Фармакокинетические характеристики препарата при приеме внутрь
Всасывание
После приема внутрь ирбесартан быстро и полностью всасывается. Cmax ирбесартана в плазме крови достигается через 1.5-2 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет 60-80%. Одновременный прием пищи существенно не влияет на биодоступность препарата.
Распределение
Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 96%. Связывание с клеточными компонентами крови незначительно. Vd - 53-93 л.
При ежедневном приеме ирбесартана 1 раз/сут Css достигается через 3 дня, при этом наблюдается его ограниченное накопление в плазме (менее +20%).
Метаболизм
После приема внутрь или в/в введения 14С-ирбесартана 80-85% радиоактивности в циркулирующей плазме приходится на неизмененный ирбесартан.
Ирбесартан биотрансформируется в печени путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Окисление ирбесартана происходит, главным образом, при участии изофермента CYP2С9, участие изофермента CYP3A4 в метаболизме ирбесартана является незначительным. Основной метаболит, находящийся в системном кровотоке, - ирбесартан глюкуронид (около 6%).
Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, которые обычно участвуют в метаболизме лекарственных препаратов (изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6 CYP2D6 или CYP2E1), и не вызывает их ингибирования или индукции. Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3А4.
Выведение
Ирбесартан и его метаболиты выводятся из организма, как через кишечник (с желчью), так и почками. Конечный T1/2 составляет 11-15 ч. Общий клиренс и почечный клиренс в/в введенного ирбесартана составляют 157-176 мл/мин и 3-3.5 мл/мин соответственно.
После приема внутрь или в/в введения 14С-ирбесартана около 20% радиоактивности обнаруживается в моче, а остальная часть - в кале. Менее 2% введенной дозы выделяется с мочой в виде неизмененного ирбесартана.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пол. Несколько более высокие концентрации ирбесартана в плазме отмечают у женщин (по сравнению с мужчинами). Однако различия в величине T1/2 и накоплении ирбесартана не выявлены. Коррекция дозы ирбесартана у женщин не требуется. Не наблюдалось различий в эффектах ирбесартана в зависимости от пола.
Пациенты пожилого возраста. Значения AUC и Cmax ирбесартана у пациентов пожилого возраста (65-80 лет) с клинически нормальной функцией почек и печени были приблизительно на 20-50% выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-40 лет). Значения конечного T1/2 были сопоставимыми. Не наблюдалось связанных с возрастом различий эффектов ирбесартана.
Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью (вследствие цирроза печени) легкой (функциональный класс А или 5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и средней степени (функциональный класс В или 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются.
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек или пациентов, которым проводится гемодиализ, показатели фармакокинетики ирбесартана существенным образом не изменяются. Ирбесартан не удаляется из организма при проведении гемодиализа.
Расовая принадлежность. У добровольцев без артериальной гипертензии AUC и Т1/2 ирбесартана у представителей негроидной расы были примерно на 20-25% выше, чем у представителей европеоидной расы; Сmах ирбесартана у них была практически одинаковой с таковой у представителей европеоидной расы.
Побочные действия при приеме внутрь
Со стороны нервной системы и органов чувств: ≥1%— головная боль, головокружение, утомляемость, состояние тревоги/возбудимости.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): ≥1%— тахикардия.
Со стороны респираторной системы: ≥1%— инфекции верхних дыхательных путей (повышенная температура тела и др.), синусопатия, синусит, фарингит, ринит, кашель.
Со стороны органов ЖКТ: ≥1%— диарея, тошнота, рвота, диспептические явления, изжога.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: ≥1%— мышечно-скелетные боли (в т.ч. миалгия, боль в костях, в грудной клетке).
Аллергические реакции: ≥1%— сыпь.
Прочие: ≥1%— боль в брюшной полости, инфекции мочевыводящих путей.
С осторожностью применяют у пациентов с нарушением функции почек,.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Диуретики и другие гипотензивные средства. Тиазидные диуретики усиливают эффект. Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может приводить к обезвоживанию организма и повышает риск возникновения артериальной гипотензии в начале лечения ирбесартаном. Ирбесартан совместим с другими гипотензивными средствами (бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов).
Калиевые добавки и калийсберегающие диуретики. Повышает риск развития гиперкалиемии при совместном применении с калийсберегающими диуретиками и препаратами калия.
Литий: обратимое повышение концентраций лития в сыворотке крови или токсичности было отмечено при одновременном использовании лития с ингибиторами ферментов, конвертирующих ангиотензин. В отношении ирбесартана аналогичные эффекты были до настоящего времени крайне редки, но на протяжении одновременного применения препаратов рекомендуется тщательный контроль уровней лития в сыворотке крови.
НПВС: при одновременном введении антагонистов ангиотензина II и НПВС (например селективных ингибиторов ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты >3 г/сут и неселективных НПВС) может произойти ослабление гипотензивного эффекта.
Как и в случае с ингибиторами АПФ, совместное применение антагонистов ангиотензина II и НПВС может увеличивать риск нарушения почечной функции, включая вероятность острой почечной недостаточности, и приводить к увеличению уровня калия в сыворотке, особенно у больных с уже нарушенной функцией почек. При введении этой комбинации следует соблюдать меры предосторожности, особенно у пожилых пациентов. Больным необходимо провести соответствующую гидратацию и в течение всей комбинированной терапии и периодически после ее окончания осуществлять мониторинг почечной функции.
Гидрохлоротиазид. Фармакокинетика ирбесартана не меняется при совместном применении с гидрохлоротиазидом.
Ирбесартан метаболизируется главным образом при участии CYP2C9 и в меньшей степени глюкуронизацией. Не наблюдалось значительных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при комбинированном введении ирбесартана с варфарином, препаратом, подвергающимся метаболизму с помощью CYP2C9. Действие таких стимуляторов CYP2C9, как рифампицин на фармакокинетику ирбесартана оценено не были.
Ирбесартан не изменяет фармакокинетику дигоксина.