Absorption
Après instillation, l’isopropyle d’unoprostone est absorbé par les tissus oculaires à travers la cornée et l’épithélium conjonctival. Il est ensuite hydrolysé par des estérases en acide libre d’unoprostone, métabolite biologiquement actif puis libéré dans la circulation générale.
Les études précliniques ont montré que, après administration oculaire, les concentrations maximales sont obtenues en moins de 15 minutes dans la cornée et la conjonctive et, en 1 heure environ dans l’humeur aqueuse, l’iris et le corps ciliaire. Les concentrations maximales dans la rétine et la choroïde sont observées environ 30 minutes après instillation.
Une étude conduite chez l’homme pendant 14 jours, a permis de conclure à un faible passage systémique de l’isopropyle d’unoprostone tant après administration unique de RESCULA que après administration répétée. Une faible exposition systémique de l’acide libre d’unoprostone a été mis en évidence. En effet, les concentrations sanguines maximales moyennes observées ont été inférieures à 1,5 ng/ml (Tmax = 15 min). Les résultats observés n’ ont pas montré d’accumulation d’acide libre d’unoprostone.
Distribution
Après instillation chez le lapin, la distribution de l’isopropyle d’unoprostone est significative au niveau des tissus oculaires. Les concentrations maximales observées dans la cornée et la conjonctive correspondent respectivement à 2,4 % de la dose à Tmax et 0,5 % de la dose à Tmax. La distribution s’effectue aussi dans l’iris, le corps ciliaire, la choroïde et la rétine.
Métabolisme
Après l’administration oculaire, l’isopropyle d’unoprostone est hydrolysé, au niveau de la cornée en acide libre d’unoprostone (métabolite actif) par des estérases. L’acide libre d’unoprostone est ensuite métabolisé en plusieurs métabolites inactifs de poids moléculaire inférieur et de polarité accrue, via une β-oxydation des chaînes α et des chaînes T. Aucune conjugaison secondaire ni effet significatif sur l’activité enzymatique microsomiale hépatique n’a été observée.
Elimination
L’élimination de l’acide libre d’unoprostone du plasma humain est rapide, avec une demi-vie de 14 minutes. Les concentrations plasmatiques d’acide libre d’unoprostone observées sont inférieures au seuil de quantification (< 0,250 ng/ml) 1 heure après l’administration oculaire.
RESCULA a été étudié chez plus de 961 patients, dont 659 patients traités pendant 12 mois.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des réactions locales de type sensations de brûlure et de picotements survenant pendant et après l’instillation et observées chez 25 % des patients. Ces réactions sont en général légères et transitoires.
L’incidence des hyperpigmentations de l’iris, après 24 mois d’administration, s’élève à 1,06% dans les essais cliniques menés avec RESCULA en monothérapie.
Les effets indésirables observés dans les essais cliniques jusqu’à 12 mois de traitement et considérés comme liés, ou éventuellement liés au traitement sont classés ci-dessous d’après leur incidence :
Oculaires
Très fréquents (> 1/10) :
sensation de brûlure/picotements pendant et après l’instillation.
Fréquents : (> 1/100 et < 1/10) :
prurit, hyperhémie, sécheresse oculaire, sensation de corps étranger, larmoiement, vision anormale, réactions palpébrales, photophobie, conjonctivite, kératite, sécrétions, lésions cornéennes, douleur oculaire.
Peu fréquents (> 1/1000 et < 1/100) :
hyperpigmentation irréversible de l’iris, poussée des cils, irritation, iritis, blépharite.
En raison de la présence de chlorure de benzalkonium, risque d’eczéma de contact, d’irritation.
Systémiques
Fréquents : (> 1/100 et < 1/10) :
réaction allergique cutanée (rash), maux de tête.
Peu fréquents (> 1/1000 et < 1/100) :
réactions allergiques, rhinites.
Avec la formulation japonaise contenant de l’isopropyle d’unoprostone à 0,12 % (au lieu de 0,15 %) ont aussi été rapportés :
des cas spontanés de lésions cornéennes, d’hyperpigmentation de l’iris, de conjonctivites allergiques, de troubles visuels, d’iritis/iridocyclites, de douleurs oculaires; des cas spontanés rares de chémosis, d’hémorragies sous conjonctivales, de sécheresse buccale, d’anomalies du goût, de nausées, de vomissements, de palpitations, de malaises, d’asthénie, de pigmentation de la paupière, d’augmentation du nombre de cils.
RESCULA est susceptible de modifier progressivement la couleur des yeux, en augmentant la quantité de pigments bruns dans l’iris. Avant l’instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de modification permanente de la couleur de l’œil. Le traitement d’un seul oeil peut avoir pour conséquence une hétérochromie définitive.
Le changement de couleur apparaît lentement (vers le 8ème mois). Cet effet a été mis en évidence par des photos successives de l’iris, chez 1,06 % de l’ensemble des patients traités dans le cadre d’essais cliniques menés avec RESCULA en monothérapie pendant une durée allant jusqu’à 24 mois.
L’ incidence du changement de couleur des yeux observé a été légèrement plus élevée chez les patients ayant l’iris de plusieurs couleurs bleu-gris/marron ou vert/marron (1,9 %) que chez les patients ayant l’iris de couleur uniforme (0,7 %).
RESCULA n’a pas été étudié dans le traitement des autres glaucomes primaires ou secondaires. Il n’est donc pas recommandé d’utiliser RESCULA chez les patients présentant ces pathologies.
Aucune expérience n’est disponible chez les patients présentant un asthme sévère. Ces patients doivent donc être traités avec prudence tant qu’une expérience suffisante ne sera pas disponible.
RESCULA contient du chlorure de benzalkonium comme conservateur. Le chlorure de benzalkonium peut provoquer une irritation oculaire.
Port des lentilles de contact :
Les lentilles de contact doivent être retirées avant l’application de RESCULA et ne pas être remises avant un délai minimum de 15 minutes après l’utilisation de RESCULA.
Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles de contact souples et peut modifier la couleur des lentilles de contact souples.
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