L'administration concomitante de salmétérol et de propionate de fluticasone par voie inhalée ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de chacun des principes actifs administrés séparément. La pharmacocinétique de chaque constituant peut donc être considérée séparément.
Salmétérol
Le salmétérol agissant localement au niveau pulmonaire, les taux plasmatiques ne sont pas corrélés à l'effet thérapeutique. De plus, peu de données sont disponibles sur la pharmacocinétique du salmétérol après administration par voie inhalée car les concentrations plasmatiques observées aux doses thérapeutiques sont très faibles (au maximum 200 picogrammes/ml), et difficilement mesurables.
Propionate de fluticasone
La biodisponibilité absolue après administration d'une dose unique de propionate de fluticasone inhalé chez les volontaires sains varie approximativement entre 5 et 11 % de la dose nominale selon le dispositif d'inhalation utilisé. Une moindre exposition systémique au propionate de fluticasone a été observée chez les patients asthmatiques ou atteints de BPCO.
L'absorption est essentiellement pulmonaire. Elle est rapide dans un premier temps puis se poursuit plus lentement. Le reste de la dose peut être dégluti mais ne contribue qu'en faible partie à l'exposition systémique du fait d'une faible solubilité aqueuse et d'un important métabolisme de premier passage. La biodisponibilité orale est ainsi inférieure à 1 %. L'exposition systémique augmente de façon linéaire avec l'augmentation de la dose inhalée.
L'élimination du propionate de fluticasone est caractérisée par une forte clairance plasmatique (1150 ml/min), un important volume de distribution à l'état d'équilibre (environ 300 litres) et une demi-vie terminale d'environ 8 heures.
La liaison aux protéines plasmatiques est de 91 %.
Le propionate de fluticasone est éliminé très rapidement de la circulation systémique. Le produit est essentiellement métabolisé en un dérivé acide carboxylique inactif, par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. D'autres métabolites non identifiés sont également retrouvés dans les fécès.
La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable. Moins de 5 % de la dose est excrétée dans les urines, principalement sous forme de métabolites. La majorité de la dose est éliminée dans les fécès sous forme de métabolites et sous forme inchangée.
Viani contient du salmétérol et du propionate de fluticasone, dont les effets indésirables sont connus. Aucun effet indésirable nouveau n'est apparu lors de l'administration conjointe des deux principes actifs dans la même formulation.
Les effets secondaires, associés au salmétérol et au propionate de fluticasone sont cités ci-dessous, listés par classe organique et par fréquence. Les fréquences sont définies en: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), peu fréquent (≥1/1000 et <1/100), rare (≥1/10000 et <1/1000) et très rare (<1/10000) y compris les cas isolés. Les effets très fréquents, fréquents et peu fréquents ont été décrits dans les essais cliniques. L'incidence correspondante dans le groupe placebo n'a pas été prise en considération. Les effets indésirables « très rares » sont issus des notifications spontanées depuis la commercialisation.
| Classes organiques | Effets indésirables | Fréquence |
Troubles cardiaques | Palpitations | Fréquent |
| Tachycardie | Peu fréquent |
| Arythmies cardiaques (y compris fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire et extrasystoles) | Très rare |
Troubles du système nerveux | Maux de tête | *Très fréquent |
| Tremblements | Fréquent |
Affections oculaires | Cataracte, glaucome | Très rare |
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | Rhino-pharyngite | **#Très fréquent |
Gêne pharyngée | Fréquent |
Raucité de la voix/dysphonie | Fréquent |
Sinusite | *#Fréquent |
Bronchospasme paradoxal | Très rare |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Contusions | *#Fréquent |
Troubles musculo-squelettiques et systémiques | Crampes musculaires | Fréquent |
Fractures traumatiques | *#Fréquent |
Arthralgies | Très rare |
Myalgies | Très rare |
Troubles endocriniens | Syndrome de Cushing, tableau cushingoïde, inhibition de la fonction surrénalienne, ralentissement de la croissance chez l'enfant et l'adolescent, diminution de la densité minérale osseuse | Très rare |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Hypokaliémie | #Fréquent |
Hyperglycémie | Très rare |
Infections et Infestations | Candidose buccale et pharyngée | Fréquent |
| Pneumonie | *#Fréquent |
| Bronchite | *#Fréquent |
Troubles du système immunitaire | Réactions d'hypersensibilité à type de: | |
| Réactions cutanées d'hypersensibilité | Peu fréquent |
| Angidème (principalement dème facial et oropharyngé), symptômes respiratoires (dyspnée et/ou bronchospasme), réactions anaphylactiques incluant le choc anaphylactique. | Très rare |
Troubles psychiatriques | Anxiété, troubles du sommeil et modifications du comportement incluant hyperactivité et irritabilité (notamment chez les enfants) | Très rare |
*Rapportés fréquemment dans les groupes placebo.
**Rapportés très fréquemment dans les groupes placebo.
#Rapportés sur une période de 3 ans dans une étude dans la BPCO.
Effets indésirables associés au salmétérol:
Des effets secondaires liés aux propriétés pharmacodynamiques bêta-2 mimétiques du salmétérol, tels que tremblements, palpitations et maux de tête, ont été rapportés. Ils sont le plus souvent transitoires et diminuent avec la poursuite du traitement.
Effets indésirables associés au propionate de fluticasone:
Une raucité de la voix et une candidose (muguet) buccale et pharyngée peuvent survenir chez certains patients. Elles peuvent être réduites par le rinçage de la bouche à l'eau après utilisation de Viani. Les candidoses symptomatiques peuvent être traitées par antifongiques locaux tout en continuant le traitement par Viani Diskus.
Des pneumonies ont été rapportées dans des études menées chez des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive BPCO .
Les effets systémiques (syndrome de Cushing, un tableau cushingoïde), inhibition de la fonction surrénalienne, ralentissement de la croissance chez l'enfant et chez l'adolescent, diminution de la densité minérale osseuse, cataracte et glaucome sont possibles .
Des hyperglycémies ont été très rarement rapportées .
Comme avec d'autres produits inhalés, un bronchospasme paradoxal peut survenir à la suite de l'inhalation .
L'adaptation d'un traitement anti-asthmatique se fait par palier en fonction de l'état clinique du patient qui sera régulièrement réévalué par un suivi médical et le contrôle de la fonction respiratoire.
Viani n'est pas adapté au traitement des crises d'asthme et des épisodes de dyspnées paroxystiques. Dans ces situations, le patient devra avoir recours à un bronchodilatateur à action rapide et de courte durée pour traiter les symptômes aigus. Le patient sera informé qu'il doit ainsi avoir en permanence à sa disposition un médicament bronchodilatateur à action rapide et de courte durée destiné à être utilisé en cas de crise d'asthme.
Le traitement par Viani ne doit pas être initié pendant une phase d'exacerbation, ni en cas d'aggravation significative ou de détérioration aiguë de l'asthme.
Des évènements indésirables graves liés à l'asthme et des exacerbations peuvent survenir lors du traitement par Viani. Il convient d'informer les patients que si les symptômes de l'asthme persistent ou s'aggravent au cours du traitement par Viani, ils doivent continuer leur traitement mais prendre avis auprès de leur médecin.
Une augmentation de la consommation de bronchodilatateurs à action rapide et de courte durée pour traiter les symptômes est le signe d'une déstabilisation de la maladie. Dans ce cas, le patient devra consulter son médecin. Une détérioration plus ou moins rapide du contrôle des symptômes doit faire craindre une évolution vers un asthme aigu grave pouvant mettre en jeu le pronostic vital et, par conséquent, nécessite une consultation médicale urgente. Il conviendra alors d'envisager une augmentation de la corticothérapie. De même, si le contrôle des symptômes reste insuffisant à la suite d'un traitement par Viani, une consultation médicale est nécessaire et la prescription d'une corticothérapie complémentaire doit être envisagée.
Dès que les symptômes de l'asthme sont contrôlés, une diminution progressive de la dose de Viani doit être envisagée. Il est important que les patients soient suivis régulièrement lors de la période de réduction du traitement. La dose minimale efficace de Viani doit être utilisée .
Le traitement par Viani ne devra pas être interrompu brusquement.
Comme d'autres corticoïdes destinés à être administrés par voie inhalée, Viani doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire.
Rarement, Viani peut entraîner des troubles du rythme cardiaque tels que tachycardie supraventriculaire, extrasystoles et fibrillation auriculaire, ainsi qu'une baisse modérée et transitoire de la kaliémie à des doses thérapeutiques élevées. Par conséquent, Viani doit être utilisé avec prudence en cas de pathologies cardiovasculaires sévères, de troubles du rythme cardiaque, de diabète, d'hyperthyroïdie, d'hypokaliémie non corrigée ou chez les patients à risque d'hypokaliémie.
Des augmentations de la glycémie ont été très rarement rapportées . Ceci doit être pris en compte lors de la prescription à des patients diabétiques.
Comme avec d'autres produits inhalés, l'augmentation du sifflement bronchique témoignant d'un bronchospasme à la suite de l'inhalation, doit conduire à l'arrêt du traitement par Viani et à un examen clinique du patient. Le traitement devra être réévalué pour envisager le cas échéant, une thérapeutique alternative.
Des précautions devront être prises lors du relais de la corticothérapie générale par Viani notamment chez les patients susceptibles de présenter une fonction surrénalienne altérée.
La corticothérapie inhalée peut entraîner des effets systémiques, en particulier lors de traitements à fortes doses au long cours. La survenue de ces effets reste cependant moins probable qu'au cours d'une corticothérapie orale. Il peut être observé un syndrome de Cushing, un tableau cushingoïde, une inhibition de la fonction surrénalienne, un retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent, une diminution de la densité minérale osseuse, une cataracte et un glaucome. En conséquence, le patient sera suivi régulièrement et, la posologie minimale efficace devra toujours être recherchée.
La croissance des enfants recevant une corticothérapie inhalée à long terme devra être régulièrement surveillée.
L'administration prolongée de doses élevées de corticoïdes par voie inhalée peut provoquer une inhibition de la fonction surrénalienne en favorisant la survenue d'une insuffisance surrénalienne aiguë. Les enfants et les adolescents de moins de 16 ans recevant de fortes doses de propionate de fluticasone (généralement ≥1000 μg par jour) peuvent être particulièrement à risque. Des cas d'inhibition de la fonction surrénalienne et d'insuffisance surrénale aiguë ont également été très rarement décrits avec des doses de propionate de fluticasone comprises entre 500 et 1000 mcg. Les crises d'insuffisance surrénalienne peuvent être déclenchées par un traumatisme, une intervention chirurgicale, une infection ou toute diminution rapide de la posologie. Le tableau clinique est généralement atypique pouvant comprendre anorexie, douleur abdominale, perte de poids, fatigue, maux de tête, nausées, vomissements, hypotension, troubles de la conscience, hypoglycémie et convulsions. En cas de stress ou lorsqu'une intervention chirurgicale est prévue, une corticothérapie de supplémentation par voie générale peut être nécessaire.
Le propionate de fluticasone et le salmétérol sont essentiellement absorbés par voie pulmonaire. L'utilisation d'une chambre d'inhalation associée à l'aérosol-doseur peut augmenter la dose de produit délivrée au poumon pouvant ainsi augmenter le risque de survenue d'effets indésirables systémiques. Des données de cinétique en administration en dose unique ont mis en évidence une exposition systémique deux fois plus importante lorsque Viani est administré à l'aide de la chambre d'inhalation AeroChamber Plus par rapport à la chambre d'inhalation Volumatic.
L'administration de propionate de fluticasone par voie inhalée favorise la diminution du recours aux corticoïdes oraux pour traiter l'asthme, mais elle ne prévient pas le risque d'apparition d'une insuffisance surrénalienne lors du sevrage des patients traités au long cours par une corticothérapie orale. Ce risque existe également chez les patients ayant reçu de fortes doses de corticoïdes en urgence. Le risque de persistance d'une freination des fonctions surrénaliennes doit rester présent à l'esprit dans les situations d'urgence et/ou susceptibles de déclencher un état de stress. Une corticothérapie substitutive adaptée devra être envisagée. Un avis spécialisé peut être requis.
Le ritonavir peut augmenter considérablement les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone. Par conséquent, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, il convient d'éviter de les administrer de façon concomitante. Le risque d'effets systémiques de la corticothérapie est également augmenté en cas d'administration concomitante de propionate de fluticasone avec d'autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 .
Une augmentation des cas d'infections respiratoires basses (en particulier pneumonie et bronchite) a été observée dans une étude menée sur 3 ans (étude TORCH) chez les patients atteints de BPCO traités par Viani, par rapport à ceux recevant du placebo . Dans cette étude, le risque de développer une pneumonie, indépendamment du traitement, était le plus élevé chez les patients âgés, les patients ayant un faible indice de masse corporelle (< 25kg/m2) et ceux ayant une maladie très sévère (VEMS < 30 % de la valeur théorique). Les médecins doivent rester vigilants sur la survenue possible d'une pneumonie ou d'autres infections respiratoires basses chez les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) car les manifestations cliniques de ce type d'infection et d'une simple exacerbation sont souvent confondues. La survenue d'une pneumonie chez un sujet atteint de BPCO à un stade sévère doit conduire à réévaluer le traitement par Viani.
Des données issues d'un essai clinique à grande échelle (« Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART ») ont suggéré une augmentation du risque de survenue d'évènements indésirables respiratoires graves ou de décès d'origine respiratoire chez les patients afro-américains traités par salmétérol par rapport au placebo . Il n'a pu être déterminé si ces observations étaient d'origine pharmacogénétique ou résultaient d'autres facteurs intercurrents. Si les symptômes de l'asthme persistent ou s'aggravent au cours du traitement par Viani, les patients d'origine noire africaine ou afro-caribéenne doivent continuer leur traitement par Viani tout en prenant rapidement avis auprès de leur médecin.
L'administration concomitante de kétoconazole par voie systémique augmente de manière significative l'exposition systémique au salmétérol pouvant entraîner une augmentation du risque de survenue d'effets systémiques (par exemple: prolongation de l'intervalle QTc et palpitations). Par conséquent, il convient d'éviter l'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 sauf si les bénéfices attendus l'emportent sur le risque potentiel de survenue d'effets systémiques du salmétérol .
L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient deux principes actifs pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
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