalapril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorothiazide.
L'association d'un IEC et d'un diurétique thiazidique produit un effet synergique et amoindrit également le risque d'hypokaliémie provoquée par le diurétique seul.
Données supplémentaires sur la pharmacodynamique du médicament Enalapril/hydrochlorothiazide
LIE A L'ENALAPRIL
L'énalapril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant la sécrétion de d'aldostérone par le cortex surrénalien.
Il en résulte:
une diminution de la sécrétion d'aldostérone,
une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif,
une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.
L'action antihypertensive de l'énalapril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.
L'énalapril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, l'énalaprilate, les autres métabolites étant inactifs.
LIE A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.
Caractéristiques de l'activité antihypertensive
LIEES A L'ENALAPRIL
L'énalapril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère, modérée ou sévère; on observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme, sans modification du rythme cardiaque.
L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la première heure, est maximale 4 à 6 heures après la prise et se maintient pendant 24 heures.
Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est de 70%.
Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient au bout d'un mois de traitement et se maintient sans échappement.
L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle.
Le traitement de l'hypertension artérielle par l'énalapril entraîne une régression significative de l'hypertrophie ventriculaire gauche. Il est accompagné d'effets favorables sur certaines fractions lipoprotéiques plasmatiques, éventuellement sur le cholestérol total.
L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique. En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique. L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l'hyperkaliémie, l'hypotension et l'insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE
Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures.
Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à 12 heures.
L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques reste en plateau au-delà d'une certaine dose tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter: en cas d'inefficacité du traitement, il n'est pas utile, et souvent mal toléré, d'augmenter les doses au-delà des posologies recommandées.
LIEES A L'ASSOCIATION
Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante d'énalapril et d'hydrochlorothiazide a entraîné des réductions plus importantes de la pression artérielle qu'avec chacun des produits administrés seul.
L'administration d'énalapril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorothiazide.
Pharmacocinétique
La co-administration d'énalapril et d'hydrochlorothiazide à différentes doses a peu ou pas d'effet sur la biodisponibilité de ces deux substances.
LIEES A L'ENALAPRIL
Absorption
Par voie orale, l'énalapril est rapidement absorbé, avec des pics de concentrations sériques survenant au cours de la première heure. En se basant sur l'élimination urinaire, la quantité absorbée d'énalapril après la prise orale de maléate d'énalapril est d'environ 60%. L'absorption d'énalapril par voie orale n'est pas influencée par la présence d'aliments dans le tube digestif.
Distribution
Après absorption, l'énalapril par voie orale est rapidement et largement hydrolysé en énalaprilate, un puissant inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Des pics de concentrations sériques similaires d'énalaprilate sont atteints 3 à 4 heures après une prise orale de maléate d'énalapril.
La demi-vie efficace d'accumulation de l'énalaprilate après des doses multiples d'énalapril par voie orale est de 11 heures. Chez les sujets ayant une fonction rénale normale, les concentrations sériques d'énalaprilate à l'état d'équilibre sont atteintes après 4 jours de traitement.
Dans la fourchette de concentrations en rapport avec les doses thérapeutiques, la liaison de l'énalaprilate aux protéines plasmatiques ne dépasse pas 60 %.
Biotransformation
A l'exception de la transformation en énalaprilate, il n'a pas été mis en évidence de métabolisme significatif de l'énalapril.
Elimination
L'excrétion de l'énalaprilate est principalement rénale.
L'énalapril est éliminé dans les urines à la fois sous forme d'énalaprilate (40 % de la dose administrée) et sous forme inchangée (environ 20 %).
Insuffisance rénale
L'exposition à l'énalapril et l'énalaprilate est augmentée chez les patients ayant une insuffisance rénale. Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 40-60 mL/min), l'ASC de l'énalaprilate à l'état d'équilibre a été environ deux fois plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale après administration de 5 mg d'énalapril une fois par jour. Dans l'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min), l'ASC a été augmentée d'environ 8 fois. La demi-vie effective de l'énalaprilate à la suite de doses multiples de maléate d'énalapril est prolongée à ce degré d'insuffisance rénale et le temps à l'état d'équilibre est retardé .
L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse La clairance de la dialyse est de 62 ml/min.
Allaitement
Après administration d'une dose unique de 20 mg d'énalapril administré par voie orale chez 5 femmes allaitant, les concentrations maximales moyennes d'énalapril dans le lait étaient de 1,7 µg/L (0,54 µ/L à 5,9 µg/L), 4 à 6 heures après la prise. Les concentrations maximales moyennes d'énalaprilate dans le lait étaient de 1,7 µg/L (1,2 µg/L à 2,3 µg/L); ces concentrations maximales étaient obtenues à des moments divers au cours de la période de 24 h. A partir de ces données observées dans le lait maternel, on estime qu'un enfant allaité exclusivement à partir du lait maternel serait exposé à une dose maximale correspondant à 0,16 % de la dose quotidienne de la mère après ajustement au poids. Une femme qui avait reçu par voie orale 10 mg par jour d'énalapril pendant 11 mois présentait des concentrations maximales d'énalapril dans le lait de 2 µg/L, 4 heures après la prise et des concentrations maximales d'énalaprilate dans le lait de 0,75 µg/L, 9 heures environ après la prise. Les concentrations totales d'énalapril et d'énalaprilate mesurées dans le lait au cours de la période de 24 heures étaient de respectivement 1,44 µg/L et 0,63 µg/L.
La concentration d'énalaprilate n'était plus détectable dans le lait (< 0,2 µg/L) 4 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg d'énalapril chez une mère et de 10 mg d'énalapril chez 2 mères. Les concentrations d'énalapril n'ont pas été dosées.
LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE
Absorption
L'absorption orale de l'hydrochlorothiazide est relativement rapide.
La biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide varie selon les sujets entre 60 et 80 %.
Le temps nécessaire pour obtenir le pic plasmatique (Tmax) varie entre 1,5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ de 40 %.
La demi-vie est très variable d'un sujet à un autre, elle est comprise entre 6 et 25 heures.
Elimination
L'hydrochlorothiazide est éliminé rapidement par voie rénale, le pourcentage de produit excrété sous forme inchangé dans les urines est supérieur à 95 %.
Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sous forme inchangée dans les 24 heures suivant la prise.
Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est diminuée, et la demi-vie d'élimination augmentée. Il en est de même chez les sujets âgés, avec en outre une augmentation de la concentration plasmatique maximale.
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Enalapril/hydrochlorothiazide en fonction de la voie d'administration
L'administration simultanée d'énalapril et d'hydrochlorothiazide à diverses doses a peu ou pas d'effet sur la biodisponibilité de ces deux substances.
LIEES A L'ENALAPRIL
Absorption
Par voie orale, l'énalapril est rapidement absorbé, avec un pic des concentrations sériques d'énalapril atteint au cours de la première heure. Si l'on se base sur la récupération urinaire, le degré d'absorption de l'énalapril à partir de maléate d'énalapril est d'environ 60 %. L'absorption de l'énalapril oral n'est pas influencée par la prise d'aliments.
Distribution
Après l'absorption, l'énalapril oral est rapidement et largement hydrolysé en énalaprilate, inhibiteur puissant de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiques d'énalaprilate est atteint 3 à 4 heures après une dose orale de maléate d'énalapril. La demi-vie effective de l'accumulation d'énalapril après administration de doses multiples d'énalapril par voie orale est de 11 heures. Chez les sujets à fonction rénale normale, les concentrations sériques à l'équilibre de l'énalaprilate ont été atteintes après quatre jours de traitement.
Dans la plage des concentrations qui sont thérapeutiquement pertinentes, le pourcentage de liaisons de l'énalapril aux protéines plasmatiques humaines ne dépasse pas 60 %.
Lactation
Après administration d'une dose unique de 20 mg d'énalapril par voie orale chez 5 femmes, les concentrations maximales moyennes d'énalapril dans le lait étaient de 1,7 µg/L (intervalle : 0,54 à 5,9 µg/L) 4 à 6 heures après la prise. Les concentrations maximales moyennes d'énalaprilate dans le lait étaient de 1,7 µg/L (intervalle : 1,2 à 2,3 µg/L) ; ces concentrations maximales étaient obtenues à des moments divers au cours de la période de 24 heures. A partir de ces données observées dans le lait maternel, on estime qu'un enfant allaité exclusivement à partir du lait maternel serait exposé à une dose maximale correspondant à 0,16 % de la dose quotidienne de la mère après ajustement au poids. Une femme qui avait reçu par voie orale 10 mg par jour d'énalapril pendant 11 mois présentait des concentrations maximales d'énalapril dans le lait de 2 µg/L, 4 heures après la prise et des concentrations maximales d'énalaprilate de 0,75 µg/L, 9 heures environ après la prise. La concentration totale d'énalapril et d'énalaprilate mesurée dans le lait au cours de la période de 24 heures était de respectivement 1,44 µg/l et de 0,63 µg/L. La concentration d'énalaprilate n'était plus détectable dans le lait (< 0,2 µg/L) 4 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg d'énalapril chez une mère et de 10 mg d'énalapril chez 2 mères. Les concentrations d'énalapril n'ont pas été dosées.
Biotransformation
Sauf pour la conversion en énalaprilate, il n'existe aucune preuve de métabolisme significatif de l'énalapril.
Elimination
L'excrétion de l'énalaprilate est principalement rénale. Les composants principaux dans l'urine sont l'énalaprilate, représentant environ 40 % de la dose et l'énalapril intact (environ 20 %).
Insuffisance rénale
L'exposition de l'énalapril et de l'énalaprilate est augmentée chez les patients ayant une insuffisance rénale. Lorsque l'insuffisance rénale est légère à modérée (clairance de la créatinine de 40 à 60 mL/min), l'ASC à l'état d'équilibre de l'énalaprilate est environ deux fois supérieure comparé aux patients présentant une fonction rénale normale après l'administration de 5 mg une fois par jour. Lorsque l'insuffisance rénale est sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min), l'ASC est augmentée d'environ 8 fois. La demi-vie effective de l'énalaprilate après des doses multiples de maléate d'énalapril est prolongée à ce niveau d'insuffisance rénale et le temps pour atteindre l'équilibre est retardé .
L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse. La clairance par dialyse est de 62 mL/min.
LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE
Absorption
L'absorption orale de l'hydrochlorothiazide est relativement rapide.
La biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide varie selon les sujets entre 60 et 80 %. Le temps nécessaire pour atteindre le pic de concentration plasmatique (Tmax) varie entre 1,5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.
Distribution
La liaison aux protéines est d'environ 40 %.
La demi-vie plasmatique moyenne chez les individus à jeun a été rapportée de 5 à 15 heures.
Elimination
L'hydrochlorothiazide est éliminé rapidement par le rein et est excrété sous forme inchangée (> 95 %) dans les urines. Au moins 61 % de la dose orale est éliminée sous forme inchangée en 24 heures.
Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, comme chez le sujet âgé, la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est diminuée, et la demi-vie d'élimination augmentée. Chez les sujets âgés, une augmentation de la concentration plasmatique maximale est également notée.
L'administration concomitante d'énalapril et hydrochlorothiazide à diverses doses n'a que peu ou pas d'effet sur la biodisponibilité de ces deux substances.
Liées à l'énalapril
Absorption
Après administration orale, l'énalapril est rapidement absorbé et sa concentration sérique maximale est atteinte en l'espace d'une heure. Sur la base de la récupération urinaire, on peut conclure que le taux d'absorption de l'énalapril à partir du maléate d'énalapril oral est d'environ 60 %. La présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal n'affecte pas l'absorption de l'énalapril oral.
Distribution
Après l'absorption, l'énalapril oral est rapidement et largement hydrolysé en énalaprilate, un puissant inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Les concentrations sériques maximales d'énalaprilate sont atteintes 3 à 4 heures après une prise orale de maléate d'énalapril.
La demi-vie effective d'accumulation de l'énalapril est de 11 heures et l'état d'équilibre est atteint au bout d'environ 4 jours.
Dans la fourchette des concentrations thérapeutiques, le taux de liaison de l'énalapril aux protéines plasmatiques humaines ne dépasse pas 60 %.
Allaitement
Après administration d'une dose unique de 20 mg d'énalapril administré par voie orale, chez 5 femmes allaitant, les concentrations maximales moyennes d'énalapril dans le lait étaient de 1,7 µg/L (écart de 0,54 µg à 5,9 µg/L), 4 à 6 heures après la prise. Les concentrations maximales moyennes d'énalaprilate dans le lait étaient de 1,7 µg/L (écart de 1,2 µg à 2,3 µg/L). Les concentrations maximales étaient obtenues à des moments divers au cours de la période de 24 heures. A partir de ces données observées dans le lait maternel, on estime qu'un enfant allaité exclusivement à partir du lait maternel serait exposé à une dose maximale correspondant à 0,16 % de la dose quotidienne de la mère après ajustement au poids.
Une femme qui avait reçu par voie orale une dose orale journalière de 10 mg par jour d'énalapril pendant 11 mois présentait des concentrations maximales d'énalapril dans le lait de 2 µg/L 4 heures après la prise et des concentrations maximales d'énalaprilate de 0,75 µg/L, 9 heures environ après la prise. Les concentrations totales d'énalapril et d'énalaprilate mesurées dans le lait au cours de la période de 24 heures étaient de respectivement 1,44 µg/L et 0,63 µg/L.
La concentration d'énalaprilate dans le lait n'était plus détectable (< 0,2 µg/L) 4 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg chez une mère et de 10 mg chez 2 mères. Les concentrations d'énalapril n'ont pas été dosées.
Biotransformation
En dehors de la transformation en énalaprilate, rien n'indique un métabolisme notable de l'énalapril.
Elimination
L'énalaprilate est essentiellement excrété par voie rénale. Les urines contiennent surtout de l'énalaprilate, qui représente environ 40 % de la dose, ainsi que de l'énalapril intact (environ 20 %).
Insuffisance rénale
L'exposition à l'énalapril et à l'énalaprilate est augmentée en cas d'insuffisance rénale. En cas d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 40 et 60 mL/min), l'ASC de l'énalaprilate à l'état d'équilibre est environ deux fois plus élevée que chez des patients à fonction rénale normale, après l'administration de 5 mg une fois par jour. En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min), l'ASC est multipliée par environ 8. A ce degré d'insuffisance rénale, la demi-vie effective de l'énalaprilate après des prises multiples de maléate d'énalapril est allongée et le délai nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre est allongé .
L'hémodialyse permet d'éliminer l'énalaprilate de la circulation générale. La clairance de dialyse de l'énalapril est de 62 mL/min.
Liées à l'hydrochlorothiazide
Absorption
L'absorption orale de l'hydrochlorothiazide est relativement rapide.
La biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide varie entre 60 et 80 %. Le délai d'obtention des concentrations plasmatiques maximales (Tmax) est compris entre 1,5 et 5 heures, avec une valeur moyenne d'environ 4 heures.
Distribution
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 40 %.
Chez des sujets à jeun, la demi-vie plasmatique moyenne est comprise entre 5 et 15 heures.
Elimination
L'hydrochlorothiazide est rapidement éliminé par les reins et excrété sous forme inchangée (> 95 %) dans les urines. Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sous forme inchangée en l'espace de 24 heures.
En cas d'insuffisance rénale et cardiaque, comme chez les patients âgés, la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est réduite et la demi-vie d'élimination allongée. Chez les patients âgés, les concentrations plasmatiques maximales sont également augmentées.
Liées à l'énalapril
Absorption
Par voie orale, l'énalapril est rapidement absorbé (pic sanguin atteint à la première heure).
La quantité absorbée représente en moyenne 60 % de la dose administrée et n'est pas influencée par la prise d'aliments.
Distribution
Il est hydrolysé en énalaprilate, qui est un inhibiteur spécifique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiques d'énalaprilate est atteint en 3 à 4 heures.
Dans le plasma, 50 à 60 % sont fixés à l'albumine plasmatique. La demi‑vie effective d'accumulation est de 11 heures et l'état d'équilibre est atteint au bout de 4 jours environ.
L'énalapril passe dans le placenta.
Le passage dans le lait maternel s'effectue en très faible quantité.
Elimination
L'énalapril est éliminé dans les urines à la fois sous forme d'énalaprilate (40 % de la dose administrée) et sous forme inchangée.
Chez l'insuffisant rénal, les concentrations plasmatiques de l'énalapril sont significativement plus élevées chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 80 ml/min.
La clairance de dialyse de l'énalapril est de 62 ml/min. La dialyse péritonéale est également possible.
Allaitement
Après administration d'une dose unique de 20 mg d'énalapril administré par voie orale, chez 5 femmes allaitant, les concentrations maximales moyennes d'énalapril dans le lait étaient de 1,7 µg/L (écart de 0,54 µg à 5,9 µg/L), 4 à 6 heures après la prise. Les concentrations maximales moyennes d'énalaprilate dans le lait étaient de 1,7 µg/L (écart de 1,2 µg à 2,3 µg/L). Les concentrations maximales étaient obtenues à des moments divers au cours de la période de 24 heures. A partir de ces données observées dans le lait maternel, on estime qu'un enfant allaité exclusivement à partir du lait maternel serait exposé à une dose maximale correspondant à 0,16 % de la dose quotidienne de la mère après ajustement au poids. Une femme qui avait reçu par voie orale une dose journalière de 10 mg par jour d'énalapril pendant 11 mois présentait des concentrations maximales d'énalapril dans le lait de 2 µg/L 4 heures après la prise et des concentrations maximales d'énalaprilate de 0,75 µg/L, 9 heures environ après la prise. Les concentrations totales d'énalapril et d'énalaprilate mesurées dans le lait au cours de la période de 24 heures étaient de respectivement 1,44 µg/L et de 0,63 µg/L.
La concentration d'énalaprilate dans le lait n'était plus détectable (< 0,2 µg/L) 4 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg d'énalapril chez une mère et de 10 mg d'énalapril chez 2 mères. Les concentrations d'énalapril n'ont pas été dosées.
Liées à l'hydrochlorothiazide
Absorption
La biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide varie selon les sujets entre 60 et 80 %. Le temps nécessaire pour obtenir le pic plasmatique (Tmax) varie entre 1,5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est de 40 %.
La demi‑vie est très variable d'un sujet à un autre : elle est comprise entre 6 et 25 heures.
Elimination
La clairance rénale représente 90 % de la clairance totale.
Le pourcentage de produit inchangé retrouvé dans les urines est de 95 %.
Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est diminuée, et la demi‑vie d'élimination augmentée. Il en est de même chez les sujets âgés, avec en outre une augmentation de la concentration plasmatique maximale.
Liées à lénalapril
Absorption
Par voie orale, l'énalapril est rapidement absorbé (pic sanguin atteint à la première heure).
La quantité absorbée représente en moyenne 60 % de la dose administrée et n'est pas influencée par la prise d'aliments.
Distribution
Il est hydrolysé en énalaprilate, qui est un inhibiteur spécifique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiques d'énalaprilate est atteint en 3 à 4 heures.
Dans le plasma, 50 à 60 % sont fixés à l'albumine plasmatique. La demi-vie effective d'accumulation est de 11 heures et l'état d'équilibre est atteint au bout de 4 jours environ.
L'énalapril passe dans le placenta.
Le passage dans le lait maternel s'effectue en très faible quantité.
Élimination
L'énalapril est éliminé dans les urines à la fois sous forme d'énalaprilate (40 % de la dose administrée) et sous forme inchangée.
Chez l'insuffisant rénal, les concentrations plasmatiques de l'énalapril sont significativement plus élevées chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 80 ml/min.
La clairance de dialyse de l'énalapril est de 62 ml/min. La dialyse péritonéale est également possible.
Allaitement
Après administration d'une dose unique de 20 mg d'énalapril administré par voie orale, chez 5 femmes allaitant, les concentrations maximales moyennes d'énalapril dans le lait étaient de 1,7 µg/L (écart de 0,54 µg à 5,9 µg/L), 4 à 6 heures après la prise. Les concentrations maximales moyennes d'énalaprilate dans le lait étaient de 1,7 µg/L (écart de 1,2 µg à 2,3 µg/L). Les concentrations maximales étaient obtenues à des moments divers au cours de la période de 24 heures. A partir de ces données observées dans le lait maternel, on estime qu'un enfant allaité exclusivement à partir du lait maternel serait exposé à une dose maximale correspondant à 0,16 % de la dose quotidienne de la mère après ajustement au poids.
Une femme qui avait reçu par voie orale une dose orale journalière de 10 mg par jour d'énalapril pendant 11 mois présentait des concentrations maximales d'énalapril dans le lait de 2 µg/L 4 heures après la prise et des concentrations maximales d'énalaprilate de 0,75 µg/L, 9 heures environ après la prise. Les concentrations totales d'énalapril et d'énalaprilate mesurées dans le lait au cours de la période de 24 heures étaient de respectivement 1,44 µg/L et 0,63 µg/L.
La concentration d'énalaprilate dans le lait n'était plus détectable (< 0,2 µg/L) 4 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg chez une mère et de 10 mg chez 2 mères. Les concentrations d'énalapril n'ont pas été dosées.
Liées à l'hydrochlorothiazide
Absorption
La biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide varie selon les sujets entre 60 et 80 %. Le temps nécessaire pour obtenir le pic plasmatique (Tmax) varie entre 1,5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est de 40 %.
La demi-vie est très variable d'un sujet à un autre: elle est comprise entre 6 et 25 heures.
Elimination
La clairance rénale représente 90 % de la clairance totale.
Le pourcentage de produit inchangé retrouvé dans les urines est de 95 %.
Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est diminuée, et la demi-vie d'élimination augmentée. Il en est de même chez les sujets âgés, avec en outre une augmentation de la concentration plasmatique maximale.
Effets indésirables
Les effets indésirables rapportés avec l'énalapril / hydrochlorothiazide, l'énalapril seul ou l'hydrochlorothiazide seul soit au cours d'études cliniques ou après leur commercialisation incluent :
La fréquence des effets indésirables est évaluée comme suit :
Très fréquent : ≥ 1/10
Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10
Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100
Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000
Très rare : < 10 000
Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles
Troubles hématologiques et du système lymphatique :
Peu fréquent: anémie (y compris aplasique et hémolytique).
Rare: neutropénie, diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite, thrombocytopénie, agranulocytose, dépression médullaire, leucopénie, pancytopénie, lymphadénopathie, maladies auto-immunes.
Troubles endocriniens :
Non connu: syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH).
Métabolisme et troubles nutritionnels :
Fréquent : hypokaliémie, augmentation du cholestérol et des triglycérides, hyperuricémie
Peu fréquent: hypoglycémie , hypomagnésémie, goutte*
Rare : augmentation du glucose
Très rare : hypercalcémie
Troubles psychiatriques :
Fréquent : dépression.
Peu fréquent: insomnie, nervosité, diminution de la libido*.
Rare: rêves étranges, troubles du sommeil.
Système nerveux
Très fréquent : étourdissement
Fréquent : céphalées, syncope, altération du goût
Peu fréquent : confusion, somnolence, paresthésie, vertiges
Rare : parésie (due à l'hokaliémie)
Troubles oculaires :
Très fréquent : vision trouble.
Troubles du labyrinthe et de l'oreille :
Peu fréquent : acouphènes.
Troubles cardiaques:
Fréquent: troubles du rythme, angine de poitrine, tachycardie
Peu fréquent : palpitations, infarctus du myocarde potentiellement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à risque .
Troubles vasculaires
Fréquent : hypotension, hypotension orthostatique
Peu fréquent : rougeurs, accident vasculaire cérébral* potentiellement secondaire à une hypotension importante chez les patients à haut risque
Rare : syndrome de Raynaud.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :
Très fréquent : toux.
Fréquent : dyspnée.
Peu fréquent: rhinorrhée, maux de gorge, enrouement, bronchospasme/asthme.
Rare: insuffisance hépatique, nécrose hépatique (potentiellement fatale), hépatite - cytolytique ou cholestatique, ictère, cholestase (en particulier chez les patients avec cholélithiase pré-existante)
Troubles des tissus cutanés et sous-cutanés :
Fréquent: rash (exanthème), hypersensibilité/dème de Quincke, angio-dème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx .
Peu fréquent: diaphorèse, prurit, urticaire, alopécie.
Un ensemble de symptômes a été rapporté pouvant comprendre certains ou la totalité des symptômes suivants : fièvre, inflammation des séreuses, vascularite, myalgie/myosite, arthralgie/arthrite, AAN positifs (anticorps antinucléaires), VS (vitesse de sédimentation) élevée, éosinophilie et leucocytose. Un rash, une photosensibilisation ou d'autres manifestations dermatologiques peuvent survenir.
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent : crampes musculaires.
Peu fréquent : arthralgie*
Troubles rénaux et urinaires :
Peu fréquent: dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale, protéinurie.
Rare: oligurie, néphrite interstitielle
Troubles du système reproducteur et du sein :
Peu fréquent: impuissance.
Rare: gynécomastie.
Troubles généraux et anomalie aux sites d'administration :
Très fréquent: asthénie.
Fréquent: douleur dans la poitrine, fatigue.
Peu fréquent: malaise, fièvre.
Bilan biologique :
Fréquent: hyperkaliémie, augmentation de la créatinine sérique.
Peu fréquent: augmentations de la teneur en urée sanguine, hyponatrémie.
Rare: élévations des enzymes hépatiques, élévations de la bilirubine sérique.
* Ces effets indésirables sont significatifs uniquement avec des doses de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide (comme dans ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 20 mg/12,5 mg) et 25 mg d'hydrochlorothiazide.
Les crampes musculaires sont un effet « fréquent » avec les dosages de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide (comme dans ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 20 mg/12,5 mg) et de 25 mg d'hydrochlorothiazide. Cependant, cet effet devient « peu fréquent » avec un dosage de 6 mg d'hydrochlorothiazide.
Effets secondaires additionnels liés à l'hydrochlorothiazide
Infections et infestations :
Sialadénite
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Glycosurie
Troubles du système nerveux :
EtourdissementTroubles des tissus cutanés et sous-cutanés :
Réactions anaphylactiques
Contre-indications
Liées à l'énalapril
Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de :
antécédent d'angio-dème (dème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et/ou angio-dème héréditaire ou idiopathique,
l'association d'ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB à des médicaments contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) .
Ce médicament EST GENERALEMENT DECONSEILLE en cas de :
associations avec les diurétiques hyperkaliémiants, les sels de potassium, le lithium et l'estramustine ,
sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnellement unique,
hyperkaliémie,
2ème et 3ème trimestres de la grossesse .
Liées à l'hydrochlorothiazide
Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de :
insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), anurie
Ce médicament EST GENERALEMENT DECONSEILLE dans les situations suivantes : grossesse (1er trimestre), association avec le lithium et le sultopride , en cas de sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnellement unique et en cas d'hyperkaliémie.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC)
L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse . L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) . Des cas d'oligohydramnios maternel, représentant vraisemblablement la fonction rénale ftale diminuée, peuvent survenir et entraîner des contractures des membres, des déformations cranio-faciales et le développement d'une hypoplasie pulmonaire. En cas d'exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie ftale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel .
Hydrochlorothiazide
L'expérience est limitée en matière d'utilisation d'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, en particulier durant le premier trimestre. Les études animales sont insuffisantes. L'hydrochlorothiazide traverse le placenta. Sur la base du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation durant le 2ème et le 3ème trimestre peut compromettre la perfusion fto-placentaire et provoquer des effets indésirables ftaux et néonataux tels qu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'dème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la pré-éclampsie en raison du risque de diminution du volume de plasma et d'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur le cours de la maladie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes excepté dans de rares situations l'on ne peut avoir recours à aucun autre traitement.
Allaitement
Enalapril
Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faibles concentrations dans le lait maternel . Bien que ces concentrations ne semblent pas avoir de réelles conséquences cliniques, l'administration d'ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN durant l'allaitement n'est pas recommandée chez les enfants prématurés et au cours des premières semaines qui suivent l'accouchement, en raison du risque hypothétique d'effets cardiovasculaires et rénaux et de l'expérience clinique insuffisante.
Dans le cas de l'allaitement d'un enfant plus âgé, l'administration d'ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN peut être envisagée chez la femme qui allaite, si ce traitement est nécessaire pour la mère, et que l'enfant est surveillé dans le but de détecter d'éventuels effets secondaires.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en faibles quantités. Les thiazidiques à haute dose, provoquant une diurèse importante, peuvent inhiber la production de lait. L'utilisation d'ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN durant l'allaitement n'est pas recommandée. Si ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN est utilisé au cours de l'allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faibles possibles.
Surdosage
Il n'existe pas d'informations spécifiques concernant le traitement d'un surdosage avec ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ. Les symptômes du surdosage sont hypotension sévère, choc, stupeur, bradycardie, troubles électrolytiques et insuffisance rénale. Le traitement est un traitement symptomatique et de soutien. Dans ce cas, il faut arrêter le traitement et surveiller étroitement le patient. Le traitement recommandé est le suivant : induction de vomissements, administration de charbon activé, administration d'un laxatif et/ou lavage gastrique si les comprimés ont été pris il y a peu de temps, correction de la déshydratation, des troubles de l'équilibre électrolytique et l'hypotension par des procédures bien établies.
Maléate d'énalapril
Les principales manifestations du surdosage signalées à ce jour sont les suivantes : profonde hypotension apparaissant environ six heures après l'ingestion des comprimés, parallèlement au blocage du système rénine-angiotensine, et état stuporeux.
Un surdosage en IEC peut se manifester par des symptômes de choc circulatoire, des désordres électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, une bradycardie, des sensations vertigineuses, une anxiété et une toux. Après l'ingestion de 300 mg et 440 mg d'énalapril, on a signalé des taux sériques d'énalaprilate 100 et 200 fois supérieurs, respectivement, aux taux habituels aux doses thérapeutiques.
Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse de solution isotonique de chlorure de sodium. En cas d'hypotension, le patient doit être mis en position de choc. Si possible, le traitement par perfusion d'angiotensine II et/ou de catécholamines par voie intraveineuse peuvent également être effectués. Si la prise de comprimés est récente, prendre des mesures visant à éliminer le maléate d'énalapril (par exemple, vomissements, lavage gastrique, administration d'absorbants, et de sulfate de sodium). L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation sanguine par hémodialyse . Un traitement par pacemaker est indiqué en cas de bradycardie résistante. Les signes vitaux, les électrolytes sériques et les concentrations de créatinine doivent être surveillés en permanence.
Hydrochlorothiazide
Les signes et les symptômes les plus fréquents observés sont ceux causés par la déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la déshydratation résultant d'une diurèse excessive.
En plus de la diurèse attendue, un surdosage en thiazidiques peut se traduire par une léthargie plus ou moins importante, pouvant évoluer en quelques heures vers un coma, avec dépression minime de la respiration et de la fonction cardiovasculaire et sans signe de désordre hydro-électrolytique ou de déshydratation. Le mécanisme de la dépression du SNC induite par les thiazidiques est inconnu.
Une irritation gastro-intestinale ainsi qu'une augmentation de l'azotémie ont été signalées. En particulier chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, cela peut provenir des perturbations hydro-électrolytiques.
Au niveau clinique, des nausées, des vomissements, une hypotension, des crampes, des étourdissements, une somnolence, des états confusionnels, une polyurie ou une oligurie pouvant aller jusqu'à une anurie (par hypovolémie) peuvent survenir.
Si des digitaliques ont également été administrés, l'hypokaliémie peut accentuer les arythmies cardiaques.
Interactions avec d'autres médicaments
Liées à l'énalapril et à l'hydrochlorothiazide
Associations déconseillées
+ Lithium
Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium pouvant atteindre des valeurs toxiques ont été rapportées durant l'administration concomitante de lithium et d'IEC. L'utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peut entraîner une élévation supplémentaire des taux de lithium et accroître le risque de toxicité au lithium avec des IEC.
Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie du lithium.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Acide acétylsalicylique
Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (= 1g par prise et/ou = 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour): Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur. Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement.
+ AINS (voie générale), y compris les inhibiteurs sélectifs de cox-2
L'administration chronique d'AINS peut réduire l'effet antihypertenseur d'un IEC ou diminuer l'effet diurétique, natriurétique et antihypertenseur des diurétiques.
Les AINS (y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2) et les IEC exercent un effet additif sur l'augmentation des taux sériques de potassium et peuvent provoquer une détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont généralement réversibles. Rarement, une insuffisance rénale aiguë peut survenir, en particulier chez les patients ayant une fonction rénale compromise (tels que les patients âgés ou présentant une déplétion volémique, incluant les patients qui suivent un traitement par diurétique).
. Hydrater le malade; surveiller la fonction rénale en début de traitement.
+ Baclofène
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
Surveillance de la tension artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
Associations à prendre en compte
+ Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine)
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.
+ Antihypertenseurs alpha-bloquants
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.
+ Amifostine
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
+ Dérivés nitrés et apparentés
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
+ Glucorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) et minéralocorticoïdes
Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
Selon les données rapportées dans la littérature, le recours à une double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, chez les patients présentant une maladie athéroscléreuse établie, une insuffisance cardiaque ou un diabète avec lésions aux organes cibles, est relié à une fréquence plus élevée d'hypotension, de syncope, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (y compris d'insuffisance rénale aiguë), comparativement à l'administration d'un seul inhibiteur du système rénine-angiotensine aldostérone. Le double devrait être limité aux cas particuliers bien définis avec une surveillance étroite de la fonction rénale.
Liées à l'énalapril
+ Médicaments hyperkaliémiants
Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime.
L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mises en uvre les précautions recommandées.
Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.
Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu'ils sont associés à d'autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapeau.
Associations déconseillées
+ Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conservation, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d'évènements indésirables tels que l'hypotension, l'hyperkaliémie et l'altération de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l'utilisation d'un seul médicament agissant sur le SRAA .
+ Diurétiques épargneurs de potassium seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, éplérénone, spironolactone, triamtérène) à l'exception de la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg / jour dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, voir association faisant l'objet d'une précaution d'emploi
Hyperkaliémie potentiellement létale, surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants), sauf en cas d'hypokaliémie.
+ Potassium (sels de)
Hyperkaliémie potentiellement létale, surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Ne pas associer d'hyperkaliémiants à un inhibiteur de l'enzyme de conversion, sauf en cas d'hypokaliémie.
+ Estramustine
Risque de majoration des effets indésirables à type d'dème angio-neurotique (angio-dème).
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline).Ce phénomène semblait plus probable lors des premières semaines du traitement combiné et chez les patients d'insuffisance rénale.
Renforcer l'autosurveillance glycémique.
+ Diurétiques hypokaliémiants
Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodée préexistante.
Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut:
soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement;
soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme de conversion et augmenter progressivement la posologie.
Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.
Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion.
+ Spironolactone
Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avec des doses faibles d'IEC.
Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA) avec fraction d'éjection <35 % et préalablement traitée par l'association inhibiteur de conversion + diurétique de l'anse:
Risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect des conditions de prescription de cette association.
Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale. Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie (1 fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois ensuite).
Associations à prendre en compte
+ Sels d'or
Avec les sels d'or administrés par voie IV: risque de réaction nitritoïde à l'introduction de l'IEC (nausées, vomissements, effets vasomoteurs à type de flush, hypotension, éventuellement collapsus).
L'utilisation concomitante de certains médicaments anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec des IEC peut entraîner une réduction supplémentaire de la tension artérielle .
+ Alcool
L'alcool renforce l'effet hypotenseur des IEC.
Liées à l'hydrochlorothiazide
+ Médicaments hypokaliémiants
L'hypokaliémie est un facteur favorisant l'apparition de troubles du rythme cardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité de certains médicaments, par exemple la digoxine. De ce fait, les médicaments qui peuvent entraîner une hypokaliémie sont impliqués dans un grand nombre d'interactions. Il s'agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés, des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide et de l'amphotéricine B (voie IV).
+ Médicaments hyponatrémiants
Certains médicaments sont plus fréquemment impliqués dans la survenue d'une hyponatrémie. Ce sont les diurétiques, la desmopressine, les antidépresseurs inhibant la recapture de la sérotonine, la carbamazépine et l'oxcarbazépine. L'association de ces médicaments majore le risque d'hyponatrémie.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II
Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un antagoniste de l'angiotensine II en cas de déplétion hydrosodée préexistante.
Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut:
soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'antagoniste de l'angiotensine II, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement;
soit administrer des doses initiales réduites d'antagoniste de l'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie.
Dans tous les cas: surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'antagoniste de l'angiotensine II.
+ Médicaments donnant des torsades de pointes (sauf sultopride, cf. association déconseillée): antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), certains neuroleptiques (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopenthixol), autres: bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, luméfantrine, méthadone, moxifloxacine, mizolastine, pentamidine, sertindole, spiramycine IV, vincamine IV
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire et notamment de torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant).
Surveillance clinique, biologique et électrocardiographique.
+ Médicaments hypokaliémiants
Risque majoré d'hypokaliémie. Surveillance de la kaliémie avec si besoin correction.
+ Digitaliques
Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.
Surveillance de la kaliémie, ECG et, s'il y a lieu, reconsidérer le traitement.
+ Produits de contraste iodés
En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.
Réhydratation avant administration du produit iodé.
+ Carbamazépine
Risque d'hyponatrémie symptomatique.
Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classe de diurétiques.
Associations à prendre en compte
+ Calcium (sels de)
Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.
+ Ciclosporine
Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.
Autres précautions
+ Myorelaxants non dépolarisants
Les thiazides peuvent augmenter la réponse à la tubocurarine.
+ Alcool, barbituriques ou analgésiques opioïdes
Une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut survenir.
+ Antidiabétiques (agents oraux et insuline)
Un ajustement posologique de l'antidiabétique peut s'avérer nécessaire.
+ Résines de colestyramine et de colestipolL'absorption de l'hydrochlorothiazide est diminuée en présence de résines échangeuses d'anions. Des doses uniques de résines de cholestyramine ou de colestipol lient l'hydrochlorothiazide et réduisent son absorption dans les voies gastrointestinales jusqu'à 85 % et 43 % respectivement.
+ Amines pressives (par exemple noradrénaline)
L'effet des amines pressives peut être diminué.
+ Cytostatiques (par exemple cyclophosphamide, méthotrexate)
Les thiazides peuvent réduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques et potentialiser leurs effets myélosuppressifs.
Mises en garde et précautions
Maléate d'énalapril / hydrochlorothiazide
Hypotension et déséquilibre hydro-électrolytique
L'hypotension symptomatique est rare en cas d'hypertension non compliquée. Chez les hypertendus traités par l'énalapril/hydrochlorothiazide, le risque d'hypotension symptomatique est majoré en cas d'hypovolémie, par exemple par suite d'un traitement diurétique, de régime hyposodé, de diarrhée ou de vomissements . Chez ces patients, un dosage des électrolytes sériques doit être réalisé à intervalles réguliers. Les mêmes précautions s'appliquent aux patients souffrant de cardiopathie ischémique ou de maladie vasculaire cérébrale, chez lesquels une diminution excessive de la pression artérielle peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral. Une hypotension symptomatique a été observée chez des patients hypertendus souffrant d'insuffisance cardiaque avec ou sans insuffisance rénale associée.
Le risque est plus élevé chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère attestée par l'emploi de fortes doses de diurétiques de l'anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle. Chez ces patients le traitement doit débuter sous surveillance médicale et ils doivent être étroitement suivis lors de l'ajustement de la dose d'énalapril/hydrochlorothiazide et/ou du diurétique.
En cas d'hypotension, allonger le patient et, au besoin, administrer une perfusion intraveineuse de soluté physiologique. Une réaction hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement ; en général, les doses suivantes peuvent être administrées sans incident une fois que la pression artérielle est revenue à une valeur plus élevée sous l'effet du remplissage vasculaire.
Chez certains patients souffrant d'insuffisance cardiaque avec une pression artérielle normale ou basse, l'énalapril/hydrochlorothiazide peut provoquer une diminution supplémentaire de la pression artérielle systémique. Cet effet est prévu et ne justifie généralement pas l'arrêt du traitement. Si l'hypotension occasionne des symptômes, il peut être nécessaire de réduire la dose et/ou d'arrêter l'administration du diurétique et/ou de l'énalapril.
Insuffisance rénale
Enalapril/hydrochlorothiazide ne doit pas être administré aux patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 80 ml/min et > 30 ml/min), tant que l'ajustement de la dose nécessaire d'énalapril ne correspond pas à celle présente dans ce médicament .
Certains patients hypertendus, sans altération rénale préexistante apparente, ont présenté des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique lorsque l'énalapril a été prescrit en même temps qu'un diurétique . Dans ce cas, le traitement par énalapril / hydrochlorothiazide doit être arrêté. Cette situation devra faire évoquer la possibilité d'une sténose sous-jacente des artères rénales .
L'utilisation d'énalapril/hydrochlorothiazide associée à l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients diabétiques ou atteints d'insuffisance rénale (DFG < 60 ml /min/1,73 m²) .
Hyperkaliémie
L'association d'énalapril et d'une faible dose de diurétique ne peut exclure l'apparition possible d'une hyperkaliémie .
Lithium
L'association de lithium avec l'énalapril et un agent diurétique n'est généralement pas recommandée .
Population pédiatrique
La tolérance et l'efficacité de ce produit n'ont pas été démontrées lors d'études contrôlées chez l'enfant.
Excipients
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Maléate d'énalapril
Sténose aortique ou cardiomyopathie hypertrophique
Comme tous les vasodilatateurs, les IEC doivent être administrés avec prudence chez les patients ayant une obstruction valvulaire à l'éjection du ventricule gauche, et doivent être évités en cas de choc cardiogénique et d'obstruction hémodynamique significative.
Insuffisance rénale
Une insuffisance rénale a été rapportée en association avec l'énalapril, en particulier chez des patients ayant une insuffisance cardiaque sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales. Si elle est diagnostiquée rapidement et traitée de façon appropriée, l'insuffisance rénale lorsqu'elle est associée à un traitement par énalapril est habituellement réversible . Le contrôle systématique du potassium et de la créatinine fait partie de la pratique médicale normale chez ces patients.
Hypertension rénovasculaire
Il y a un risque accru d'hypotension et d'insuffisance rénale chez les patients ayant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose sur rein fonctionnel unique, et qui sont traités par des IEC. On peut observer alors chez ces patients, une diminution de la fonction rénale avec une modification modérée de la créatininesérique. Chez ces patients, l'instauration du traitement se fera sous étroite surveillance médicale avec une surveillance de la fonction rénale.
Transplantation rénale
Il n'y a aucune expérience concernant l'administration d'énalapril chez des patients ayant eu une transplantation rénale récente. Par conséquent, le traitement par énalapril n'est pas recommandé chez ces patients.
Patients hémodialysés
L'utilisation de l'énalapril n'est pas recommandée chez les patients hémodialysés. Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes à haut débit (par exemple, AN 69®) et traités simultanément par un IEC. Chez ces patients, il faut envisager l'utilisation d'un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe d'antihypertenseur.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est établi que l'association d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARA II) ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, d'ARA II ou d'aliskiren n'est pas recommandé .
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d'une néphropathie diabétique.
Insuffisance hépatique
Rarement, les IEC ont été associés à un syndrome débutant par un ictère cholestatique ou une hépatite, pouvant évoluer vers une nécrose fulminante hépatique et (quelquefois) conduire au décès. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas connu. Chez les patients ayant reçu un inhibiteur de l'enzyme de conversion et ayant développé un ictère ou une augmentation significative des enzymes hépatiques, l'arrêt du traitement s'impose et un suivi médical doit être instauré .
Neutropénie/agranulocytose
Neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie et anémie ont été rapportées chez des patients recevant des IEC. Chez des patients ayant une fonction rénale normale et sans autre facteur de complication, la neutropénie survient rarement. L'énalapril sera utilisé avec une extrême prudence chez les patients souffrant d'une collagénose vasculaire, en cas d'association avec un traitement immunosuppresseur, un traitement par allopurinol ou le procaïnamide, ou en cas d'association de ces facteurs de complication, particulièrement en cas d'une altération préexistante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infections graves qui, dans certains cas, n'ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. En cas de traitement par Enalapril chez ces patients, des contrôles périodiques de la formule leucocytaire sont recommandés et les patients doivent être sensibilisés à signaler tout signe d'infection.
Hyperkaliémie
Des élévations du potassium sérique ont été observées chez quelques patients traités par des IEC, y compris l'énalapril. Les patients à risque de développer une hyperkaliémie sont ceux ayant une insuffisance rénale, une altération de la fonction rénale, l'âge (> 70 ans), un diabète sucré, ceux présentant des événements intercurrents notamment une déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique et ceux utilisant concomitamment des diurétiques épargneurs de potassium (par exemple spironolactone, éplérénone, triamtérène or amiloride), des suppléments potassiques ou des sels de substitution contenant du potassium; il en est de même si les patients utilisent d'autres médicaments associés à des augmentations du potassium sérique (par exemple, héparine, co-trimoxazole également dénommé triméthoprime/sulfaméthoxazole). L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou des sels de substitution contenant du potassium chez les patients avec une insuffisance rénale peut conduire à une augmentation significative du taux de potassium sérique. L'hyperkaliémie peut provoquer des arythmies sévères voire fatales. Si l'utilisation concomitante d'énalapril et des médicaments mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec précaution et un contrôle régulier du potassium sérique est recommandé .
Patients diabétiques
Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou par insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée pendant le premier mois de traitement par un IEC. .
Hypersensibilité/dème angioneurotique
Un angidème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, y compris le maléate d'énalapril. Il peut survenir à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, l'énalapril/hydrochlorothiazide doit être arrêté immédiatement et une surveillance appropriée doit être mise en place afin de s'assurer de la disparition complète des symptômes avant de laisser partir le malade.
Même dans les cas où l'on n'observe qu'un gonflement de la langue, sans détresse respiratoire, les patients peuvent nécessiter une mise en observation prolongée car un traitement par antihistaminiques et corticostéroïdes peut s'avérer être insuffisant.
Des décès ont été très rarement rapportés à la suite d'angidème associé à un dème du larynx ou de la langue. Les patients dont la langue, la glotte ou le larynx sont atteints, sont susceptibles de présenter une obstruction des voies aériennes, particulièrement s'ils ont un antécédent de chirurgie des voies aériennes. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptible d'entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement approprié, qui peut comporter une injection d'une solution d'adrénaline sous-cutanée au 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml), et/ou toutes mesures visant à désobstruer les voies aériennes doivent être mises en uvre.
On a rapporté une incidence plus forte d'angidème chez les patients noirs traités par IEC par rapport aux autres patients non noirs. Cependant, d'une manière générale, il apparait que les patients noirs ont un risque plus élevé d'angidème.
Les patients ayant un antécédent d'angidème non lié à la prise d'un IEC peuvent présenter un risque accru d'angidème sous traitement par IEC
Utilisation concomitante d'inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus)
Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuvent présenter un risque accru d'angidème (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans insuffisance respiratoire) .
Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation aux piqûres d'hyménoptères
Rarement, des patients recevant des IEC lors de désensibilisation avec du venin d'hyménoptère ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions ont été évitées en arrêtant temporairement le traitement par l'IEC avant chaque désensibilisation.
Réactions anaphylactoïdes lors d'une aphérèse des LDL
Rarement des patients recevant des IEC lors d'aphérèses des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions furent évitées en arrêtant provisoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.
Toux
Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. Elle a comme caractéristique d'être non productive, persistante et de disparaître à l'arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être considérée comme faisant partie du diagnostic différentiel d'une toux.
Intervention chirurgicale/anesthésie
Enalapril bloque la formation d'angiotensine II. Par conséquent, il empêche les patients soumis à une intervention chirurgicale majeure ou à une anesthésie pratiquée avec des agents hypotenseurs, de compenser, via le système rénine-angiotensine, l'hypotension induite.
Si une hypotension survient et est considérée comme due à ce mécanisme, elle peut être corrigée par un rétablissement de la volémie .
Grossesse
Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour prendre un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. .
Différences ethniques
Comme les autres IEC, l'énalapril est apparemment moins efficace pour diminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autres patients, probablement en raison d'une prévalence plus élevée des concentrations en rénine basse dans la population noire hypertendue.
Hydrochlorothiazide
Insuffisance rénale
Les diurétiques thiazidiques peuvent ne pas être appropriés chez les patients avec une insuffisance rénale et sont inefficaces lorsque la clairance de la créatinine est ≤ 30 ml/min (i.e. insuffisance rénale modérée à sévère) .
L'hypovolémie, secondaire à la perte hydrosodée induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urémie et de la créatininémie.
Cette altération fonctionnelle rénale transitoire est sans conséquence chez le patient à fonction rénale normale, mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.
Insuffisance hépatique
Les dérivés thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients souffrant d'une altération de la fonction hépatique ou d'une atteinte hépatique évolutive, car des variations mineures de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent induire une encéphalopathie hépatique .
Effets métaboliques et endocriniens
Le traitement par des dérivés thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Chez les patients diabétiques, une adaptation des agents antidiabétiques incluant l'insuline peut être nécessaire . Un traitement par diurétique thiazidique peut diminuer les taux de sodium, magnésium et potassium sériques.
Un traitement par diurétique thiazidique peut être associé à une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides mais à la dose de 12,5 mg d' hydrochlorothiazide, l'effet rapporté était minime voire nul. De plus, dans des études cliniques utilisant une dose de 6 mg d'hydrochlorothiazide, aucun effet clinique significatif sur le glucose, le cholestérol, les triglycérides, le sodium, le magnésium ou le potassium n'a été observé.
Le traitement par diurétiques thiazidiques peut précipiter une hyperuricémie et/ou les accès de goutte chez certains patients. Cet effet sur l'hyperuricémie est dose-dépendant et n'est pas cliniquement significatif à la dose de 6 mg d'hydrochlorothiazide contenue dans Enalapril/hydrochlorothiazide. Néanmoins, l'énalapril peut augmenter l'élimination urinaire d'acide urique et ainsi atténuer l'effet hyperuricémiant de l'hydrochlorothiazide.
Comme pour tout patient traité par diurétique, un bilan électrolytique doit être effectué à des intervalles réguliers.
Les dérivés thiazidiques (y compris l'hydrochlorothiazide) peuvent entraîner un déséquilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte de ces déséquilibres hydro-électrolytiques sont une sécheresse buccale, une sensation de soif, une faiblesse, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des douleurs ou des crampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, une tachycardie et des troubles gastro-intestinaux tels que des nausées ou des vomissements.
Bien qu'une hypokaliémie puisse se développer suite à l'utilisation de diurétiques thiazidiques, un traitement concomitant par énalapril peut réduire une hypokaliémie induite par des diurétiques. Le risque d'hypokaliémie est augmenté chez les patients présentant une cirrhose hépatique, une diurèse importante, dont l'apport oral en électrolytes est insuffisant et chez les patients traités de manière concomitante par corticostéroïdes ou ACTH .
Chez les patients présentant un espace QT long, d'origine congénitale ou médicamenteuse, l'hypokaliémie favorise la survenue d'arythmies sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales, surtout en présence d'une bradycardie.
Les taux de potassium doivent être contrôlés régulièrement, en commençant la première semaine du traitement.
Les taux de sodium doivent être contrôlés avant le début du traitement, puis à intervalles réguliers. Tout traitement diurétique peut provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves.
Une hyponatrémie peut survenir chez les patients présentant des dèmes en période de chaleur. L'hypochlorémie est en général mineure et ne nécessite habituellement pas de traitement spécifique.
Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absence de trouble connu du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie franche peut signer une hyperparathyroïdie sous-jacente. Le traitement par des dérivés thiazidiques devra être interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.
Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter l'excrétion urinaire du magnésium et entraîner une hypomagnésémie.
Test antidopage
L'hydrochlorothiazide contenu dans ce médicament peut induire une réaction positive lors des tests antidopage.
Hypersensiblité
Des réactions de sensibilité peuvent survenir chez des patients sous thiazidiques avec ou sans antécédent d'allergie ou d'asthme bronchique. La possibilité d'une activation ou d'une exacerbation d'un lupus érythémateux systémique a été rapportée lors de l'utilisation de thiazides.
Enalapril/hydrochlorothiazide comprimé.Comment utiliser,posologie,mode d'emploi et contre-indications.Les analogues- Medzai.net
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