Pharmacodynamique
Les dérivés nitrés sont des donneurs de monoxyde d'azote (NO). Le NO, en stimulant la formation de GMP cyclique, conduit à une relaxation des fibres musculaires lisses vasculaires.
Les actions principales des dérivés nitrés sont les suivantes:
une vasodilatation veineuse prédominante et responsable d'une diminution du retour veineux cardiaque, donc de la pré-charge cardiaque;
une vasodilatation coronaire qui, associée à une diminution de la pression télédiastolique du ventricule gauche liée à la diminution du retour veineux, entraîne une redistribution de la perfusion coronaire vers les zones sous-endocardiques, particulièrement vulnérables à l'ischémie;
une action antispastique au niveau coronaire;
une vasodilatation artériolaire périphérique à forte dose, entraînant une réduction des résistances vasculaires périphériques, donc de la post-charge cardiaque.
Ces effets contribuent au repos et à l'effort, à une diminution des besoins en oxygène du myocarde (diminution de la charge de travail cardiaque liée aux pré- et post-charge) et à une augmentation des apports en oxygène (vasodilatation coronaire et redistribution), qui sont à l'origine des indications des dérivés nitrés dans l'angor.
Par ailleurs la diminution du retour veineux cardiaque, qui s'accompagne d'une diminution des pressions capillaires pulmonaires, associée à la diminution de la post-charge en cas de fortes doses de dérivés nitrés, sont à l'origine des indications de certains dérivés dans l'insuffisance cardiaque gauche ou globale.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - MONONITRATE D'ISOSORBIDE - voie orale
Le mononitrate d'isosorbide est le principal métabolite actif du dinitrate d'isosorbide. Il évite ainsi l'effet de « premier passage hépatique », et permet une faible variation interindividuelle des taux sanguins.
La résorption totale après absorption orale du mononitrate d'isosorbide, ainsi que sa présentation sous forme de microgranules à libération prolongée, assurent une diffusion lente et continue du principe actif autorisant des taux plasmatiques (supérieurs à 100 ng/ml) couvrant une grande partie du nycthémère elles permettent d'éviter les importantes variations intraindividuelles classiquement rencontrées avec le dinitrate d'isosorbide.
Dosage
Dosage - MONONITRATE D'ISOSORBIDE - voie orale
Gélule à libération prolongée
Les dérivés nitrés s'administrent de façon discontinue sur le nycthémère en aménageant un intervalle libre quotidien afin d'éviter le phénomène d'échappement thérapeutique bien établi lorsque les dérivés nitrés sont administrés de façon continue.
Cet intervalle libre sera choisi dans la période où le patient ne présente pas de crise. L'horaire des prises du traitement antiangineux associé (bêta-bloquant et/ou antagoniste calcique) devra être choisi pour assurer une couverture thérapeutique pendant l'intervalle libre. La durée de l'intervalle libre est d'environ 12 heures.
Les modalités d'administration sont les mêmes dans le traitement préventif de la crise d'angor et dans le traitement de l'insuffisance cardiaque gauche ou globale.
Dans le traitement préventif de la crise d'angor, le phénomène d'échappement est bien établi. Une maîtrise des modalités de prescription respectant un intervalle libre assure aux dérivés nitrés une efficacité thérapeutique reconnue. Dès le début du traitement, les formes les plus adaptées sont celles à libération prolongée. Les formes conventionnelles peuvent être utilisées si la posologie n'excède pas 60 mg par jour.
Dans l'insuffisance cardiaque, le phénomène d'échappement a également été observé. Il peut être au moins partiellement combattu par les thérapeutiques adjuvantes (diurétiques, IEC). Il est possible que son importance clinique soit moindre lorsque des fortes doses de dérivés nitrés sont utilisées.
Traitement préventif de la crise d'angor
Dose initiale
Il est conseillé de commencer le traitement par les dosages les plus faibles de dérivés nitrés. La spécialité sera administrée 1 à 3 fois par 24 heures en respectant chaque jour un intervalle libre d'au moins 12 heures (par exemple à 8 h, 12 h, 18 h).
Dose d'entretien
La dose sera ensuite ajustée en fonction de l'effet clinique souhaité et de la réaction individuelle de chaque patient. Pour le dinitrate d'isosorbide, la dose usuelle varie de 10 à 80 mg par 24 heures répartie en 2 ou 3 prises, en respectant chaque jour un intervalle libre d'au moins 12 heures. Pour le 5 mononitrate d'isosorbide, MONONITRATE D'ISOSORBIDE LP, la dose usuelle varie de 20 à 60 mg par 24 heures, en 1 à 3 prises selon la forme prescrite en respectant chaque jour un intervalle libre d'au moins 12 heures.
Insuffisance cardiaque gauche ou globale
Dose initiale
Il est conseillé de commencer le traitement par les dosages les plus faibles de dérivés nitrés. La spécialité sera administrée 1 à 3 fois par 24 heures en respectant chaque jour un intervalle libre d'au moins 12 heures (par exemple à 8 h, 12 h, 18 h).
Dose d'entretien
La dose sera ensuite ajustée en fonction de l'effet clinique souhaité et de la réaction individuelle de chaque patient.
Pour le dinitrate d'isosorbide, la dose usuelle varie de 10 à 80 mg par 24 heures répartie en 2 ou 3 prises, en respectant chaque jour un intervalle libre d'au moins 12 heures.
Pour le 5 mononitrate d'isosorbide, MONONITRATE D'ISOSORBIDE LP, la dose usuelle varie de 20 à 60 mg par 24 heures, en 1 à 3 prises selon la forme prescrite, en respectant chaque jour un intervalle libre d'au moins 12 heures.
Insuffisance cardiaque réfractaire
En raison de l'équilibre hémodynamique précaire de ces patients, les doses devront être augmentées très progressivement jusqu'à la dose maximale de 240 mg par 24 heures. Les doses élevées s'adressent à des cas exceptionnels de patients en général hospitalisés et donc sous surveillance clinique étroite.
Les formes à libération prolongée sont particulièrement adaptées à ce type de patients car elles permettent d'atteindre les concentrations plasmatiques efficaces de manière très progressive.
Mode d'administration
Voie orale
Les gélules doivent être avalées directement sans les ouvrir.
Mode d'administration
Voie orale.
Les comprimés doivent être avalés directement sans être croqués ni sucés.
Les dérivés nitrés s'administrent de façon discontinue sur le nycthémère en aménageant un intervalle libre quotidien afin d'éviter le phénomène d'échappement thérapeutique bien établi lorsque les dérivés nitrés sont administrés de façon continue.
Cet intervalle libre sera choisi dans la période où le patient ne présente pas de crise. L'horaire des prises du traitement antiangineux associé (bêta-bloquant et/ou antagoniste calcique) devra être choisi pour assurer une couverture thérapeutique pendant l'intervalle libre. La durée de l'intervalle libre est d'environ 12 heures.
Les modalités d'administration sont les mêmes dans le traitement préventif de la crise d'angor et dans le traitement de l'insuffisance cardiaque gauche ou globale.
Dans le traitement préventif de la crise d'angor, le phénomène d'échappement est bien établi. Une maîtrise des modalités de prescription respectant un intervalle libre assure aux dérivés nitrés une efficacité thérapeutique reconnue. Dès le début du traitement, les formes les plus adaptées sont celles à libération prolongée. Les formes conventionnelles peuvent être utilisées si la posologie n'excède pas 60 mg par jour.
Dans l'insuffisance cardiaque, le phénomène d'échappement a également été observé. Il peut être au moins partiellement combattu par les thérapeutiques adjuvantes (diurétiques, IEC). Il est possible que son importance clinique soit moindre lorsque des fortes doses de dérivés nitrés sont utilisées.
Traitement préventif de la crise d'angor
Dose initiale Il est conseillé de commencer le traitement par les dosages les plus faibles de dérivés nitrés. La spécialité sera administrée 2 à 3 fois par 24 heures en respectant un intervalle libre d'au moins 12 heures (par exemple à 8 h, 12 h, 18 h).
Dose d'entretien La dose sera ensuite ajustée en fonction de l'effet clinique souhaité et de la réaction individuelle de chaque patient. La dose usuelle varie de 10 à 80 mg par 24 heures répartie en 2 ou 3 prises, en respectant un intervalle libre d'au moins 12 heures.
Insuffisance cardiaque gauche ou globale
Dose initiale Il est conseillé de commencer le traitement par les dosages les plus faibles de dérivés nitrés. La spécialité sera administrée 2 à 3 fois par 24 heures en respectant un intervalle libre d'au moins 12 heures (par exemple à 8 h, 12 h, 18 h).
Dose d'entretien La dose sera ensuite ajustée en fonction de l'effet clinique souhaité et de la réaction individuelle de chaque patient. La dose usuelle varie de 10 à 80 mg par 24 heures répartie en 2 ou 3 prises, en respectant un intervalle libre d'au moins 12 heures.
Insuffisance cardiaque réfractaire
En raison de l'équilibre hémodynamique précaire de ces patients, les doses devront être augmentées très progressivement jusqu'à la dose maximale de 240 mg par 24 heures. Les doses élevées s'adressent à des cas exceptionnels de patients en général hospitalisés et donc sous surveillance clinique étroite.
Les formes à libération prolongée sont particulièrement adaptées à ce type de patients car elles permettent d'atteindre les concentrations plasmatiques efficaces de manière très progressive.
Indications
Indications - MONONITRATE D'ISOSORBIDE - usage systémique
Traitement préventif de la crise d'angor.
Traitement de l'insuffisance cardiaque gauche ou globale, en association aux autres thérapeutiques usuelles.
Effets indésirables
Effets indésirables - MONONITRATE D'ISOSORBIDE - usage systémique
Céphalées dose-dépendantes, fréquentes en début de traitement et le plus souvent transitoires, ou pouvant nécessiter une diminution de posologie.
Hypotension artérielle, parfois orthostatique, surtout rapportée chez le sujet âgé ou lors d'association à d'autres vasodilatateurs. Ces hypotensions peuvent être associées à une tachycardie réflexe et s'accompagner de sensations vertigineuses, de lipothymies, ou de syncopes exceptionnellement.
Vasodilatation cutanée avec érythème et bouffées de chaleur.
Troubles digestifs (nausées et vomissements).
Surdosage
En cas d'absorption massive, le plus souvent accidentelle, les dérivés nitrés peuvent entraîner une méthémoglobinémie, justifiant une prise en charge en milieu spécialisé.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou ftotoxique du mononitrate d'isosorbide lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
En conséquence, hormis en situation aiguë, l'utilisation du mononitrate d'isosorbide est déconseillée pendant la grossesse.
Allaitement
En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations contre-indiquées
+ Inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 (avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil)
Risque d'hypotension importante (effet synergique) pouvant aggraver l'état d'ischémie myocardique et provoquer notamment un accident coronarien aigu.
+ Riociguat
Risque d'hypotension importante (effet synergique).
Associations à prendre en compte
+ Dapoxetine
Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes.
+ Médicaments abaissant la pression artérielle
Risque de majoration d'une hypotension, notamment orthostatique.