Absorption :
Après administration par voie orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. 20 à 30 % de la dose ingérée étant retrouvée dans les fèces. La biodisponibilité absolue est d'environ 50 à 60 %.
La prise concomitante de nourriture réduit et ralentit l'absorption de la metformine.
Distribution :
la metformine diffuse rapidement dans les tissus. Sa fixation aux protéines plasmatiques est négligeable.
Métabolisme et élimination :
La metformine est très faiblement métabolisée. Elle est essentiellement éliminée par voie rénale. Sa clairance chez le sujet sain est environ de 440 ml/min (4 fois celle de la créatinine), montrant l'existence d'une sécrétion tubulaire active.
La demi-vie d'élimination varie de 9 à 12 heures.
En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie de la metformine est augmentée, exposant à un risque d'accumulation.
Troubles gastro-intestinaux à type de nausées, vomissements, diarrhées: ils surviennent le plus souvent lors de l'installation du traitement; ils régressent spontanément dans la plupart des cas. Il est possible de les atténuer par absorption, à titre momentané, de poudres inertes (assurant un pansement de la muqueuse gastro-intestinale) ou de dérivés atropiniques, ou d'antispasmodiques. Pour prévenir ces troubles digestifs, il est recommandé d'administrer la metformine en 2 ou 3 prises dans la journée, au cours ou à la fin des repas. Leur persistance impose l'arrêt du traitement.
Acidose lactique (Cf. Mises en garde spéciales et Précautions particulières d'emploi).
Interactions avec d'autres médicaments
Associations déconseillées
+ Danazol
Effet diabétogène du danazol.
Si l'association ne peut être évitée, prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance glycémique et urinaire. Adapter éventuellement la posologie de l'antidiabétique pendant le traitement par le danazol et après son arrêt.
+ Alcool
Risque majoré d'acidose lactique lors d'intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas de:
jeûne ou dénutrition,
insuffisance hépato-cellulaire.
Eviter la prise de boisson alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Chlorpromazine
A fortes posologies (100 mg par jour de chlorpromazine): élévation de la glycémie (diminution de la libération d'insuline).
Prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance sanguine et urinaire. Adapter éventuellement la posologie de l'antidiabétique pendant le traitement par le neuroleptique et après son arrêt.
+ Corticoïdes (gluco-) et tétracosactide (voies générale et locale: intra-articulaire, cutanée et lavement rectal) (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison).
Elévation de la glycémie avec parfois cétose (diminution de la tolérance aux glucides par les corticoïdes).
Prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance sanguine, surtout en début de traitement. Adapter éventuellement la posologie de l'antidiabétique pendant le traitement par les corticoïdes et après son arrêt.
+ Diurétiques
Acidose lactique due à la metformine, déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle, liée aux diurétiques et plus spécialement aux diurétiques de l'anse.
Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l (135 μmol/l) chez l'homme, et 12 mg/l (110 μmol/l) chez la femme.
+ Produits de contraste iodés
Acidose lactique déclenchée par l'insuffisance rénale fonctionnelle, induite par l'exploration radiologique chez un diabétique.
Le traitement par la metformine doit être suspendu 48 h avant l'exploration, pour n'être reinstauré que 2 jours après l'examen radiologique.
+ Ritodrine, Salbutamol, Terbutaline (voie injectable) (sympathomimétiques bêta-2) Elévation de la glycémie par le bêta-2-stimulant.
Renforcer la surveillance sanguine et urinaire. Passer éventuellement à l'insuline.
Mises en garde
Acidose lactique
La metformine peut entraîner ou favoriser la survenue d'un état d'acidose lactique, complication métabolique entraînant une mortalité élevée en l'absence de traitement précoce. Son incidence peut et doit être réduite par une bonne surveillance des facteurs de risque.
Circonstances:
l'insuffisance rénale aiguë, organique ou fonctionnelle, joue un rôle prédominant, elle explique l'accumulation de metformine par défaut d'élimination urinaire;
le diabète mal équilibré, la cétose, le jeûne prolongé, l'éthylisme, l'insuffisance hépatocellulaire ainsi que tout état d'hypoxémie sont des facteurs prédisposants.
Signes prémonitoires:
la survenue de crampes musculaires accompagnées de troubles digestifs, de douleurs abdominales et d'une grande asthénie chez un malade traité doit attirer l'attention du médecin. Une lactacidémie veineuse supérieure à la normale accompagnée d'une élévation de la créatininémie doit entraîner l'arrêt du traitement.
Nota: prélèvement pour dosage de lactacidémie à effectuer au repos sans garrot, dosage immédiat ou transport sur glace.
Diagnostic:
l'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, une hypothermie puis un état comateux. Le diagnostic biologique comporte un abaissement du pH sanguin, une lactacidémie supérieure à 5 mmol/l, une élévation du rapport lactates/pyruvates. Devant toute suspicion d'acidose métabolique, il convient d'arrêter la metformine et d'hospitaliser d'urgence le malade.
Incidence:
en France, l'incidence apparente de l'acidose lactique chez les diabétiques traités par metformine est de un cas pour 40 000 années/malade.
Précautions d'emploi
L'utilisation de ce médicament ne dispense pas du régime hypoglucidique dans tous les cas, ou hypocalorique et hypoglucidique en cas de surpoids. Les contrôles biologiques habituels du diabète doivent être régulièrement pratiqués.
La créatinine sérique doit être mesurée avant l'établissement du traitement (créatininémie normale < 135 μmol/l chez l'homme et < 110 μmol/l chez la femme) et ensuite régulièrement surveillée:
une fois par an chez les sujets à fonction rénale normale,
deux à quatre fois par an lorsque la créatininémie est à la limite supérieure de normalité, particulièrement chez les sujets âgés pour lesquels cette limite est abaissée.
Chez le sujet âgé, la survenue d'une insuffisance rénale est fréquente et asymptomatique, il convient d'utiliser la metformine sous couvert d'un contrôle régulier de la créatininémie.
Une élévation de la créatininémie, par exemple au début d'un traitement diurétique antihypertenseur, impose la prudence.
En cas de radiographie avec produits de contraste IV iodés (urographie intraveineuse, angiographie...), le traitement par la metformine doit être suspendu 48 h avant l'exploration pour n'être réinstauré que 2 jours après l'examen radiologique afin d'éviter la survenue d'une acidose lactique.
En cas d'intervention chirurgicale ou d'autres causes de décompensation du diabète, la mise à l'insuline doit être envisagée.
Certains produits hyperglycémiants (corticoïdes, diurétiques thiazidiques, contraceptifs oraux, danazol...) sont susceptibles de modifier l'évolution du diabète et de nécessiter soit une augmentation des doses, soit l'association à des sulfamides hypoglycémiants, soit une mise à l'insuline.
La metformine utilisée seule n'entraîne jamais d'hypoglycémie; toutefois il faut se méfier des potentialisations d'action en cas d'administration du produit en association avec l'insuline ou les sulfamides hypoglycémiants.
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