Appliqué localement sous forme de gel, le diclofénac est absorbé à travers la peau.
Absorption
La quantité de diclofénac absorbée à travers la peau est proportionnelle à la surface traitée et dépend à la fois de la dose totale appliquée et du degré d'hydratation cutanée.
Le passage systémique du gel, par rapport à celui des formes orales de diclofénac chez les volontaires sains, est de l'ordre de 6 %, par estimation d'après son excrétion urinaire et celle de ses métabolites hydroxylés, après administration unique. Une occlusion de 10 heures conduit à une multiplication par trois de la quantité de diclofénac absorbée.
Le passage systémique du gel, par rapport à celui des formes orales de diclofénac chez les volontaires sains, est de l'ordre de 13,9 % après administration réitérée.
Les concentrations mesurées dans le liquide synovial, de même que dans le tissu synovial, sont 40 fois supérieures aux concentrations plasmatiques.
Distribution
Les concentrations de diclofénac ont été mesurées dans le plasma, le tissu synovial et le liquide synovial après administration locale du gel sur les articulations de la main et du genou. Les concentrations plasmatiques maximales sont environ 100 fois inférieures à celles mesurées après l'administration orale de la même quantité de diclofénac. 99,7 % du diclofénac sont liés à des protéines sériques, essentiellement l'albumine (99,4 %).
Le diclofénac s'accumule dans la peau, qui agit comme un réservoir à partir duquel le médicament est libéré de manière durable dans les tissus sous-jacents. De là, le diclofénac est distribué et persiste préférentiellement dans les tissus enflammés profonds, comme l'articulation, où on le trouve à des concentrations pouvant atteindre 20 fois celle mesurée dans le plasma.
Biotransformation
La biotransformation du diclofénac fait intervenir en partie une glucurono-conjugaisonde la molécule intacte, mais essentiellement une hydroxylation unique et multiple de plusieurs métabolites phénoliques, dont la majorité est convertie en conjugués glucuronides. Deux des métabolites phénoliques sont biologiquement actifs, mais dans une moindre mesure comparé au diclofénac.
Élimination
La clairance systémique totale du diclofénac depuis le plasma est de 263 ± 56 ml/min. Les demi-vies plasmatiques terminales sont de 1 à 2 heures. Quatre des métabolites, y compris les deux métabolites actifs, présentent également des demi-vies plasmatiques courtes comprises entre 1 et 3 heures. Un métabolite, le 3'-hydroxy-4'-méthoxy-diclofénac, possède une demi-vie supérieure mais il est pratiquement inactif. Le diclofénac et ses métabolites sont excrétés essentiellement dans l'urine.
Caractéristiques chez les patients
Aucune accumulation de diclofénac et de ses métabolites n'est attendue chez les patients présentant une altération rénale. Chez les patients souffrant d'une hépatite chronique ou d'une cirrhose non décompensée, la cinétique et le métabolisme du diclofénac sont les mêmes que chez les patients sans atteinte hépatique.
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Voltarenactigo en fonction de la voie d'administration
Absorption
Le passage transdermique du principe actif est proportionnel à la surface traitée, à la quantité de gel appliquée et au degré d'hydratation cutanée.
Appliqué localement sous forme de gel, le diclofénac est absorbé à travers la peau.
Après administration réitérée, le passage systémique du gel de diclofénac dosé à 2,32 % (2 applications par jour) est équivalent à celui du gel dosé à 1,16 % (4 applications par jour), pour une application cutanée sur une surface d'environ 400 cm². La biodisponibilité relative du gel de diclofénac 2,32 % (ratio ASC) par rapport à celle de la forme orale est de 4,5 % au jour 7 (pour une dose de diclofénac sodique équivalente). L'absorption n'a pas été modifiée par un bandage perméable à l'humidité et à la vapeur.
Distribution
Le diclofénac est lié à 99,7% aux protéines sériques, principalement à l'albumine (99,4%)
Les concentrations ont été mesurées dans le plasma, le liquide synovial et le tissu synovial après administration topique au niveau des articulations des genoux et des mains. Les concentrations maximales plasmatiques sont approximativement 100 fois inférieur à celles après la prise de la même quantité par voie orale.
Le diclofénac s'accumule dans la peau, agissant comme un réservoir d'où une libération prolongée de médicament dans les tissus sous-jacents. A partir de la peau et des tissus sous-jacents, le diclofénac se distribue préférentiellement dans les tissus inflammés profonds (comme l'articulation) plutôt que dans la circulation sanguine.
Les concentrations mesurées dans le liquide synovial, de même que dans le tissu synovial, sont 20 fois supérieures aux concentrations plasmatiques.
Métabolisme
La biotransformation du diclofénac s'effectue principalement par hydroxylation unique ou multiple suivies de glucuroconjugaison ou de la glucuroconugaison de la molécule intacte.
Elimination
Le diclofénac et ses métabolites sont principalement excrétés dans l'urine.
La clairance plasmatique systémique totale du diclofénac est de 263 ± 56 ml/min (moyenne ± écart type), le temps de demi-vie plasmatique terminale est de 1 à 2 heures. Quatre des métabolites, dont les deux actifs, présentent aussi un temps de demi-vie plasmatique court de 1 à 3 heures. Un des métabolites, le 3'-hydroxy-4'-méthoxy-diclofénac, présente un temps de demi-vie nettement plus long, mais ce métabolite est pratiquement inactif.
Caractéristiques chez certains groupes de patients ;
Aucune accumulation de diclofénac et de ses métabolites n'est attendue chez les patients présentant une altération rénale. Chez les patients souffrant d'une hépatite chronique ou d'une cirrhose non décomposée, la cinétique et le métabolisme du diclofénac sont les mêmes que chez les patients sans atteinte hépatique.
De rares cas de réactions allergiques au site d'application peuvent survenir.
Les effets indésirables sont classés selon la classification MedDRA par système-organe et par ordre décroissant de fréquence avec les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Dans chaque groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante :
Classe de système d'organe | Effet indésirable | Fréquence |
Infections et infestations | Rash pustuleux | Très rare |
Affections du système immunitaire | Angi-dème (dème de Quincke), hypersensibilité (dont urticaire) | Très rare |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Crise d'asthme*. | Très rare |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Dermatite (incluant les dermatites de contact), éruptions cutanées, érythèmes, eczéma, prurit. | Fréquent |
Dermite bulleuse | Rare |
Réaction de photosensibilité, purpura, ulcérations au site d'administration | Très rare |
* La survenue de crise d'asthme peut être liée chez certains sujets à une allergie à l'aspirine ou à un AINS. Dans ce cas, VOLTARENACTIGO 2% INTENSE, gel est contre-indiqué.
Autres effets systémiques des AINS : ils sont fonction du passage transdermique du principe actif et donc de la quantité de gel appliquée, de la surface traitée, du degré d'intégrité cutanée, de la durée du traitement et de l'utilisation ou non d'un pansement occlusif (effets digestifs, rénaux).
Grossesse/Allaitement
(Par extrapolation avec les autres voies d'administration)
Grossesse
L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter le déroulement de la grossesse et/ou le développement de l'embryon ou du ftus.
Aspect malformatif : 1er trimestre
Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, après traitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moins de 1%, à approximativement 1.5 %. Le risque paraît augmenter en fonction de la dose et de la durée du traitement. Chez l'animal, il a été montré que l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de la létalité embryo-ftale. De plus, une incidence supérieure de certaines malformations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la phase d'organogénèse de la gestation.
Aspect foetotoxique et néonatal : 2ème et 3ème trimestre :
Au cours des 2ème et 3ème trimestre de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le ftus à :
une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canal artériel et hypertension artérielle pulmonaire). La constriction du canal artériel peut survenir à partir de 5 mois révolus et peut conduire à une insuffisance cardiaque droite ftale ou néonatale in utero. Ce risque est d'autant plus important que l'utilisation du médicament est proche du terme (moindre réversibilité). Cet effet existe même pour une prise ponctuelle.
Une atteinte fonctionnelle rénale :
in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise en route de la diurèse ftale) : oligoamnios (le plus souvent réversible à l'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une exposition prolongée. à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peut persister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec un risque d'hyperkaliémie sévère retardée).
En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :
un allongement du temps de saignement du fait d'une action anti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faibles doses de médicament. ;
une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de terme ou un accouchement prolongé.
En conséquence :
Sauf nécessité absolue, le diclofénac ne doit donc pas être prescrit au cours des 24 premières semaines d'aménorrhée (5 mois de grossesse révolus). Si le diclofénac est administré chez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de six mois, la dose devra être la plus faible possible et la durée du traitement la plus courte possible.
Allaitement
Le diclofénac comme tous les AINS passe dans le lait maternel. Par mesure de précaution, il convient d'éviter de l'administrer chez la femme qui allaite. Si la situation impose son utilisation, le diclofénac gel ne doit pas être appliqué sur les seins chez les mères qui allaitent.
Fertilité
Comme tous les AINS, l'utilisation de ce médicament peut altérer la fertilité féminine ; il est donc déconseillé chez les femmes souhaitant concevoir un enfant. Chez les femmes rencontrant des difficultés pour concevoir ou réalisant des tests de fertilité, l'arrêt du traitement doit être envisagé.
Mises en garde spéciales
La survenue de possible effets indésirables similaires à ceux observés avec le diclofénac par voie systémique doit être prise en compte lors d'une utilisation prolongée de VOLTARENACTIGO 2 % INTENSE, gel à un dosage ou à une durée supérieure à celle recommandée, ou lors d'une utilisation sur une large surface cutanée.
Afin de minimiser la survenue d'effets indésirables, il est recommandé d'utiliser la dose minimale efficace pour contrôler les symptômes pendant la période la plus courte possible.
Ne pas appliquer sur les muqueuses ni sur les yeux, ne pas ingérer. Appliquer uniquement sur la région douloureuse et sur une peau non lésée .
L'apparition d'une éruption cutanée après application impose l'arrêt immédiat du traitement.
Afin de réduire tout risque de photosensibilisation, les patients doivent être informés d'éviter toute exposition aux rayonnements solaires (soleil ou cabines UV).
Un bronchospasme peut survenir chez les patients présentant un asthme bronchique, une maladie allergique ou une allergie à l'acide acétylsalicylique ou à un autre AINS ou ayant des antécédents de ces pathologies . Afin de minimiser la survenue d'effets indésirables, il est recommandé d'utiliser la dose minimale efficace pour contrôler les symptômes pendant la période la plus courte possible.
Ce médicament ne doit pas être utilisé sous pansement occlusif.
VOLTARENACTIGO 2 % INTENSE, gel doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'ulcère gastro-duodénal, d'insuffisance rénale ou hépatique, de diathèse hémorragique ou d'inflammation intestinale, Des cas isolés ont été rapportés avec du diclofénac topique.
Ce médicament contient du propylèneglycol pouvant provoquer des irritations cutanées. Il contient également de l'hydroxytoluène butylé (E320) pouvant provoquer des réactions cutanées locales (de type eczéma) ou une irritation des yeux et des muqueuses.
Précautions particulières d'emploi
Compte tenu de l'insuffisance de données concernant la sécurité et l'efficacité chez l'enfant, le diclofénac, administré sous forme de gel, est réservé à l'adulte et l'adolescent de plus de 15 ans.
Le port de gants par le masseur kinésithérapeute, en cas d'utilisation intensive, est recommandé.
Sans amélioration après 4 jours de traitement ou si les symptômes s'aggravent, un médecin doit être consulté.
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