Oxcarbazépine

L'activité pharmacologique de l'oxcarbazépine est liée essentiellement à son métabolite (DMH) . Le mécanisme d'action de l'oxcarbazépine et du DMH serait essentiellement dû à un blocage des canaux sodiques voltage-dépendant, ce qui a pour effet de stabiliser les membranes neuronales hyperexcitées, d'inhiber les décharges neuronales répétitives et de diminuer la propagation des influx synaptiques. Il est possible qu'une augmentation de la conductance du potassium et une modulation des canaux calciques voltage-dépendant activés contribuent également aux effets anticonvulsivants. Il n'a pas été observé d'interactions significatives avec les neurotransmetteurs cérébraux ou les sites des récepteurs modulateurs.

L'oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) sont des antiépileptiques puissants et efficaces chez l'animal. Il a été montré qu'ils protégeaient les rongeurs contre les crises tonico-cloniques généralisées et, à moindre degré, contre les crises cloniques. Chez le singe Rhésus porteur d'implants en aluminium, ces substances actives abolissent ou réduisent la fréquence des crises partielles récurrentes chroniques. Chez des souris et rats traités quotidiennement pendant respectivement 5 jours ou 4 semaines par l'oxcarbazépine ou le DMH, il n'a pas été constaté de signe d'accoutumance (c'est-à-dire d'atténuation de l'effet anticonvulsivant) sur les crises tonico-cloniques.

Après administration orale de OXCARBAZÉPINE, l'oxcarbazépine est complètement absorbée et largement transformée en son métabolite pharmacologiquement actif (DMH).

Après administration d'une dose unique de 600 mg de OXCARBAZÉPINE à des volontaires sains de sexe masculin, à jeun, la valeur moyenne de la C_max du DMH était de 34 µmol/l, avec une valeur médiane correspondante de t_max de 4,5 heures.

Lors d'une étude chez l'homme évaluant le bilan global après administration d'oxcarbazépine radiomarquée, 2 % seulement de la radioactivité plasmatique totale correspondaient à de l'oxcarbazépine inchangée, environ 70 % correspondaient à du DMH et le reste à des métabolites secondaires mineurs rapidement éliminés.

Comme les aliments n'affectent ni la vitesse ni le taux d'absorption de l'oxcarbazépine, OXCARBAZÉPINE peut être pris avec ou sans aliments.

Le volume apparent de distribution du DMH est de 49 litres.

Environ 40 % du DMH sont liés aux protéines sériques, principalement l'albumine. Dans la fourchette thérapeutique, le taux de liaison s'est avéré indépendant de la concentration sérique. Ni l'oxcarbazépine ni le DMH ne se fixent à l'alpha-1-glycoprotéine acide.

L'oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) traversent le placenta. Dans un cas, les concentrations plasmatiques de DMH étaient comparables chez le nouveau-né et chez la mère.

L'oxcarbazépine est rapidement métabolisée par des enzymes cytosoliques hépatiques en DMH qui est le principal responsable de l'effet pharmacologique de OXCARBAZÉPINE. Le DMH est lui-même métabolisé par conjugaison à l'acide glucuronique. Une faible quantité (4 % de la dose) est oxydée en un métabolite pharmacologique inactif (dérivé 10, 11-dihydroxy, DDH).

L'oxcarbazépine est éliminée de l'organisme essentiellement sous la forme de métabolites qui sont principalement excrétés par voie rénale. Plus de 95 % de la dose sont retrouvés dans les urines, avec moins de 1 % sous forme d'oxcarbazépine inchangée. L'excrétion fécale représente moins de 4 % de la dose administrée. Environ 80 % de la dose sont excrétés dans les urines soit sous forme de glucuronides du DMH (49 %), soit sous forme de DMH inchangé (27 %), tandis que le DDH inactif représente environ 3 % et que des conjugués d'oxcarbazépine représentent 13 % de la dose.

L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques du DMH est atteint en 2 à 3 jours lorsque OXCARBAZÉPINE est administrée deux fois par jour. A l'état d'équilibre, pour des doses allant de 300 à 2 400 mg/jour, la pharmacocinétique du DMH est linéaire et proportionnelle à la dose.

La pharmacocinétique et le métabolisme de l'oxcarbazépine et du DMH ont été étudiés chez des volontaires sains et des patients présentant des troubles hépatiques, après une prise orale unique de 900 mg. La pharmacocinétique de l'oxcarbazépine et du DMH n'a pas été modifiée par une altération légère à modérée de la fonction hépatique. OXCARBAZÉPINE n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Il existe une relation linéaire entre la clairance de la créatinine et la clairance rénale du DMH. Quand on administre une dose unique de 300 mg de OXCARBAZÉPINE à des patients dont la fonction rénale est perturbée (clairance de la créatinine < 30 mL/min), la demi-vie d'élimination du DMH est prolongée de 60-90 % (16 à 19 heures) avec un doublement de l'ASC par comparaison avec des adultes ayant une fonction rénale normale (10 heures).

La pharmacocinétique du OXCARBAZÉPINE a été étudiée dans des essais cliniques chez des enfants recevant du OXCARBAZÉPINE à une dose comprise entre 10-60 mg/kg/jour. La clairance rénale du DMH normalisée par le poids corporel diminue au fur et à mesure que l'âge et le poids augmentent et s'approchent des valeurs de l'âge adulte. La clairance moyenne du DMH normalisée par le poids corporel chez l'enfant entre 4 et 12 ans est environ 40 % supérieure à celle de l'adulte. Par conséquent, l'exposition au DMH attendue chez des enfants dans cette tranche d'âge traités avec une dose similaire ajustée suivant le poids est 2/3 de celle de l'adulte. Pour les patients âgés de 13 ans ou plus, avec l'augmentation du poids, la clairance attendue du DMH normalisée par le poids est celle de l'adulte.

Des données provenant d'un nombre limité de femmes montrent que le taux plasmatique du DMH peut diminuer progressivement pendant la grossesse .

Après l'administration de doses uniques (300 mg) et multiples (600 mg par jour) de OXCARBAZÉPINE à des volontaires âgés (60 - 82 ans), les concentrations plasmatiques maximales et ASC du DMH étaient 30 % - 60 % plus élevées que chez des volontaires plus jeunes (18-32 ans). Une comparaison entre volontaires jeunes et âgés sur le plan de la clairance de la créatinine montre que la différence s'explique par une diminution de la clairance de la créatinine liée au vieillissement. Les doses thérapeutiques sont ajustées au cas par cas, des recommandations posologiques particulières ne sont pas nécessaires.

Aucune différence pharmacocinétique liée au sexe n'a été observée chez l'enfant, l'adulte ou les patients âgés.

En monothérapie comme en association, le traitement par OXCARBAZÉPINE débute par une dose cliniquement efficace, répartie en deux prises par jour. La dose peut être augmentée selon la réponse clinique du patient. Lorsqu'on substitue OXCARBAZÉPINE à un autre antiépileptique, la dose de ce dernier doit être réduite progressivement lors de l'instauration du traitement. Lors d'associations, la charge médicamenteuse antiépileptique globale du patient étant accrue, il peut être nécessaire de réduire la dose de l'antiépileptique associé et/ou d'augmenter plus lentement la dose de OXCARBAZÉPINE .

Surveillance du traitement

L'effet thérapeutique de l'oxcarbazépine est principalement exercé par le métabolite actif de l'oxcarbazépine, le dérivé 10-monohydroxy (DMH) .

La surveillance de la concentration plasmatique de l'oxcarbazépine ou du DMH n'est pas justifiée en pratique courante. Cependant, cela peut être utile dans les situations où une altération de la clairance du DMH est attendue . Dans ces situations, la dose de OXCARBAZÉPINE peut être ajustée (en se basant sur les concentrations plasmatiques mesurées 2-4 heures après la prise de dose) pour maintenir un pic plasmatique de DMH < 35 mg/L.

Monothérapie

Dose initiale recommandée

OXCARBAZÉPINE devrait être instauré avec une dose de 600 mg/jour (8-10 mg/kg/jour), répartie en deux prises.

Dose d'entretien

Si cela est cliniquement nécessaire, la dose initiale pourra être augmentée de 600 mg/jour au maximum, à intervalles d'environ une semaine, afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée. Un effet thérapeutique est observé entre 600 mg/jour et 2 400 mg/jour.

Des essais cliniques contrôlés en monothérapie ont montré que la dose de 1 200 mg/jour est efficace chez des patients non traités par d'autres antiépileptiques. Néanmoins, une dose de 2 400 mg/jour s'est révélée efficace dans les épilepsies réfractaires de patients dont le traitement par d'autres antiépileptiques a été substitué par OXCARBAZÉPINE en monothérapie.

Dose maximale recommandée

Chez des patients hospitalisés, la posologie a pu être augmentée jusqu'à 2 400 mg/jour sur une période de 48 heures.

Traitement en association à un autre traitement antiépileptique

Dose initiale recommandée

OXCARBAZÉPINE devrait être instauré avec une dose de 600 mg/jour (8-10 mg/kg/jour), répartie en deux prises.

Dose d'entretien

Si cela est cliniquement nécessaire, la dose initiale pourra être augmentée de 600 mg/jour au maximum, à intervalles d'environ une semaine, afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée. Un effet thérapeutique est observé entre 600 mg/jour et 2 400 mg/jour.

Dose maximale recommandée

Lors d'essais cliniques contrôlés avec des traitements associés, des posologies journalières de 600 à 2 400 mg se sont avérées efficaces. Cependant, la majorité des patients n'a pu tolérer la dose de 2 400 mg/jour sans une réduction de la posologie des antiépileptiques associés, essentiellement en raison des effets indésirables sur le système nerveux central.

Dans les études cliniques, des posologies quotidiennes supérieures à 2 400 mg/jour n'ont pas été étudiées de façon systématique.

Aucune recommandation spécifique de dose n'est nécessaire chez les sujets âgés car les doses thérapeutiques sont ajustées individuellement. Les ajustements de doses sont recommandés chez les sujets âgés présentant une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) (voir les informations ci-dessous concernant le dosage en cas d'altération de la fonction rénale). Une surveillance étroite des taux sériques de sodium est nécessaire chez les patients à risque d'hyponatrémie .

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'altération légère à modérée de la fonction hépatique. OXCARBAZÉPINE n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Une surveillance est donc nécessaire chez ces patients .

En cas d'altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), le traitement par OXCARBAZÉPINE doit débuter à une posologie réduite de moitié par rapport à la posologie initiale habituelle (soit 300 mg/jour), la dose sera ensuite augmentée avec des intervalles d'au moins une semaine afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée .

L'augmentation de la posologie chez l'insuffisant rénal peut nécessiter une surveillance accrue.

Dose initiale recommandée

En monothérapie comme en association, OXCARBAZÉPINE devrait être instauré avec une dose de 8-10 mg/kg/jour, répartie en deux prises.

Dose d'entretien

Lors d'essais cliniques avec une utilisation en association, une dose d'entretien de 30-46 mg/kg/jour, maintenue pendant plus de deux semaines, s'est montrée efficace et bien tolérée chez les enfants. Des effets thérapeutiques ont été observés avec une dose d'entretien médiane d'environ 30 mg/kg/jour.

Dose maximale recommandée

Si ceci est cliniquement nécessaire, la dose initiale pourra être augmentée de 10 mg/kg/jour au maximum, à intervalles d'environ une semaine, jusqu'à un maximum de 46 mg/kg/jour, afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée .

OXCARBAZÉPINE est recommandé chez l'enfant de 6 ans et plus. La sécurité d'emploi et l'efficacité ont été évaluées lors d'essais cliniques contrôlés incluant approximativement 230 enfants âgés de moins de 6 ans (à partir de 1 mois). OXCARBAZÉPINE n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 6 ans compte-tenu que la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été suffisamment démontrées.

Toutes ces recommandations posologiques (adultes, sujets âgés, enfants) sont basées sur les doses étudiées lors des essais cliniques portant sur tous les groupes d'âge. Néanmoins, des doses initiales plus faibles peuvent être envisagées si adaptées.

Les comprimés portent une barre de cassure et peuvent être coupés en deux afin d'être avalés plus facilement. Cependant, le comprimé ne peut être divisé en deux demi-doses égales. Pour les enfants qui ne peuvent pas avaler les comprimés ou quand les doses nécessaires ne peuvent pas être administrées en utilisant les comprimés, la présentation OXCARBAZÉPINE suspension buvable est disponible.

OXCARBAZÉPINE peut être pris avec ou sans aliments.

En monothérapie comme en association, le traitement par OXCARBAZÉPINE débute par une dose cliniquement efficace, répartie en deux prises par jour. La dose peut être augmentée selon la réponse clinique du patient. Lorsqu'on substitue OXCARBAZÉPINE à un autre antiépileptique, la dose de ce dernier doit être réduite progressivement lors de l'instauration du traitement. Lors d'associations, la charge médicamenteuse antiépileptique globale du patient étant accrue, il peut être nécessaire de réduire la dose de l'antiépileptique associé et/ou d'augmenter plus lentement la dose de OXCARBAZÉPINE .

La prescription de OXCARBAZÉPINE, suspension buvable doit être donnée en millilitres (voir tableau de conversion ci-dessous qui donne la posologie en milligrammes et en millilitres). La dose prescrite en ml doit être arrondie au 0,5 ml le plus proche.

Les doses recommandées dans le tableau ci-dessous concernent uniquement les enfants âgés de 6 ans ou plus. Les doses doivent être administrées deux fois par jour.

L'effet thérapeutique de l'oxcarbazépine est principalement exercé par le métabolite actif de l'oxcarbazépine, le dérivé 10-monohydroxy (DMH) .

La surveillance de la concentration plasmatique de l'oxcarbazépine ou du DMH n'est pas justifiée en pratique courante. Cependant, cela peut être utile dans les situations où une altération de la clairance du DMH est attendue . Dans ces situations, la dose de OXCARBAZÉPINE peut être ajustée (en se basant sur les concentrations plasmatiques mesurées 2-4 heures après la prise de dose) pour maintenir un pic plasmatique de DMH < 35 mg/L.

Monothérapie

OXCARBAZÉPINE devrait être instauré avec une dose de 600 mg/jour (8-10 mg/kg/jour), répartie en deux prises.

Si cela est cliniquement nécessaire, la dose initiale pourra être augmentée de 600 mg/jour au maximum, à intervalles d'environ une semaine, afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée. Un effet thérapeutique est observé entre 600 mg/jour et 2 400 mg/jour.

Des essais cliniques contrôlés en monothérapie ont montré que la dose de 1 200 mg/jour est efficace chez des patients non traités par d'autres antiépileptiques. Néanmoins, une dose de 2 400 mg/jour s'est révélée efficace dans les épilepsies réfractaires de patients dont le traitement par d'autres antiépileptiques a été substitué par OXCARBAZÉPINE en monothérapie.

Chez des patients hospitalisés, la posologie a pu être augmentée jusqu'à 2 400 mg/jour sur une période de 48 heures.

Traitement en association à un autre traitement antiépileptique

OXCARBAZÉPINE devrait être instauré avec une dose de 600 mg/jour (8-10 mg/kg/jour), répartie en deux prises.

Si cela est cliniquement nécessaire, la dose initiale pourra être augmentée de 600 mg/jour au maximum, à intervalles d'environ une semaine, afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée. Un effet thérapeutique est observé entre 600 mg/jour et 2 400 mg/jour.

Lors d'essais cliniques contrôlés avec des traitements associés, des posologies journalières de 600 à 2 400 mg se sont avérées efficaces. Cependant, la majorité des patients n'a pu tolérer la dose de 2 400 mg/jour sans une réduction de la posologie des antiépileptiques associés, essentiellement en raison des effets indésirables sur le système nerveux central. Dans les études cliniques, des posologies quotidiennes supérieures à 2 400 mg/jour n'ont pas été étudiées de façon systématique.

Aucune recommandation spécifique de dose n'est nécessaire chez les sujets âgés car les doses thérapeutiques sont ajustées individuellement. Les ajustements de doses sont recommandés chez les sujets âgés présentant une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) (voir les informations ci-dessous concernant le dosage en cas d'altération de la fonction rénale).

Une surveillance étroite des taux sériques de sodium est nécessaire chez les patients à risque d'hyponatrémie .

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'altération légère à modérée de la fonction hépatique. OXCARBAZÉPINE n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Une surveillance est donc nécessaire chez ces patients .

En cas d'altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), le traitement par OXCARBAZÉPINE doit débuter à une posologie réduite de moitié par rapport à la posologie initiale habituelle (soit 300 mg/jour), la dose sera ensuite augmentée avec des intervalles d'au moins une semaine afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée .

L'augmentation de la posologie chez l'insuffisant rénal peut nécessiter une surveillance accrue.

En monothérapie comme en association, OXCARBAZÉPINE devrait être instauré avec une dose de 8-10 mg/kg/jour, répartie en deux prises.

Lors d'essais cliniques avec une utilisation en association, une dose d'entretien de 30-46 mg/kg/jour, maintenue pendant plus de deux semaines, s'est montrée efficace et bien tolérée chez les enfants. Des effets thérapeutiques ont été observés avec une dose d'entretien médiane d'environ 30 mg/kg/jour.

Si ceci est cliniquement nécessaire, la dose initiale pourra être augmentée de 10 mg/kg/jour au maximum, à intervalles d'environ une semaine, jusqu'à un maximum de 46 mg/kg/jour, afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée .

OXCARBAZÉPINE est recommandé chez l'enfant de 6 ans et plus. La sécurité d'emploi et l'efficacité ont été évaluées lors d'essais cliniques contrôlés incluant approximativement 230 enfants âgés de moins de 6 ans (à partir de 1 mois). OXCARBAZÉPINE n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 6 ans compte-tenu que la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été suffisamment démontrées.

Toutes ces recommandations posologiques (adultes, sujets âgés, enfants) sont basées sur les doses étudiées lors des essais cliniques portant sur tous les groupes d'âge. Néanmoins, des doses initiales plus faibles peuvent être envisagées si adaptées.

Avant de prendre OXCARBAZÉPINE suspension buvable, secouer énergiquement le flacon pendant au moins 10 secondes et préparer la dose immédiatement après. La quantité prescrite de suspension buvable doit être prélevée dans le flacon à l'aide de la seringue pour administration orale fournie. OXCARBAZÉPINE suspension buvable peut être avalé directement à l'aide de la seringue ou mélangé dans un petit verre d'eau juste avant l'administration. Après chaque utilisation, fermer le flacon et essuyer l'extérieur de la seringue à l'aide d'un tissu propre et sec.

OXCARBAZÉPINE peut être pris avec ou sans aliments.

OXCARBAZÉPINE est indiqué dans le traitement des crises épileptiques partielles avec ou sans généralisation secondaire.

OXCARBAZÉPINE est indiqué en monothérapie ou en association chez l'adulte et l'enfant à partir de 6 ans.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : somnolence, céphalées, sensations vertigineuses, diplopie, nausées, vomissements et fatigue rencontrés chez plus de 10 % des patients.

Le profil de tolérance est basé sur les évènements indésirables survenus dans les études cliniques et évalués comme étant liés au OXCARBAZÉPINE. Sont également pris en compte les effets indésirables cliniquement significatifs observés lors d'un usage compassionnel et depuis la commercialisation du produit.

Les effets indésirables (Tableau 1) sont listés selon la classification MedDRA par classe de système-organe. Au sein de chaque classe de système-organe, les effets indésirables sont classés par fréquence, les effets indésirables les plus fréquents en premier. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondante selon la convention suivante (CIOMS III) est aussi fournie pour chaque effet indésirable :

très fréquent (³ 1/10) ; fréquent (³ 1/100 - < 1/10) ; peu fréquent (³ 1/1000 - < 1/100); rare : (³1/10000 - < 1/1000); très rare (< 1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données existantes).

Description d'effets indésirables sélectionnés

* Réaction d'hypersensibilité (incluant l'hypersensibilité multi-organique) caractérisée par des symptômes tels que fièvre, éruption cutanée. D'autres organes ou systèmes peuvent être atteints comme les systèmes lymphatique et sanguin (par exemple une éosinophilie, une thrombocytopénie, une leucopénie, une lymphadénopathie, une splénomégalie), le foie (par exemple une hépatite, des tests de la fonction hépatique anormaux), les muscles et les articulations (par exemple un gonflement des articulations, des myalgies, des arthralgies), le système nerveux (par exemple une encéphalopathie hépatique), les reins (par exemple une insuffisance rénale, une néphrite interstitielle, une protéinurie), les poumons (par exemple un œdème pulmonaire, un asthme, des bronchospasmes, une pneumopathie interstitielle, une dyspnée), un angioedème.

^† Des taux sériques de sodium inférieurs à 125 mmol/l ont été observés fréquemment chez jusqu'à 2,7 % des patients traités par OXCARBAZÉPINE . Dans la plupart des cas l'hyponatrémie est asymptomatique et ne nécessite pas d'ajustement thérapeutique. Très rarement l'hyponatrémie s'accompagne de signes et symptômes tels qu'une crise épileptique, encéphalopathie, diminution du niveau de conscience, confusion (voir aussi affections du système Nerveux pour d'autres effets indésirables), troubles visuels (par exemple vision floue), hypothyroïdie, vomissements et nausées. De faibles taux sériques de sodium surviennent généralement au cours des trois premiers mois de traitement par OXCARBAZÉPINE, bien que certains patients aient présenté pour la première fois un taux de sodium sérique <125 mmol / l plus d'un an après le début du traitement .

**Effets indésirables issus des cas spontanés et de la littérature (fréquence indéterminée) :

Les effets indésirables suivants sont issus de l'expérience post-commercialisation avec OXCARBAZÉPINE provenant de la déclaration des cas spontanés et de la littérature. Comme ces effets sont rapportés sur la base du volontariat à partir d'une population de taille mal connue, il n'est pas possible d'estimer leur fréquence de manière fiable. Cette fréquence est donc considérée comme indéterminée.

Des cas isolés de surdosage ont été rapportés. La dose maximale absorbée était d'environ 48 000 mg.

Symptômes

Troubles de l'équilibre hydro-électrolytique : hyponatrémie

Affections oculaires : diplopie, myosis, vision floue

Affections gastro-intestinales : nausées, vomissements, hyperkinésie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : fatigue

Investigations : diminution de la fréquence respiratoire, prolongation de l'intervalle QTc

Affections du système nerveux : endormissement et somnolence, sensations vertigineuses, ataxie et nystagmus, tremblements, troubles de la coordination (coordination anormale), convulsion, céphalée, coma, perte de conscience, dyskinésie

Affections psychiatriques : agressivité, agitation, état confusionnel

Affections vasculaires : hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : dyspnée

Traitement du surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique. Il faut instaurer un traitement symptomatique et mettre en œuvre les mesures de soutien qui s'imposent. Il est recommandé d'éliminer le médicament par lavage gastrique et/ou de l'inactiver par l'administration de charbon activé.

OXCARBAZÉPINE peut entraîner une inefficacité des contraceptifs contenant de l'éthinylestradiol (EE) et du lévonorgestrel (LNG) . Les femmes en âge de procréer doivent être informées d'utiliser une méthode de contraception très efficace (de préférence non-hormonale, par exemple un implant intra-utérin) pendant le traitement par OXCARBAZÉPINE.

Chez les femmes traitées pour une épilepsie, une augmentation du nombre de malformations a été observée principalement en cas de polythérapie, particulièrement si elle inclut le valproate .

Par ailleurs, un médicament antiépileptique efficace ne doit pas être arrêté car l'aggravation de la maladie peut être préjudiciable pour la mère comme pour le fœtus.

Il existe un nombre modéré de données chez la femme enceinte (300-1000 issues de grossesse). Cependant, les données concernant les malformations congénitales liées à l'oxcarbazépine sont limitées. Les données disponibles n'ont pas mis en évidence d'augmentation du taux global de malformations avec OXCARBAZÉPINE par rapport au taux observé dans la population générale (2-3%). Néanmoins, les données relatives étaient encore limitées, un risque tératogène modéré ne peut pas être complètement exclu.

Compte tenu de ces données :

Certains médicaments antiépileptiques peuvent contribuer au déficit en acide folique, cause possible d'anomalies fœtales. Une supplémentation en acide folique est recommandée avant et pendant la grossesse. Compte tenu que l'efficacité de cette mesure n'est pas démontrée, un diagnostic anténatal spécifique doit être proposé aux femmes qu'elles soient supplémentées ou non en acide folique.

Des données provenant d'un nombre limité de femmes montrent que le taux plasmatique du métabolite actif de l'oxcarbazépine, le 10-monohydroxy-dérivé (DMH), peut diminuer progressivement pendant la grossesse. Il est recommandé de contrôler étroitement la réponse clinique chez les femmes recevant du OXCARBAZÉPINE pendant la grossesse pour s'assurer que le contrôle des crises est maintenu. Le dosage plasmatique du DMH peut être nécessaire. Si les doses ont été augmentées pendant la grossesse, le dosage plasmatique du DMH dans le post-partum peut être nécessaire pour la surveillance.

Des syndromes hémorragiques ont été rapportés chez les nouveau-nés avec des médicaments antiépileptiques inducteurs hépatiques. Par mesure de précaution, de la vitamine K1 devra être administrée de façon préventive durant les dernières semaines de la grossesse ainsi qu'au nouveau-né.

L'oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) sont présents dans le lait maternel. Un rapport de concentration lait/plasma de 0,5 a été trouvé pour les deux. Les effets chez le nouveau-né exposé au OXCARBAZÉPINE ne sont pas connus. Par conséquent, l'utilisation de OXCARBAZÉPINE n'est pas recommandée pendant l'allaitement.

Aucune donnée clinique relative à la fertilité n'est disponible.

Chez les rats, l'oxcarbazépine n'a montré aucun effet sur la fertilité. Des effets sur les paramètres de la reproduction ont été observés chez les rates à des doses de DMH comparables aux doses chez l'Homme .

L'oxcarbazépine et son métabolite actif (dérivé monohydroxy, DMH) sont des inducteurs faibles in vitro et in vivo des isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 du cytochrome P450 responsables du métabolisme de plusieurs médicaments, par exemple : des immunosuppresseurs (ex. ciclosporine, tacrolimus), des contraceptifs oraux (voir ci-dessous), et d'autres antiépileptiques (ex : carbamazépine) entraînant une diminution des concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir tableau ci-dessous résumant les résultats avec d'autres antiépileptiques).

In vitro, l'oxcarbazépine et le DMH sont des inducteurs faibles de l'UDP-glucuronyl transférase (les effets sur des enzymes spécifiques de cette classe ne sont pas connus). Par conséquent, un effet in vivo sur les médicaments principalement éliminés par conjugaison via les UDP-glucuronyl transférases est peu probable. En cas d'instauration du traitement avec OXCARBAZÉPINE ou en cas de changement de posologie, 2 à 3 semaines peuvent être nécessaires pour atteindre le nouveau niveau d'induction.

En cas d'interruption du traitement par OXCARBAZÉPINE, une diminution de la posologie du traitement associé peut être nécessaire et elle doit être décidée en fonction des signes cliniques et/ou d'un dosage plasmatique. L'induction diminue en général progressivement pendant les 2 à 3 semaines suivant l'arrêt.

Il a été établi que OXCARBAZÉPINE avait une influence sur les deux principes actifs d'un contraceptif oral [éthinylestradiol (EE) et lévonorgestrel (LNG)]. Les valeurs moyennes de l'ASC, de l'EE et du LNG étaient diminuées respectivement de 48-52 % et 32-52 %. Par conséquent, un traitement par OXCARBAZÉPINE peut induire une inefficacité des contraceptifs oraux . Une autre méthode contraceptive efficace doit être utilisée.

L'oxcarbazépine et le DMH inhibent la CYP2C19. Par conséquent, des interactions peuvent survenir lors d'administration concomitante de fortes doses de OXCARBAZÉPINE et de médicaments principalement métabolisés par la CYP2C19 (ex. phénytoïne). Les concentrations plasmatiques de phénytoïne ont augmenté jusqu'à 40 % quand OXCARBAZÉPINE était administré à des doses supérieures à 1200 mg/jour (voir tableau ci-dessous résumant les résultats avec d'autres antiépileptiques). Dans ce cas, une diminution de la dose de phénytoïne peut être nécessaire .

Les interactions potentielles entre OXCARBAZÉPINE et les autres médicaments antiépileptiques ont été évaluées dans les études cliniques. Le tableau ci-après résume l'effet de ces interactions sur les valeurs moyennes des ASC (Aire Sous la Courbe) et de C_min.

Résumé des interactions entre OXCARBAZÉPINE et les autres médicaments antiépileptiques

Il a été montré que les puissants inducteurs des enzymes du cytochrome P450 et/ou de l'UGT (UDP-glucuronyl-transférase) (c'est-à-dire la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital) diminuaient les concentrations plasmatiques de DMH (29-49 %) chez l'adulte ; chez l'enfant de 4 à 12 ans, la clairance du DMH augmente d'environ 35 % en cas d'administration concomitante avec l'un des trois antiépileptiques inducteurs enzymatiques par rapport à l'administration en monothérapie. L'association de OXCARBAZÉPINE avec la lamotrigine a été associée à une augmentation des effets indésirables (nausées, somnolence, vertiges et céphalées). Quand un ou plusieurs antiépileptiques sont administrés en association avec OXCARBAZÉPINE, une adaptation posologique minutieuse et/ou un contrôle du taux plasmatique doit être envisagé au cas par cas, principalement chez les enfants traités concomitamment avec la lamotrigine.

Aucun phénomène d'auto-induction n'a été observé avec OXCARBAZÉPINE.

La cimétidine, l'érythromycine, la viloxazine, la warfarine et le dextropropoxyphène n'ont pas d'effet sur la pharmacocinétique du DMH.

L'interaction entre l'oxcarbazépine et les IMAOs est théoriquement possible par l'analogie structurale de l'oxcarbamazépine avec les antidépresseurs tricycliques.

Des patients traités par des antidépresseurs tricycliques ont été inclus dans les essais cliniques et aucune interaction cliniquement significative n'a été observée.

L'association du lithium avec l'oxcarbazépine pourrait augmenter les effets neurotoxiques.