Synarel - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Synarel appartient au groupe appelés Analogues de la GnRH. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - H01CA02.

Principe actif: NAFARÉLINE BASE

Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

PFIZER HOLDING FRANCE (FRANCE) - Synarel 0,2 mg/dose- solution pour pulvérisation - 0,20 mg - - 1990-07-27

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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

solution pour pulvérisation - 0,20 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Hormones et antihormones utilisées comme antinéoplasiques

Analogues de la GnRH

Hormones hypothalamiques

La GnRH (gonadolibérine) et ses analogues - stimulent la synthèse et la libération des gonadotrophines FSH et LH

Classification ATC:

H Hormones systémiques, à l'exclusion des hormones sexuelles et insulines

H01 Hormones hypophysaires, hypothalamiques et analogues

H01C Hormones hypothalamiques

H01CA Hormones entraînant la libération de gonadotrophines

H01CA02 Nafaréline (en)

Le médicament Synarel enregistré en France

Synarel 0,2 mg/dose solution pour pulvérisation

PFIZER HOLDING FRANCE (FRANCE)

Dosage: 0,20 mg

Composition et Présentations

NAFARÉLINE BASE	0,20 mg
sous forme de :ACÉTATE DE NAFARÉLINE

Posologie et mode d'emploi Synarel 0,2 mg/dose solution pour pulvérisation

Posologie

Endométriose

Le traitement doit être débuté dans les 5 premiers jours du cycle.

La posologie recommandée est de 400 mcg par 24 heures en deux prises à raison d'une pulvérisation (équivalente à 200 mcg de nafaréline) dans une narine le matin et d'une pulvérisation dans l'autre narine le soir.

Chez certaines patientes la dose quotidienne de 400 mcg peut s'avérer insuffisante pour obtenir l'aménorrhée. Dans ce cas, la dose pourra être portée à 400 mcg deux fois par jour (une pulvérisation dans chaque narine matin et soir). Dans tous les cas, il est indispensable de respecter une administration biquotidienne.

La durée de traitement est au maximum de 6 mois, en raison du risque d'ostéoporose .

Il n'est pas souhaitable d'entreprendre une seconde cure par la nafaréline ou par un autre analogue de la GnRH.

Désensibilisation hypophysaire au cours de l'induction de l'ovulation en vue d'une fécondation in vitro suivie d'un transfert d'embryons

La posologie recommandée est :

en protocole court: de 400 µg par jour soit une pulvérisation dans une narine le matin (200 µg) et une pulvérisation dans la narine controlatérale le soir (200 µg),

en protocole long: de 400 µg par jour soit 1 pulvérisation le matin (200 µg) et 1 pulvérisation le soir (200 µg) par jour en première intention, avec augmentation à 800 µg par jour soit 2 pulvérisations le matin (200 µg dans chaque narine) et 2 pulvérisations le soir (200 µg dans chaque narine) en cas d'échec de désensibilisation lors d'un précédent cycle.

Le traitement doit être débuté soit au début de la phase folliculaire (2^ème jour du cycle) soit au milieu de la phase lutéale (habituellement le 21^ème jour du cycle menstruel).

Le traitement doit être poursuivi jusqu'à l'obtention de la désensibilisation hypophysaire. Si celle-ci ne survient pas au bout de 3 à 4 semaines, la cause de l'échec de la désensibilisation doit être recherchée, en vue de déterminer s'il est justifié ou non de poursuivre le traitement.

Mode d'administration

Il est nécessaire d'expliquer à la patiente comment utiliser correctement le flacon nébuliseur et d'insister sur l'importance du respect de la posologie quotidienne et du caractère continu du traitement. Celui-ci devra être poursuivi sans interruption même si la patiente est enrhumée.

Pour éviter tout oubli, la patiente peut noter chaque jour, la prise de chaque dose sur un calendrier en prenant soin de noter la date de la première utilisation du flacon.

Il convient d'informer les patientes que l'utilisation du flacon au-delà d'un traitement de 30 jours (400 mcg/jour) ou de 15 jours (800 mcg/jour) peut entraîner la délivrance de quantités insuffisantes.

Conseils importants sur l'utilisation de SYNAREL

La pompe devrait produire une fine brume, qui ne peut se produire que par une action de pompage rapide et ferme. Il est normal de voir de plus grosses gouttelettes de liquide dans la fine brume. Cependant, si SYNAREL sort de la pompe sous la forme d'un mince filet de liquide au lieu d'une fine brume, SYNAREL peut ne pas fonctionner aussi bien, et le patient devra en parler à un pharmacien.

Le patient doit s'assurer de nettoyer l'embout après l'amorçage (au moment de la première utilisation). L'embout de pulvérisation doit être ensuite nettoyé avant et après chaque utilisation. Ne pas le faire peut entraîner l'obstruction de l'embout ce qui peut empêcher le patient de prendre la bonne dose prescrite de médicament. Toujours remettre le clip de sécurité et le capuchon protecteur en plastique sur la partie nasale après utilisation pour éviter que la pointe ne soit obstruée.

La pompe est conçue pour seulement administrer une quantité déterminée de médicament, quelle que soit la puissance de pompage.

Le patient ne doit pas essayer d'agrandir le petit orifice de l'embout. Si le trou est plus grand, la pompe délivrera une dose incorrecte de SYNAREL.

MODE D'EMPLOI

AVANT LA PREMIERE UTILISATION: AMORCAGE DE LA POMPE

	1. Retirer et mettre de côté le capuchon protecteur, puis le clip de sécurité (schéma 2). Le clip de sécurité puis le capuchon seront remis en place après chaque utilisation.
	2. Tenir le flacon en position verticale loin de vous avec deux doigts sur la bague de chaque côté de l'embout et le pouce sur le fond du flacon (schéma 3). 3. Pour amorcer la pompe, actionner le mécanisme de pulvérisation en exerçant plusieurs pressions rapides et fermes, jusqu'à ce qu'une première pulvérisation apparaisse (schéma 3).
	4. Nettoyer l'extrémité de la pompe après l'amorçage. Tenir le flacon en position horizontale et rincer l'embout avec un filet d'eau chaude, tout en frottant avec le doigt ou avec un tissu doux et propre durant 15 secondes. Ne pas nettoyer l'embout du flacon pulvérisateur avec un objet pointu. Cela aurait pour conséquence de délivrer une dose incorrecte. Ne retirer pas la pompe du flacon, car cela expulserait la pression d'amorçage. Essuyer ensuite l'embout avec un chiffon ou un tissu doux et propre.
	Le flacon est alors prêt à l'emploi.
	Cette opération d'amorçage de la pompe n'est à réaliser que lors de la première utilisation. Le patient gaspillera son médicament s'il effectue cette opération d'amorçage à chaque fois qu'il l'utilise.

INSTRUCTIONS D'UTILISATION

	1. Effectuer un nettoyage soigneux du nez; le mouchage facilitera en effet l'absorption du produit pulvérisé (schéma 4). Si le patient a un rhume (ou une rhinite), il doit continuer son traitement: il n'y a aucune contre-indication. En revanche, si un décongestionnant intranasal lui a été prescrit, le patient doit faire sa pulvérisation de SYNAREL au moins 30 minutes avant l'utilisation du décongestionnant.
	2. Retirer et mettre de côté le capuchon protecteur, puis le clip de sécurité (schéma 2). 3. Nettoyer l'extrémité de l'embout. Tenir le flacon en position horizontale et rincer l'embout sous un filet d'eau chaude (schéma 8), tout en le frottant légèrement avec le doigt ou avec un tissu doux et propre durant 15 secondes. IMPORTANT : Ne pas nettoyer l'embout du flacon pulvérisateur avec un objet pointu. Ceci pourrait l'endommager et cela aurait pour conséquence de délivrer une dose incorrecte. Ne jamais essayer de démonter la pompe : votre flacon serait alors inutilisable. Essuyer ensuite l'embout avec un chiffon ou un tissu doux et propre. 4. Placer les doigts comme indiqué précédemment (schéma 3). 5. Pencher légèrement la tête en avant. Introduire l'embout vers l'arrière du nez en veillant à ce que le flacon reste bien en position verticale (schéma 5).
	6. Fermer l'autre narine avec le doigt. Tout en inspirant doucement, exercer une seule pression ferme et rapide sur le fond du flacon (schéma 6). Après la pulvérisation, retirer l'embout et pencher légèrement la tête en arrière de manière à assurer une bonne répartition du produit vers l'arrière du nez.
	7. Nettoyer l'extrémité de l'embout. Tenir le flacon en position horizontale et rincer l'embout sous un filet d'eau chaude (schéma 8), tout en frottant légèrement avec le doigt ou avec un tissu doux et propre durant 15 secondes. IMPORTANT Ne pas nettoyer l'embout du flacon pulvérisateur avec un objet pointu. Ceci pourrait l'endommager et cela aurait pour conséquence de délivrer une dose incorrecte. Ne jamais essayer de démonter la pompe: votre flacon serait alors inutilisable. Essuyer ensuite l'embout avec un chiffon ou un tissu doux et propre. Le nettoyage de l'embout avant et après chaque utilisation est important pour éviter son encrassement, cela aurait pour conséquence de délivrer une dose incorrecte du produit. 8. Après utilisation, essuyer l'embout, remettre le clip de sécurité puis le capuchon protecteur à fond (schéma 7). Ceci est important car cela permet d'éviter que l'embout ne soit obstrué.

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Présentations et l’emballage extérieur

Comment utiliser, Mode d'emploi - Synarel

Indications

1) Endométriose à localisation génitale et extragénitale (du stade I au stade IV).

L'expérience clinique relative au traitement de l'endométriose est limitée aux femmes âgées de 18 ans et plus.

2) Désensibilisation hypophysaire au cours de l'induction de l'ovulation en vue d'une fécondation in vitro suivie d'un transfert d'embryons.

Pharmacodynamique

La nafaréline est un décapeptide de synthèse, analogue de la GnRH naturelle.

Administrée à dose unique, la nafaréline stimule la sécrétion des gonadotrophines hypophysaires, LH et FSH, avec comme conséquence une stimulation de la sécrétion des stéroïdes ovariens et testiculaires.

Le traitement initial par nafaréline peut provoquer une exacerbation transitoire de l'endométriose Lors d'une administration répétée de doses, la réponse à la stimulation diminue progressivement.

Après administration quotidienne pendant 3 à 4 semaines, on observe une diminution de la sécrétion de gonadotrophines hypophysaires et/ou une sécrétion de gonadotrophines de moindre activité biologique. Cela entraîne une diminution de la stéroïdogénèse gonadique et par conséquent une diminution de l'effet des stéroïdes gonadiques sur leurs tissus cibles. Ce blocage de l'axe hypophyso-gonadique est réversible après l'arrêt du traitement.

Diminution de la densité minérale osseuse

Chez l'adulte, après 6 mois de traitement, on n'a observé que peu, ou pas de diminution de la trame minérale de l'os compact mesurée au niveau de l'extrémité distale du radius et du 2ème métacarpe. Une réduction d'environ 8,7 % de la densité de l'os trabéculaire vertébral et une baisse de la masse osseuse vertébrale de l'ordre de 4,3 % ont été mises en évidence. La masse osseuse vertébrale totale, mesurée par absorptiométrie biphotonique avait diminuée de 5.9% en moyenne à la fin du traitement. La masse vertébrale totale moyenne, réévaluée par absorptiométrie biphotonique 6 mois après l'arrêt du traitement, demeurait 1.4% inférieure à celle observée avant son initiation.

Pharmacocinétique

La nafaréline passe rapidement dans la circulation générale après administration intra-nasale. La concentration plasmatique maximum est obtenue 20 minutes après administration de dose de 400µg.

Elle atteint approximativement 0,62 ng/ml et 1,5 ng/ml respectivement après administration de dose unique de 200 et 400 µg.

La demi-vie plasmatique est approximativement de 4 heures chez l'adulte et de 2,6 heures chez l'enfant. La biodisponibilité de la solution nasale est, en moyenne, de 2,8 % (de 1,2 % à 5,6 %). L'administration deux fois par jour de 200 ou 400µg de nafaréline chez 18 femmes saines pendant 22 jours n'a pas mis en évidence une accumulation du produit.

L'étude in-vitro de la liaison de la nafaréline aux protéines plasmatiques montre qu'elle est comprise entre 78 et 84 % principalement sur l'albumine. Le taux de liaison de la GnRH naturelle est compris entre 22 et 25 %.

Le produit est éliminé par voies rénale (50 %) et fécale (50 %) essentiellement sous forme de métabolites inactifs. Chez 3 sujets, 44% à 56% et 19% à 44% de radioactivité ont été retrouvée respectivement dans les urines et les fèces, après administration sous-cutanée de nafaréline marquée au 14C. Près de 3 % sont excrétés inchangés dans les urines. 83% en moyenne de la dose administrée a été mise en évidence. Six métabolites ont été identifiés; cependant leur activité biologique n'a pas été déterminée.

Effets indésirables

L'instauration du traitement par nafaréline peut s'accompagner d'une exacerbation transitoire des symptômes de l'endométriose et le traitement prolongé peut induire une ménopause artificielle chez les femmes en préménopause.

Dans les essais cliniques, des cas d'hypersensibilité immédiate ont été décrites : douleur thoracique, éruption, prurit, érythème urticaire, dyspnée.

Modification de la densité osseuse : L'utilisation prolongée des analogues de la GnRH peut induire une perte osseuse, facteur de risque d'ostéoporose .

Comme avec d'autres produits de la classe, des cas de kystes ovariens ont été rapportés, survenant dans les deux premiers mois de traitement par la nafaréline.

L'association avec les gonadotrophines peut entraîner une hyperstimulation ovarienne. Une hypertrophie ovarienne, des douleurs pelviennes et/ou abdominales peuvent être observées .

Les effets indésirables suivants ont été rapportés durant le traitement sur 282 patientes adultes avec de l'acétate de nafaréline avec les fréquences suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

MedDRA Système Organe Classe	Fréquence	Effets indésirables
Affections du système immunitaire	Fréquent	Hypersensibilité médicamenteuse (douleur thoracique, dyspnée, prurit, éruption, urticaire, érythème)
Affections endocriniennes	Fréquent	Déficit en strogènes
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent	Prise de poids
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent	Perte de poids
Affections psychiatriques	Très fréquent	Labilité émotionnelle, diminution de la libido
Affections psychiatriques	Fréquent	Dépression, insomnie, augmentation de la libido
Affections du Système Nerveux	Très fréquent	Céphalées
Affections du Système Nerveux	Fréquent	Paresthésies
Affections vasculaires	Très fréquent	Bouffées de chaleur
Affections vasculaires	Fréquent	Hypertension, Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Très fréquent	Rhinite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent	Acné, séborrhée
	Fréquent	Hirsutisme
	Peu fréquent	Alopécie
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Très fréquent	Myalgies
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Fréquent	Arthralgies
Affections des organes de reproduction et du sein	Très fréquent	Atrophie mammaire, sécheresse vulvo-vaginale
	Fréquent	Ménopause artificielle, hémorragie utérine, endométriose (aggravation)
	Fréquence indéterminée	Syndrome d'hyperstimulation ovarienne
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent	dème de la muqueuse nasale
Investigations	Fréquent	Diminution de la densité osseuse

Contre-indications

Hémorragie génitale de cause non déterminée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Aucunes données de sécurité clinique sur l'utilisation de SYNAREL au cours de la grossesse n'ont été établies.

Les analogues de la GnRH sont actuellement utilisés comme inducteurs de l'ovulation, en association avec les gonadotrophines, en vue d'obtenir une grossesse. La grossesse ne représente donc pas une indication de ces produits.

Toutefois, l'expérience montre que certaines femmes, après induction de l'ovulation lors d'un précédent cycle, développent une grossesse sans en avoir connaissance et entreprennent de ce fait une nouvelle stimulation ovarienne.

Les données actuellement disponibles sur les effets de cette classe de produits au cours de la grossesse sont les suivantes: les études sur la reproduction chez le rat ont mis en évidence une toxicité ftale lors de l'administration d'une dose 10 fois supérieure à celle administrée par voie intranasale chez l'homme. Une telle toxicité ftale n'a pas été mise en évidence chez la souris ou le lapin . L'administration de nafaréline au cours de la grossesse peut entrainer un effet malformatif du ftus .

Allaitement

Il n'a pas été établi dans quelles limites la nafaréline passait dans le lait maternel. Il n'a pas été établi si l'enfant nourri au sein pouvait être affecté. En l'absence de données concernant le passage de la nafaréline dans le lait maternel et les effets éventuels sur l'enfant nourri au sein, la nafaréline ne devra pas être utilisée en cas d'allaitement.

Fertilité

La suppression de la fertilité observée dans les études non cliniques chez des rats mâles et femelles a montré une restauration complète après l'arrêt du traitement.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

Une administration sous-cutanée chez l'animal d'une dose 60 fois supérieure à la dose recommandée chez l'homme (exprimé en mcg/kg) n'a pas provoqué l'apparition d'effets indésirables.

En cas d'absorption orale accidentelle, la nafaréline subit une dégradation enzymatique au niveau du tractus gastro-intestinal et est ainsi rendue inactive.

En cas de surdosage, le traitement devra être symptomatique et supportif.

Interactions avec d'autres médicaments

Aucune étude pour mettre en évidence des interactions médicamenteuses d'ordre pharmacocinétique n'a été réalisée.

Cependant, la dégradation est principalement due à l'action de peptidases et non à celle des systèmes enzymatiques à cytochrome P-450.

De plus, la nafaréline n'étant liée qu'à 80% environ aux protéines plasmatiques (albumine) à 4°C, les interactions médicamenteuses en rapport avec les liaisons aux protéines sont peu probables.

L'absorption nasale de nafaréline n'est pas diminuée en cas de rhinites. L'utilisation d'un décongestionnant nasal contenant de l'oxymétazoline chlorhydrate une demi-heure avant l'administration de nafaréline chez les sujets présentant des rhinites chroniques diminue de façon significative l'absorption de nafaréline (diminution de 39% de l'ASC -8h ; diminution de la C_max de 49%), en comparaison avec des patients présentant une muqueuse nasale saine. L'utilisation de décongestionnant doit être évitée chez les patients recevant de la nafaréline .

Mais s'il est nécessaire le décongestionnant doit être administré au moins 30 minutes après l'administration de la nafaréline.

Mises en garde et précautions

L'absence de grossesse doit être confirmée avant de débuter le traitement.

Si l'utilisation d'un décongestionnant nasal est nécessaire pendant le traitement avec la nafaréline, il est recommandé de l'administrer au moins 30 minutes après la nafaréline.

Un éternuement pendant ou immédiatement après l'administration de la dose peut affecter l'absorption du produit. Une répétition de la dose est alors recommandée.

Comme avec d'autres produits de la classe, des cas de kystes ovariens ont été rapportés, survenant dans les deux premiers mois de traitement par la nafaréline. La plupart de ces évènements, mais pas tous, sont apparus chez des patientes souffrant de maladie polykystique de l'ovaire. Ils peuvent se résorber spontanément, généralement après 4 à 6 semaines de traitement, mais nécessitent dans certains cas l'arrêt du traitement et/ou une intervention chirurgicale .

Endométriose

L'expérience clinique relative au traitement de l'endométriose est limitée aux femmes âgées de 18 ans et plus.

L'utilisation régulière de la nafaréline, aux doses recommandées, inhibe l'ovulation. En cas d'oubli de plusieurs doses, une ovulation peut se produire avec risque de grossesse.

Il doit être recommandé aux patientes d'utiliser des méthodes de contraception non hormonales.

En cas de grossesse survenant durant le traitement, il conviendra d'arrêter l'administration de la nafaréline. La patiente devra être informée des risques potentiels sur le développement du ftus et/ou de fausse couche. Du fait du risque existant de fausse couche chez cette population de patientes, le lien de causalité avec nafaréline est incertain.

Si les symptômes d'endométriose et de fibromes persistent après un premier traitement, et qu'il est envisagé un traitement supplémentaire par la nafaréline, il est recommandé de mesurer la densité osseuse avant de recommencer le traitement, afin de s'assurer que les valeurs sont normales.

Diminution de la densité minérale osseuse (DMO) :

Chez l'adulte après six mois de traitement, des diminutions de la densité minérale osseuse ont été observées, telles que mesurées par absorptiométrie biphotonique au niveau de plusieurs endroits du squelette.

Une restauration substantielle de l'os est survenue après arrêt du traitement, avec une restauration de la masse vertébrale totale moyenne 1,4 % inférieure à celle observée avant initiation du traitement .

Désensibilisation hypophysaire au cours de l'induction de l'ovulation

L'association de la nafaréline avec les gonadotrophines peut entraîner une hyperstimulation ovarienne. Une hypertrophie ovarienne, des douleurs pelviennes et/ou abdominales peuvent s'observer .

L'induction de l'ovulation ne doit être réalisée que sous étroite surveillance médicale avec contrôles biologiques et cliniques stricts et réguliers: dosage rapide de l'estradiol plasmatique, échographies.

Aucune donnée clinique relative à l'utilisation de nafaréline n'est disponible dans la stimulation ovarienne contrôlée chez des patientes souffrant de maladie polykystique de l'ovaire, cependant il existe un risque d'hyperstimulation ovarienne.

En cas de réponse excessive des ovaires, il est recommandé d'interrompre le cycle de traitement en cessant les injections de gonadotrophines.

Examens paracliniques

L'administration de nafaréline aux doses thérapeutiques entraîne une inhibition du système hypophyso-gonadique. Le fonctionnement normal du système est habituellement restauré entre 4 à 8 semaines après arrêt du traitement. Les tests d'exploration de l'axe hypophyso-gonadique effectués pendant le traitement et pendant cette période de 4 à 8 semaines seront en conséquence perturbés.

Un éternuement pendant ou immédiatement après l'administration de la dose peut affecter l'absorption du produit. Une répétition de la dose est peut alors être recommandée.

Si la présence d'un dème dans la muqueuse nasale est suspectée, un produit sans conservateur devra être prescrit. Si de tels produits pour pulvérisation nasale ne sont pas disponibles, l'utilisation d'autres traitements devront être considérés.

En raison de la présence de chlorure de benzalkonium, un conservateur, ce médicament peut provoquer un dème de la muqueuse nasale et une constriction des voies respiratoires, particulièrement dans le cas d'une utilisation à long terme, et une gêne respiratoire.

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