La teicoplanine inhibe la croissance des bactéries sensibles en interférant avec la synthèse de leur paroi cellulaire au niveau d'un site différent de celui qui est affecté par les bêta-lactamines. La synthèse du peptidoglycane est bloquée par une liaison spécifique à des résidus D-alanyl-D-alanine.
Mécanisme de résistance
Une résistance à la teicoplanine peut être basée sur les mécanismes suivants :
Modification de la structure cible : cette forme de résistance est particulièrement apparue chez Enterococcus faecium. La modification concerne le remplacement de la fonction de la chaine terminale d'acides aminés D-alanyl-D-alanine en un précurseur de muréine D-Ala-D-lactate, ce qui réduit l'affinité pour la vancomycine. Les enzymes responsables sont une D-lactate déshydrogénase ou ligase nouvellement synthétisées.
La réduction de la sensibilité ou la résistance des staphylocoques à la teicoplanine repose sur la surproduction des précurseurs de muréine auxquels la teicoplanine se lie.
Une résistance croisée entre la teicoplanine et la vancomycine peut apparaître. Certains entérocoques résistants à la vancomycine sont sensibles à la teicoplanine (phénotype Van-B).
Concentrations critiques
Les valeurs seuils des CMI selon l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), version 7.1, 10 Mars 2017, sont présentées dans le tableau suivant :
Microorganismes | Sensible | Résistant |
Staphylococcus aureus a,b | ≤ 2 mg/L | > 2 mg/L |
Staphylocoques à coagulase-negative a, b | ≤ 4 mg/L | > 4 mg/L |
Enterococcus spp. | ≤ 2 mg/L | > 2 mg/L |
Streptococcus groupes A, B, C, G b | ≤ 2 mg/L | > 2 mg/L |
Streptococcus pneumoniae b | ≤ 2 mg/L | > 2 mg/L |
Streptocoques du groupe viridans b | ≤ 2 mg/L | > 2 mg/L |
Anaérobies à Gram positif sauf Clostridium difficile Seuils PK/PD (non liés à l'espèce) | DI DI | DI DI |
a. Les CMI des glycopeptides dépendent de la méthode et elles doivent être déterminées par microdilution en bouillon (référence ISO 20776). Les souches de S. aureus ayant une CMI pour la vancomycine de 2 mg/L sont à la limite de la distribution des CMI pour les souches de phénotype sauvage ce qui peut aboutir à une réponse clinique altérée. Le seuil de résistance pour S. aureus a été abaissé à 2 mg/L afin d'éviter le classement de souches GISA en intermédiaires, car les infections graves dues aux souches GISA ne peuvent être traitées par des doses accrues de vancomycine ou de teicoplanine.
b. La proportion d'isolats résistants est rare ou non encore signalée. Les résultats des tests d'identification de sensibilité antimicrobienne de ces isolats doivent être confirmés, et l'isolat doit être adressé à un laboratoire de référence. DI indique que les données sont insuffisantes pour montrer que les organismes ou les groupes d'organismes en question sont une cible adéquate pour le traitement par le médicament.
Une CMI avec un commentaire, mais sans classement S, I ou R associé, peut être signalée.
Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique
L'activité antibactérienne de la teicoplanine dépend essentiellement de la durée pendant laquelle la concentration de cette substance est plus élevée que sa concentration minimale inhibitrice (CMI) sur l'agent pathogène.
Sensibilité
La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces, et il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
Espèces habituellement sensibles Bactéries aérobies à Gram positif Corynebacterium jeikeium a Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (dont souches résistantes à la méticilline) Streptococcus agalactiae Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis a (streptocoques des groupes C & G) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptocoques du groupe viridans a b Bactéries anaérobies à Gram positif Clostridium difficile a Peptostreptococcus spp.a |
Espèces inconstamment sensibles (Résistance acquise > 10 %) Bactéries aérobies à Gram positif Enterococcus faecium Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis |
Bactéries naturellement résistantes Toutes les bactéries à Gram négatif Autres bactéries Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Legionella pneumophila Mycoplasma spp. |
a. Aucune donnée actuelle n'était disponible au moment de la publication des tableaux. Les principales données de la littérature, les documents de base et les recommandations thérapeutiques présument d'une sensibilité. b. Terme collectif pour un groupe hétérogène d'espèces streptococciques. Le taux de résistance peut varier selon l'espèce streptococcique en cause. |
Pharmacocinétique - usage parentéral
Absorption
La teicoplanine est administrée par voie parentérale (intraveineuse ou intramusculaire). Après une administration intramusculaire, la biodisponibilité de la teicoplanine (comparativement à une administration intraveineuse) est quasi-totale (90 %). Après six administrations journalières intramusculaires de 200 mg, la concentration maximale moyenne (écart type) de teicoplanine (Cmax) est de 12,1 (0,9) mg/L et est obtenue 2 heures après administration.
Après une dose de charge de 6 mg/kg administrée par voie intraveineuse toutes les 12 heures pour 3 à 5 administrations, les valeurs de la Cmax sont comprises entre 60 et 70 mg/L et celles de la concentration résiduelle sont habituellement supérieures à 10 mg/L. Après une dose de charge intraveineuse de 12 mg/kg administrée toutes les 12 heures pour 3 administrations, les valeurs moyennes de la Cmax et de la concentration résiduelle sont respectivement estimées à environ 100 mg/L et 20 mg/L.
Après une dose d'entretien de 6 mg/kg administrée une fois par jour, les valeurs de la Cmax et de la concentration résiduelle sont respectivement d'environ 70 mg/L et 15 mg/L. Après une dose d'entretien de 12 mg /kg administrée une fois par jour, les concentrations résiduelles vont de 18 à 30 mg/L.
La teicoplanine administrée par voie orale n'est pas absorbée dans le tractus digestif. À la suite de l'administration par voie orale d'une dose unique de 250 ou 500 mg chez des sujets sains, la teicoplanine n'a pas été détectée dans le sérum ni dans l'urine, mais a été retrouvée uniquement dans les fèces (environ 45 % de la dose administrée) sous forme inchangée.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques humaines varie de 87,6 à 90,8 % indépendamment des concentrations de teicoplanine. La teicoplanine est principalement liée à la sérum-albumine humaine. La teicoplanine ne diffuse pas dans les érythrocytes.
Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) varie de 0,7 à 1,4 L/kg. Les valeurs les plus élevées du Vss ont été observées lors d'études récentes, dans lesquelles la durée de la période de prélèvements était supérieure à 8 jours.
La teicoplanine diffuse principalement dans les poumons, le myocarde et les tissus osseux avec des rapports concentration tissulaire/concentration sérique supérieurs à 1. Ces rapports variaient de 0,5 à 1 dans le liquide de phlyctène, le liquide synovial et le liquide péritonéal. Le taux d'élimination de la teicoplanine du liquide péritonéal est identique à celui de son élimination du sérum. Dans le liquide pleural et les tissus adipeux sous-cutanés, les rapports concentration tissulaire/concentration sérique sont compris entre 0,2 et 0,5. La teicoplanine ne pénètre pas facilement dans le liquide céphalorachidien (LCR).
Biotransformation
La teicoplanine sous forme inchangée est le principal composé identifié dans le plasma et l'urine, ce qui indique qu'elle est peu métabolisée .Deux métabolites, formés probablement par hydroxylation, représentent 2 à 3 % de la dose administrée.
Élimination
La teicoplanine est principalement excrétée sous forme inchangée par voie urinaire (80 % en 16 jours), tandis que 2,7 % de la dose administrée sont récupérés dans les fèces (à la suite d'une excrétion biliaire) au cours des 8 jours suivant l'administration.
La demi-vie d'élimination de la teicoplanine a varié de 100 à 170 heures lors des études les plus récentes au cours desquelles la durée des périodes de prélèvements était d'environ 8 à 35 jours.
La clairance totale de la teicoplanine est faible, de 10 à 14 mL/h/kg, et sa clairance rénale est de 8 à 12 mL/h/kg, ce qui indique qu'elle est principalement excrétée par des mécanismes rénaux.
Linéarité
La pharmacocinétique de la teicoplanine est linéaire pour des doses de 2 à 25 mg/kg.
Populations particulières
Patients insuffisants rénaux :
La teicoplanine est éliminée par voie rénale, et son élimination diminue donc selon le degré d'insuffisance rénale. Les clairances totale et rénale de la teicoplanine dépendent de la clairance de la créatinine.
Patients âgés :
Les paramètres pharmacocinétiques de la teicoplanine ne sont pas modifiés chez les patients âgés, sauf en cas d'insuffisance rénale.
Population pédiatrique
Comparativement à l'adulte, la clairance totale est plus élevée chez l'enfant (15,8 mL/h/kg pour des nouveau-nés, 14,8 mL/h/kg pour un âge moyen de 8 ans) et la demi-vie d'élimination plus courte (40 heures pour les nouveau-nés ; 58 heures pour 8 ans).
Effets indésirables
Tableau listant les effets indésirables
Tous les effets indésirables survenus avec une incidence plus élevée que sous placebo et chez plus d'un patient sont mentionnés dans le tableau ci-dessous en utilisant la convention suivante :
Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
Des effets indésirables doivent être recherchés plus particulièrement quand la teicoplanine est administrée à des doses de 12 mg/kg de poids corporel deux fois par jour .
Classe de systèmes d'organes | Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) | Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) | Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) | Très rare (< 1/10 000) | Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) |
Infections et infestations | | | Abcès | | Surinfection (prolifération de micro-organismes non sensibles) |
Affections hématolo-giques et du système lymphatique | | Leucopénie, thrombopénie, éosinophilie | | | Agranulocytose, neutropénie |
Affections du système immunitaire | | Réaction anaphylactique (anaphylaxie) | | | Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec hyperéosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) Choc anaphylactique |
Affections du système nerveux | | Sensations vertigineuses, céphalées | | | Convulsions |
Affections de l'oreille et du labyrinthe | | Surdité, perte d'audition , acouphènes, troubles vestibulaires | | | |
Affections vasculaires | | Phlébite | | | Thrombophlébite |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | | Bronchospasme | | | |
Affections gastro-intestinales | | Diarrhée, vomissements, nausées | | | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Éruption, érythème, prurit | | Red man syndrome (par ex. rougeur de la partie supérieure du corps) . | | Nécrolyse épidermique toxique, Syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, angidème (dème de Quincke), dermatite exfoliatrice, urticaire |
Affections du rein et des voies urinaires | | Augmentation de la créatininémie | | | Insuffisance rénale (y compris insuffisance rénale aiguë) |
Troubles généraux et anomalies au site d'administra-tion | Douleur, pyrexie | | | | Abcès au site d'injection, frissons |
Investigations | | Augmentation des transaminases (anomalie transitoire des transaminases), augmentation du taux sérique de phosphatase alcaline (anomalie transitoire des phosphatases alcalines), augmentation de la créatininémie (élévation transitoire de la créatininémie) | | | |
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