Erlotinib - Résumé des caractéristiques du médicament

Il n'existe pas de données suffisantes relatives à l'utilisation d'erlotinib chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de tératogénicité ou de parturition anormale.

Cependant, la survenue d'un effet indésirable lors de la grossesse ne peut être exclu car des études réalisées chez le rat et le lapin ont montré une létalité embryo-foetale augmentée . Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.

Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à éviter une grossesse pendant le traitement par ERLOTINIB SANDOZ. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et pendant au moins les 2 semaines qui suivent la fin de celui-ci. En cas de survenue d'une grossesse, le traitement ne doit être poursuivi que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque pris pour le fœtus.

En l'absence de données sur l'excrétion de l'erlotinib dans le lait maternel humain et en raison des dangers potentiels pour le nourrisson, l'allaitement est déconseillé lors d'un traitement par ERLOTINIB SANDOZ.

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de trouble de la fécondité. Cependant, la survenue d'un effet indésirable sur la fécondité ne peut être exclu car les études réalisées chez l'animal ont montré des effets sur les paramètres de la reproduction . Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.

Des doses uniques de ERLOTINIB BIOGARAN 100 mg, comprimé pelliculé par voie orale allant jusqu'à 1 000 mg d'erlotinib chez des volontaires sains et jusqu'à 1 600 mg chez des patients atteints d'un cancer ont été bien tolérées. L'administration d'une dose de 200 mg deux fois par jour a été mal tolérée par des volontaires sains au bout de seulement quelques jours de traitement. Les données issues de ces études indiquent que des effets indésirables sévères tels que diarrhées, éruptions cutanées et, possiblement augmentation de l'activité des aminotransférases hépatiques pourraient survenir au-delà de la dose recommandée.

En cas de suspicion de surdosage, l'administration de l'ERLOTINIB BIOGARAN 100 mg, comprimé pelliculé doit être suspendue et un traitement symptomatique doit être instauré.

Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.

In vitro l'erlotinib est un inhibiteur puissant du CYP1A1 et un inhibiteur modéré des CYP3A4 et CYP2C8, ainsi qu'un inhibiteur puissant de la glucuroconjugaison par l'UGT1A. Du fait de la très faible expression du CYP1A1 dans les tissus humains, la pertinence physiologique d'une forte inhibition du CYP1A1 n'est pas connue.

Lors de la co-administration de l'erlotinib à la ciprofloxacine, un inhibiteur modéré du CYP1A2, l'aire sous la courbe (ASC) de l'erlotinib a augmentée significativement de 39 % tandis qu'aucun changement significatif de la Cmax n'a été trouvé. De la même manière, l'ASC et la Cmax du métabolite actif étaient respectivement augmentées d'environ 60 % et 48 %. La pertinence clinique de cette augmentation n'a pas été établie. Une attention particulière doit être exercée lors de l'association de la ciprofloxacine ou des inhibiteurs puissants du CYP1A2 à l'erlotinib (ex : fluvoxamine). Si des effets indésirables liés à l'erlotinib sont observés, la posologie d'erlotinib peut être diminuée.

Le prétraitement ou la co-administration de ERLOTINIB BIOGARAN 150 mg, comprimé pelliculé n'ont pas modifié la clairance des substrats spécifiques du CYP3A4, tel que le midazolam et l'érythromycine, mais semblent diminuer la biodisponibilité orale du midazolam jusqu'à 24 %. Dans une autre étude clinique, l'erlotinib n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du paclitaxel, un substrat des CYP3A4/2C8, administré concomitamment. Des interactions significatives avec la clairance d'autres substrats du CYP3A4 sont par conséquent improbables.

L'inhibition de la glucuroconjugaison pourrait entraîner des interactions avec les médicaments substrats de l'UGT1A1 et qui sont exclusivement éliminés par cette voie. Les patients avec une faible expression de l'UGT1A1 ou qui présentent des troubles génétiques de la glucuroconjugaison (ex : maladie de Gilbert) pourraient présenter une augmentation des concentrations sériques en bilirubine et devront être traités avec précaution.

Chez l'homme, l'erlotinib est métabolisé par les cytochromes hépatiques, principalement par le CYP3A4 et à un moindre degré par le CYP1A2. Le métabolisme extra hépatique par le CYP3A4 intestinal, le CYP1A1 pulmonaire et le CYP1B1 du tissu tumoral contribuent potentiellement à la clairance métabolique de l'erlotinib. Des interactions pourraient survenir avec les principes actifs métabolisés par ces enzymes, ou qui les inhibent ou les induisent.

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ralentissent le métabolisme de l'erlotinib et augmentent ses concentrations plasmatiques. Dans une étude clinique, l'utilisation concomitante du kétoconazole (200 mg par voie orale deux fois par jour pendant 5 jours), un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 86 % de l'aire sous la courbe [ASC] et de 69 % de la Cmax de l'erlotinib. De ce fait, l'association d'erlotinib aux inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que les antifongiques azolés (ex : kétoconazole, itraconazole, voriconazole), les inhibiteurs de protéase, l'érythromycine ou la clarithromycine doit être faite avec prudence. Si nécessaire, la dose d'erlotinib doit être réduite, particulièrement en cas d'apparition de toxicité.

Les inducteurs puissants du CYP3A4 accélèrent le métabolisme de l'erlotinib et diminuent significativement ses concentrations plasmatiques. Dans une étude clinique, l'utilisation concomitante d'erlotinib et de rifampicine (600 mg par voie orale une fois par jour pendant 7 jours), inducteur puissant du CYP3A4, a conduit à une diminution de 69 % de la médiane de l'ASC de l'erlotinib. La co-administration de la rifampicine à une dose unique de 450 mg de ERLOTINIB BIOGARAN 150 mg, comprimé pelliculé a conduit à une moyenne de l'ASC de l'erlotinib correspondant à 57,5 % de celle obtenue avec une dose unique de 150 mg de ERLOTINIB BIOGARAN 150 mg, comprimé pelliculé en l'absence de rifampicine. Par conséquent, la co-administration de ERLOTINIB BIOGARAN 150 mg, comprimé pelliculé à des inducteurs du CYP3A4 doit être évitée. Pour les patients nécessitant un traitement concomitant de ERLOTINIB BIOGARAN 150 mg, comprimé pelliculé avec un puissant inducteur du CYP3A4 comme la rifampicine, une augmentation de la dose jusqu'à 300 mg doit être envisagée tout en surveillant étroitement leur tolérance (notamment surveillance des fonctions 7 rénales, hépatiques et des électrolytes sériques). Si cette dose est bien tolérée pendant plus de 2 semaines, une augmentation supplémentaire jusqu'à la dose de 450 mg pourrait être envisagée avec une surveillance étroite de la tolérance. La diminution de l'exposition à l'erlotinib pourrait également apparaître avec d'autres inducteurs tels que la phénytoïne, la carbamazepine, les barbituriques ou le millepertuis (hypericum perforatum). La prudence est de rigueur lorsque ces principes actifs sont associés à l'erlotinib. Des traitements alternatifs faiblement inducteurs du CYP3A4 doivent être envisagés chaque fois que possible.

Des interactions avec des dérivés coumariniques, notamment la warfarine, ayant conduit à une augmentation de l'INR (International Normalized Ratio) et à des hémorragies, dans certains cas fatals, ont été rapportées chez des patients recevant ERLOTINIB BIOGARAN 150 mg, comprimé pelliculé. Chez les patients conjointement traités par un dérivé coumarinique, le temps de prothrombine ou l'INR doivent être régulièrement contrôlés.

L'association de ERLOTINIB BIOGARAN 150 mg, comprimé pelliculé avec une statine peut augmenter le risque de myopathie induite par les statines (y compris rhabdomyolyse), qui a été rarement observée.

Les résultats d'une étude d'interaction pharmacocinétique ont montrés une diminution significative de l'aire sous la courbe (AUCinf), de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et de la concentration plasmatique à 24 heures respectivement d'un facteur de 2,8, 1,5, et 9 après l'administration de ERLOTINIB BIOGARAN 150 mg, comprimé pelliculé chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs . Par conséquent, les patients continuant à fumer devront être encouragés à arrêter le plus tôt possible avant le début du traitement par ERLOTINIB BIOGARAN 150 mg, comprimé pelliculé compte-tenu de la réduction des concentrations plasmatiques d'erlotinib. L'effet clinique de cette diminution d'exposition n'a pas été évalué de façon formelle mais est probablement cliniquement significatif.

L'erlotinib est un substrat de la glycoprotéine-P. L'administration concomitante des inhibiteurs de la glycoprotéine-P tels que la ciclosporine et le vérapamil, peut conduire à une altération de la distribution et/ou de l'élimination de l'erlotinib. Les conséquences de cette interaction, par exemple au niveau de la toxicité pour le SNC, n'ont pas été établies. Une attention particulière doit être exercée dans de telles situations.

L'erlotinib se caractérise par une diminution de solubilité à un pH supérieur à 5. Les médicaments qui modifient le pH de la partie supérieure du tractus gastro-intestinal peuvent modifier la solubilité de l'erlotinib et de ce fait sa biodisponibilité. La co-administration de l'erlotinib à l'oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), a diminué l'aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (Cmax) de l'erlotinib respectivement de 46 % et 61 %. Il n'y avait pas de modification du Tmax ou de la demi-vie. L'administration concomitante de ERLOTINIB BIOGARAN 150 mg, comprimé pelliculé, comprimé pelliculé 25 mg à 300 mg de ranitidine, un antagoniste du récepteur H2, a diminué l'aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (Cmax) de l'erlotinib respectivement de 33 % et 54 %. L'augmentation de la posologie de ERLOTINIB BIOGARAN 150 mg, comprimé pelliculé lors de sa coadministration à de tels produits, ne compense probablement pas la diminution de son exposition. Cependant, lorsque ERLOTINIB BIOGARAN 150 mg, comprimé pelliculé administré de façon espacée, 2 heures avant ou 10 heures après l'administration de ranitidine 150 mg deux fois par jour a été dosé, l'aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (Cmax) de l'erlotinib ont seulement diminués respectivement de 15 % et 17 %. L'effet des antiacides sur l'absorption de l'erlotinib n'a pas été étudié, mais l'absorption peut être altérée, conduisant à une diminution des taux plasmatiques. En résumé, l'association de l'erlotinib aux inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée. Si l'utilisation des antiacides est jugée nécessaire durant le traitement par ERLOTINIB BIOGARAN 150 mg, comprimé pelliculé, ils doivent être pris au moins 4 heures avant ou 2 heures après la dose quotidienne de ERLOTINIB BIOGARAN 150 mg, comprimé pelliculé. Si l'utilisation de la ranitidine est envisagée, elle doit l'être de façon espacée ; par ex. ERLOTINIB BIOGARAN 150 mg, comprimé pelliculé doit être pris au moins 2 heures avant ou 10 heures après la ranitidine.

Dans une étude de phase Ib, il n'y a eu aucun effet significatif de la gemcitabine sur les paramètres pharmacocinétiques de l'erlotinib ni de l'erlotinib sur ceux de la gemcitabine.

L'erlotinib augmente les concentrations en sel de platine. Dans une étude clinique, l'utilisation concomitante de l'erlotinib au carboplatine et au paclitaxel a conduit à une augmentation de 10,6 % de l'ASC0-48 du sel de platine total. Bien que statistiquement significative, l'importance de cette différence n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.

En pratique clinique, d'autres facteurs associés peuvent conduire à une augmentation de l'exposition au carboplatine comme une altération de la fonction rénale. Il n'y a pas eu d'effets significatifs du carboplatine ou du paclitaxel sur les paramètres pharmacocinétiques de l'erlotinib.

La capécitabine peut augmenter les concentrations de l'erlotinib. Lorsque l'erlotinib a été associé à la capécitabine, il y a eu une augmentation significative de l'ASC de l'erlotinib et une augmentation limitée de la Cmax par rapport aux valeurs observées dans une autre étude dans laquelle l'erlotinib a été administré seul. Il n'y a pas eu d'effets significatifs de l'erlotinib sur les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine.

Compte tenu de leur mécanisme d'action, les inhibiteurs du protéasome, y compris le bortezomib, pourraient avoir une influence sur l'effet des inhibiteurs de l'EGFR, notamment l'erlotinib. Cette influence est étayée par des données cliniques limitées et des études précliniques montrant une dégradation de l'EGFR par le protéasome.