Les études de pharmacocinétique ont été conduites à partir de la cinétique d'action anticoagulante du danaparoïde sodique, aucune méthode de dosage chimique spécifique n'étant disponible. Chez l'animal, l'évolution de l'activité anti-Xa reflète directement l'activité antithrombotique du danaparoïde sodique.
La biodisponibilité absolue du danaparoïde sodique après administration sous-cutanée est voisine de 100 %. Chez l'homme, le temps nécessaire pour atteindre le maximum d'activité anti-Xa au niveau plasmatique est d'environ 4 à 5 heures.
Les demi-vies d'élimination liées à l'activité anti-Xa et à l'effet inhibiteur de la génération de thrombine sont respectivement de 25 h et 7 h environ et sont indépendantes de la dose aussi bien après administration sous-cutanée qu'intraveineuse.
L'état d'équilibre évalué à partir de l'activité anti-Xa au niveau plasmatique est généralement atteint après 4 à 5 jours de traitement. Evalué à partir de l'effet inhibiteur de la génération de thrombine, il est atteint plus rapidement, en 1 à 2 jours.
Le danaparoïde sodique est principalement éliminé par voie rénale et les études effectuées chez l'animal ont montré que le foie n'intervient pas dans son métabolisme. Chez les malades atteints d'insuffisance rénale, la demi-vie d'élimination plasmatique de l'activité anti-Xa peut être prolongée.
La danaparoïde peut augmenter le risque de saignement.
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présents par ordre décroissant de sévérité.
Classe de systèmes d'organes | Fréquent (1/100 à 1/10 patients) | Peu Fréquent (1/100 à 1/10 patients) | Rare (1/100 à 1/10 patients) |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Thrombocytopénie*, thrombocytopénie induite par l'héparine | | Thrombocytopénie auto immune |
Affections du système immunitaire | | Hypersensibilité, hypersensibilité médicamenteuse | |
Troubles cutanés et sous-cutané | Rash | Purpura, éruption maculo-papuleuse, éruption érythémateuse avec prurit, urticaire | Eruption généralisée, éruption maculo-vésiculaire, éruption cutanée au site d'injection, éruption maculaire |
Troubles généraux et au point d'administration | | Réaction au site d'injection | Site d'injection : hémorragie, gène, hypersensibilité, irritation, froideur, prurit Site d'injection ou de perfusion : érythème, douleur, gonflement, chaleur Site de perfusion : ecchymose réaction |
Lésions, intoxication et complications liées aux procédures | Hémorragie post-chirurgicale (traitement) | Hématome post-chirurgical, hémorragie opératoire | Hémorragie au point d'incision hémorragie anastomotique |
Note : les termes sont codés selon le dictionnaire MedDRA version 8.1
*La thrombocytopénie induite par des anticorps analogue à celle causée par les héparines (de bas poids moléculaire), a été observée pendant l'utilisation du danaparoïde, mais seulement chez les patients déjà sensibilisés soit à l'héparine non fractionnée, soit aux héparines de bas poids moléculaires .
Toutes les hémorragies sont listées comme des effets indésirables pour le danaparoïde. Cela signifie également que les symptômes ou signes qui sont clairement directement liés a une hémorragie (par exemple anémie, diminution du taux d'hémoglobine, de globules rouges, de l'hématocrite, faiblesse, fatigue, tamponnade cardiaque) sont listés comme effets indésirables.
Très rarement, des cas d'hématomes périduraux et rachidiens ont été signalés en association avec l'utilisation prophylactique d'héparine dans le cadre d'une anesthésie péridurale ou rachidienne ou d'une ponction lombaire.
Ces hématomes ont causé différentes grades de déficience neurologique, incluant une paralysie prolongée ou permanente .
Ce produit ne doit pas être administré par voie intramusculaire.
Ce médicament contient du sulfite de sodium anhydre et peut provoquer des réactions allergiques et un bronchospasme.
Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par dose administrée, c'est à dire « sans sodium ».
L'incidence d'une réactivité sérologique croisée du danaparoïde avec un anticorps induit par l'héparine avant le début du traitement est d'environ 5%. L'incidence d'une réactivité clinique croisée se développant au cours d'un traitement par danaparoïde est d'environ 3% et beaucoup de ces patients avaient un résultat négatif au test sérologique de réactivité croisée avant traitement.
Afin de limiter ce risque :
un test d'agrégation plaquettaire avec le danaparoïde devra si possible être pratiqué avant l'instauration du traitement afin de vérifier l'absence de réaction croisée in vitro. Le traitement pourra cependant être entrepris sans attendre le résultat de ce test. Mais il devra être arrêté si le test revient positif,
bien que le risque de thrombopénie et de thrombose induits par les anticorps au cours d'un traitement par danaparoïde (par exemple réactivité croisée clinique) soit très faible, il est conseillé de vérifier quotidiennement le nombre de plaquettes pendant la première semaine de traitement, tous les deux jours pendant les deuxième et troisième semaines, et de façon hebdomadaire à mensuelle par la suite. Si le test de réactivité croisée avec le danaparoïde est positif avant le traitement mais qu'il est tout de même décidé d'utiliser le danaparoïde, alors le nombre de plaquettes devra être contrôlé quotidiennement jusqu'à l'arrêt du traitement par danaparoïde,
au vu des éléments cliniques (apparition d'une nouvelle thrombose artérielle ou veineuse ou extension d'une thrombose pré-existante) et/ou biologiques (aggravation de la thrombopénie) faisant suspecter une réactivité croisée, arrêter le traitement et envisager un traitement alternatif,
au moindre doute, pratiquer un test de réactivité croisée in vitro.
Le danaparoïde sera utilisé avec précaution chez les patients :
atteints d'insuffisance rénale et/ou,
atteints d'insuffisance hépatique modérée associée à des troubles de l'hémostase,
présentant des lésions ulcératives du tube digestif ou toute autre affection qui pourrait conduire à une augmentation du risque hémorragique au niveau d'un organe vital.
Sachant que d'importants saignements post-opératoire peuvent se produire chez les patients présentant une TIH après une chirurgie cardio-pulmonaire, l'utilisation du danaparoïde n'est pas recommandée durant l'intervention à moins qu'aucun autre traitement antithrombotique ne soit disponible.
Il convient de noter que l'activité anti-Xa du danaparoïde a un impact clinique différent de celui de l'héparine et des héparines de bas poids moléculaire.
Chez les patients ayant une anesthésie péridurale ou rachidienne ou une ponction lombaire, l'utilisation prophylactique de l'héparine est rarement associée à un hématome épidural ou rachidien entraînant une paralysie prolongée ou permanente. Le risque est augmenté en cas d'utilisation d'un cathéter péridural et rachidien par l'utilisation concomitante de médicaments affectant l'hémostase tels que les inhibiteurs non stéroïdiens inflammatoires, les anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires et par la réalisation de ponction traumatique.
Lors de la prise de décision sur l'intervalle entre la dernière administration d'une héparine à des doses prophylactiques et le placement ou retrait d'un cathéter péridural ou rachidien, les caractéristiques du produit et le profil du patient doivent être pris en compte. Une dose supplémentaire ne doit pas être administrée avant que quatre heures ne se soient écoulées.
La ré-administration doit être différée à la fin de l'intervention chirurgicale.
Si un médecin décide d'administrer un anticoagulant dans le cadre d'une anesthésie péridurale ou rachidienne, une extrême vigilance et une surveillance accrue seront requises pour détecter tout signe ou symptôme d'atteintes neurologiques tel que douleur dorsale, déficits sensoriels et moteurs, engourdissement, faiblesse des membres inférieurs, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie. Les infirmier/ères doivent être formés pour détecter ces signes et symptômes. Les patients devront informer immédiatement un infirmier/ère ou un médecin s'ils ressentent l'un de ces signes ou symptômes.
Si des signes ou des symptômes d'un hématome épidural ou spinal sont suspectés, le diagnostic et le traitement d'urgence, y compris la décompression de la moelle épinière doivent être initiés.
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