Après administration IV de streptozocine radiomarquée, la substance inchangée était éliminée du plasma en quelques minutes (demi-vie initiale : 5 minutes et demi-vie terminale : 35 minutes). Les métabolites avaient une demi-vie beaucoup plus longue (>24 H). Ces métabolites pénétraient le système nerveux central, mais il n'y avait pas de médicament parent dans le liquide céphalorachidien. Environ 30% de la dose étaient excrétés dans l'urine sous forme de nitrosourées contenant des métabolites, les premières 24 heures suivant la dose. Le produit parent représentait 10 à 20% de l'excrétion rénale. Moins de 1% de la dose radiomarquée était récupéré dans les selles.
Les données in vitro n'indiquaient pas d'implication des enzymes CYP microsomales dans la dégradation de la streptozocine. La streptozocine n'a pas révélé inhiber les enzymes CYP450 in vitro.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec STREPTOZOCINE KEOCYT sont les affections gastro-intestinales et rénales.
Les premières n'engagent pas le pronostic vital, mais peuvent être dérangeantes pour le patient et conduire à l'arrêt du traitement si elles sont très sévères ; les dernières sont peu évolutives, mais potentiellement graves.
La fréquence et l'intensité des nausées et des vomissements ont diminué au fil du temps, grâce à l'utilisation de médicaments antiémétiques efficaces. La toxicité rénale peut être évitée ou réduite avec une évaluation soigneuse de la fonction rénale avant et pendant le traitement, la réhydratation du patient pendant l'administration de la streptozocine, et un ajustement de dose en cas d'insuffisance rénale.
La streptozocine peut induire une hyperglycémie en raison de son mécanisme d'action ; cependant, l'intolérance au glucose ou le diabète ont été rarement rapportés dans la pratique clinique.
La myélotoxicité est généralement légère et transitoire. Une toxicité hépatique a été décrite, mais pas rapportée comme un problème majeur au cours du traitement.
Tableau récapitulatif des effets indésirables (d'après les données publiées et l'expérience post-autorisation de mise sur le marché) :
Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes (MedRA) et par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1,000 à < 1/100) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classe de système d'organe MedDRA | Effets indésirables très fréquents | Effets indésirables fréquents | Fréquence indéterminée |
Affections hématologiques et du système lymphatique | | | Baisse de l'hématocrite, des leucocytes et du nombre de plaquettes |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | | | Intolérance au glucose |
Affections du système nerveux | | | Confusion, léthargie, dépression |
Affections
gastro-intestinales | Nausées et vomissements sévères Diarrhées | | Diabète insipide néphrogénique |
Affections hépatobiliaires | | | Élévation des enzymes hépatiques (SGOT et LDH) Hépatotoxicité Hypoalbuminémie |
Affections du rein et des voies urinaires | | Toxicité rénale - protéinurie, atteinte tubulaire proximale, phosphaturie, insuffisance rénale aiguë Affections urinaires | |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | | | Fièvre Réactions au site d'injection |
Affections gastro-intestinales
Les patients traités avec STREPTOZOCINE KEOCYT ont présenté des nausées et des vomissements. Dans les premières études, jusqu'à 80-90% des patients ont rapporté des nausées et des vomissements, tandis que dans les dernières, ce pourcentage variait de 23 à 37%. Dans les premières études, des nausées et des vomissements sévères ont été rapportés chez 20 à 41% des patients. Dans une étude randomisée publiée en 2014, des nausées et des vomissements de grade 3-4 ont été rapportés chez 4,6% des patients. Les nausées et les vomissements sévères ont parfois requis l'arrêt du traitement. Certains patients ont présenté des diarrhées.
Affections du rein et des voies urinaires
Les données de la littérature suggèrent que les affections du rein et des voies urinaires sont fréquentes. La toxicité rénale est fonction de la dose et cumulative dans la plupart des cas ; elle peut être sévère ou fatale.
Cependant, une incidence exacte ne peut être fournie en l'absence d'études prospectives récentes utilisant des rapports de toxicité exhaustifs. Dans les études prospectives publiées après 2000, aucune toxicité de grade 3 à 5 n'a été rapportée .
Affections hépatobiliaires
Des élévations des aminotransférases sériques peuvent survenir chez deux-tiers des patients traités par streptozocine, mais ces anomalies sont généralement légères, transitoires et non associées à des symptômes ou à une jaunisse. Rarement, des cas sévères ont été rapportés .
Affections hématologiques et du système lymphatique
La toxicité hématologique aiguë est rare, consistant le plus souvent en faibles diminutions des valeurs d'hématocrite, ainsi que du nombre de leucocytes et de plaquettes. Cependant, une toxicité hématologique fatale avec des réductions substantielles des nombres de leucocytes et de plaquettes a été observée. La toxicité hématologique peut majorer la sensibilité aux infections.
De rares cas de toxicité hématologique tardive (syndrome myélodysplasique ou leucémie aiguë myéloïde) ont été rapportés chez des patients précédemment traités par une chimiothérapie à base de streptozocine, ayant par la suite reçu une thérapie radionucléide par récepteur de peptide.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Des anomalies faibles à modérées de la tolérance au glucose ont été observées chez des patients traités avec STREPTOZOCINE KEOCYT. Elles étaient généralement réversibles.
Compte tenu du mécanisme d'action de la streptozocine, le diabète ne peut pas être exclu.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Une nécrose tissulaire sévère a été décrite suite à l'extravasation du produit. Des sensations de brûlures, s'étendant du site d'injection jusqu'au bras, ont été rapportées chez certains patients après une administration en bolus.
Toxicité rénale
De nombreux patients traités par STREPTOZOCINE KEOCYT ont présenté un certain degré de toxicité rénale, objectivée par une augmentation de la créatinine plasmatique et de la protéinurie. Les mécanismes de la toxicité rénale sont encore mal définis, mais des données expérimentales et cliniques suggèrent une toxicité tubulaire comme une acidose tubulaire, une protéinurie tubulaire, une hypokaliémie ou une hypocalcémie.
Cette toxicité est liée à la dose et cumulative dans la plupart des cas ; elle peut en outre être sévère ou fatale. Cependant, elle peut également apparaître après la première administration.
La fonction rénale doit être contrôlée immédiatement avant et deux semaines après chaque cure de traitement. La surveillance de routine consiste en la mesure de la créatinine plasmatique avec évaluation du débit de filtration glomérulaire (DFG) selon la formule MDRD (Modification of Diet in Renal Diseases). Avant l'initiation du traitement (c'est-à-dire avant le premier cycle) et deux à quatre semaines après la fin du dernier cycle de thérapie, la protéinurie et les électrolytes sériques doivent également être mesurés, en complément de la créatininémie.
Une réduction de la dose de STREPTOZOCINE KEOCYT ou l'arrêt du traitement sont obligatoires en cas de toxicité rénale significative .
Une hydratation adéquate avec au moins un litre de chlorure de sodium à 0,9% avant l'administration de STREPTOZOCINE KEOCYT peut contribuer à réduire le risque de toxicité pour l'épithélium rénal tubulaire en diminuant les concentrations rénales et urinaires du médicament et de ses métabolites.
L'utilisation de STREPTOZOCINE KEOCYT chez les patients ayant une maladie rénale préexistante nécessite l'avis du médecin sur le bénéfice potentiel du traitement par rapport au risque connu d'insuffisance rénale sévère.
Ce médicament ne doit pas être utilisé de manière concomitante à d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques.
Hépatotoxicité
Des tests de la fonction hépatique doivent être pratiqués régulièrement afin de détecter toute toxicité hépatique. Une réduction posologique ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés en cas de toxicité hépatique.
Toxicité hématologique
Une numération formule sanguine doit être effectuée régulièrement afin de détecter toute toxicité hématologique. Une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés en cas de toxicité hématologique (généralement due à l'association de STREPTOZOCINE KEOCYT avec une autre chimiothérapie).
La toxicité hématologique a été rarement observée, impliquant le plus souvent de légères diminutions des valeurs d'hématocrite. Cependant, une toxicité hématologique fatale avec des réductions substantielles des nombres de leucocytes et de plaquettes a été observée.
De rares cas de syndromes myélodysplasiques ou de leucémie aiguë myéloïde ont été rapportés chez des patients précédemment traités par une chimiothérapie à base de streptozocine, ayant reçu par la suite une thérapie radionucléide par récepteur de peptide
Effets immunosuppresseurs, sensibilité accrue aux infections
L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients ayant une immunodéficience liée à la chimiothérapie, incluant la streptozocine, peut provoquer des infections sévères ou engageant le pronostic vital. Les vaccins morts ou inactivés peuvent être administrés ; cependant, ils peuvent induire une moindre réponse dans cette population .
Nausées et vomissements
La
streptozocine est associée à un potentiel émétique élevé qui peut limiter le traitement. L'instauration d'une prémédication antiémétique est recommandée afin de prévenir les nausées et les vomissements.
Réactions au site d'injection
STREPTOZOCINE KEOCYT poudre stérile est irritante pour les tissus. Une extravasation peut causer des lésions tissulaires et une nécrose sévères.
En cas d'extravasation, l'administration doit être immédiatement interrompue. Les professionnels de santé doivent prendre des mesures de protection appropriées. L'objectif initial est de minimiser le volume de liquide extravasé dans les tissus adjacents et d'aspirer autant de produit que possible de la canule à l'aide d'une seringue. Des poches de froid doivent être appliquées et une surveillance médicale appropriée doit être effectuée.
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