Perynella - Résumé des caractéristiques du médicament

Administrée par voie orale, l'absorption de la drospirénone est rapide et presque complète. Après administration unique, le pic de concentration sérique de la substance active, d'environ 38 ng/ml, est atteint en une à deux heures environ. La biodisponibilité est comprise entre 76 et 85 %. La prise concomitante d'aliments n'a pas d'influence sur la biodisponibilité de la drospirénone.

Après administration orale, les concentrations sériques de la drospirénone diminuent avec une demi-vie terminale de 31 heures. La drospirénone se lie à l'albumine sérique, mais pas à la SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) ni à la CBG (Corticosteroid Binding Globulin). Seulement 3 à 5 % des concentrations sériques totales de la substance active se retrouvent sous forme de stéroïde libre. L'augmentation de la SHBG induite par l'éthinylestradiol n'influe pas sur la liaison de la drospirénone aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution apparent moyen de la drospirénone est de 3,7 ± 1,2 l/kg.

Après administration orale, la drospirénone est largement métabolisée. Les principaux métabolites plasmatiques sont la forme acide de la drospirénone, formée par ouverture du noyau lactone et le 3-sulfate de 4,5-dihydrodrospirénone tous deux formés sans implication du cytochrome P450. La drospirénone est peu métabolisée par le cytochrome P450 3A4 ; in vitro, elle inhibe cette enzyme ainsi que le cytochrome P450 1A1, le cytochrome P450 2C9 et le cytochrome P450 2C19.

La clairance métabolique sérique de la drospirénone est de 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. La drospirénone n'est excrétée sous forme inchangée qu'à l'état de traces. Les métabolites de la drospirénone sont excrétés par voies fécale et urinaire selon un rapport de 1,2 à 1,4. La demi-vie de l'excrétion urinaire et fécale des métabolites est d'environ 40 h.

Au cours d'un cycle de traitement, à l'état d'équilibre, les concentrations sériques maximales de la drospirénone (environ 70 ng/ml) sont atteintes au bout de 8 jours de traitement. Les taux sériques de drospirénone s'accumulent selon un facteur d'environ 2 à 3 en fonction du rapport de la demi-vie terminale et de l'intervalle entre deux prises.

Effet de l'insuffisance rénale

A l'état d'équilibre, chez les femmes présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine Clcr = 50-80 ml/min), les concentrations sériques de drospirénone sont comparables à celles de femmes présentant une fonction rénale normale. Chez les femmes présentant une insuffisance rénale modérée (Clcr = 30-50 ml/min), les concentrations sériques de drospirénone sont en moyenne supérieures de 37 % à celles observées chez des femmes ayant une fonction rénale normale. Le traitement par la drospirénone est également bien toléré par les femmes présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Aucun effet cliniquement significatif d'un traitement par drospirénone sur la kaliémie n'a été observé.

Effet de l'insuffisance hépatique

Dans une étude à dose unique, la clairance orale (Cl/F) était diminuée d'environ 50 % chez les volontaires ayant une insuffisance hépatique modérée par rapport à celles présentant une fonction hépatique normale. Cette diminution ne s'est pas traduite par une différence apparente en terme de kaliémie. Aucune augmentation des concentrations sériques de potassium au-dessus de la limite supérieure de la normale n'a été observée en cas de diabète et de traitement associé par la spironolactone (deux facteurs de risque d'hyperkaliémie). Il peut être conclu que la drospirénone est bien tolérée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh B).

Groupes éthniques

Aucune différence cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques de la drospirénone ou de l'éthinylestradiol n'a été observée entre les femmes japonaises et caucasiennes.

Après administration orale, l'absorption de l'éthinylestradiol est rapide et complète. Après administration orale unique, le pic de concentration sérique de 33 pg/ml est atteint en 1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue résultant d'une conjugaison pré-systémique et d'un premier passage est d'environ 60 %. La prise concomitante de nourriture diminue la biodisponibilité de l'éthinylestradiol d'environ 25 % chez les sujets étudiés alors qu'aucun changement n'est observé chez les autres.

Les taux sériques d'éthinylestradiol diminuent en 2 phases : la phase terminale est caractérisée par une demi-vie d'environ 24 heures. L'éthinylestradiol se lie fortement mais non spécifiquement à l'albumine sérique (environ 98,5 %) ; il induit une augmentation des concentrations sériques de SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) et de CBG (Corticosteroid Binding Globulin). Le volume apparent de distribution est d'environ 5 l/kg.

L'éthinylestradiol est soumis à une conjugaison pré-systémique dans l'intestin grêle et dans le foie. L'éthinylestradiol est principalement métabolisé par hydroxylation aromatique et est transformé en de nombreux métabolites hydroxylés et méthylés. Ceux-ci sont présents sous forme de métabolites libres et de conjugués glucuronés et sulfonés. La clairance métabolique plasmatique de l'éthinylestradiol est d'environ 5 ml/min/kg.

L'éthinylestradiol n'est pas excrété de façon significative sous forme inchangée. Les métabolites de l'éthinylestradiol sont excrétés avec un ratio d'excrétion rénale/biliaire de 4/6. La demi-vie d'excrétion des métabolites est d'environ 1 jour.

L'état d'équilibre est atteint au bout de 14 jours environ de prise quotidienne sans interruption des comprimés. L'éthinylestradiol s'accumule dans le sérum selon un facteur d'environ 1,5 à 2,3.

Description des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours de l'utilisation d'Ethinylestradiol/Drospirenone 0,02mg/3 mg administré selon un régime 24+4 jours (Yaz).

Le tableau ci-dessous rapporte les effets indésirables selon la classification MedDRA des classes de systèmes d'organes (MedDRA SOCs). Les fréquences sont basées sur les données issues des essais cliniques. Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire un certain type de réaction ainsi que ses synonymes et affections apparentées.

* les saignements irréguliers disparaissent généralement avec la poursuite du traitement

** effets indésirables rapportés comme étant fréquents lors d'études cliniques avec administration selon un régime flexible jusqu'à 120 jours d'Ethinylestradiol/Drospirenone 0,02mg/3 mg

Les effets indésirables sévères suivants ont été rapportés chez des femmes utilisant des contraceptifs oraux combinés :

La fréquence de diagnostic de cancer du sein est très légèrement accrue chez les utilisatrices de contraceptifs oraux combinés. Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre de cas supplémentaires est faible par rapport au risque total de cancer du sein. Le lien de causalité avec l'utilisation de contraceptifs oraux combinés est inconnu.