Pharmacocinétique - voie orale
Absorption
Par voie orale, l'énalapril est rapidement absorbé, avec des pics de concentrations sériques d'énalapril survenant au cours de la première heure. En se basant sur l'élimination urinaire, la quantité absorbée d'énalapril après la prise orale d'un comprimé est d'environ 60%. L'absorption de Renipril par voie orale n'est pas influencée par la présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal.
Après absorption, l'énalapril par voie orale est rapidement et largement hydrolysé en énalaprilate, un puissant inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Des pics de concentrations sériques similaires d'énalaprilate sont atteints environ 4 heures après une prise orale d'un comprimé d'énalapril. La demi-vie efficace d'accumulation de l'énalaprilate après des doses multiples d'énalapril par voie orale est de 11heures. Chez des sujets ayant une fonction rénale normale, les concentrations sériques d'énalaprilate à l'état d'équilibre ont été atteintes après 4 jours de traitement. L'absorption de Renipril par voie orale n'est pas influencée par la présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal.
Distribution
Dans la fourchette de concentrations en rapport avec les doses thérapeutiques, la liaison aux protéines plasmatiques de l'énalaprilate ne dépasse pas 60%.
Biotransformation
A l'exception de la transformation en énalaprilate, il n'a pas été mis en évidence de métabolisme significatif de l'énalapril.
Elimination
L'excrétion de l'énalaprilate est essentiellement rénale. Les principaux composés retrouvés dans les urines sont l'énalaprilate, représentant environ 40% de la dose, et l'énalapril sous forme intacte (environ 20%).
Insuffisance rénale
L'exposition à l'énalapril et l'énalaprilate est augmentée chez les patients ayant une insuffisance rénale. Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine 40-60ml/min) l'ASC de l'énalaprilate à l'état d'équilibre a été environ deux fois plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale après administration de 5mg une fois par jour. Dansl'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine £30ml/min), l'ASC a été augmentée d'environ 8 fois. La demi-vie effective de l'énalaprilate à la suite de doses multiples de maléate d'énalapril est prolongée à ce degré d'insuffisance rénale et le temps à l'état d'équilibre est retardé (cf. 4.2 Posologie et mode d'administration). L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse. La clairance de la dialyse est de 62ml/min.
Enfants et adolescents
Une étude de pharmacocinétique à doses multiples a été réalisée chez 40 enfants de sexe masculin et féminin âgés de 2 mois à £16 ans à la suite de l'administration orale quotidienne de 0,07 à 0,14mg/kg de maléate d'énalapril. Il n'y a pas eu de différence majeure dans la pharmacocinétique de l'énalaprilate chez l'enfant comparé aux valeurs «historiques» chez l'adulte. Les données indiquent une augmentation de l'ASC (normalisée avec la dose/poids) avec l'augmentation de l'âge; cependant, une augmentation de l'ASC n'a pas été observée lorsque les données sont normalisées par rapport à la surface corporelle. A l'état d'équilibre, la demi-vie effective moyenne d'accumulation de l'énalaprilate a été de 14 heures.
Effets indésirables - voie orale
Les effets indésirables rapportés avec l'énalapril sont:
[Très fréquent (>1/10); fréquent (>1/100,<1/10); peu fréquent (>1/1000,<1/100); rare (>1/10 000, <1/1000); très rare<1/10 000, dont cas isolés].
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Peu fréquent: anémie (y compris réfractaire et hémolytique).
Rare : neutropénie, diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite, thrombocytopénie, agranulocytose, aplasie médullaire, pancytopénie, lymphadénopathie, maladie auto-immune.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent: hypoglycémie (cf.4.4Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi, Patients diabétiques).
Système nerveux et troubles psychiatriques
Fréquent : céphalées, dépression.
Peu fréquent : confusion, somnolence, insomnie, nervosité, paresthésies, vertiges
Rare: anomalies du rêve, troubles du sommeil.
Troubles oculaires
Très fréquent : vision trouble.
Troubles cardiaques et troubles vasculaires
Très fréquent: étourdissements.
Fréquent: hypotension (y compris hypotension orthostatique), syncope, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, pouvant être secondaire à une hypotension excessive chez des patients à risque élevé (cf.4.4Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi), douleurs thoraciques, troubles du rythme, angine de poitrine, tachycardie
Peu fréquent : hypotension orthostatique, palpitations
Rare : syndrome de Raynaud.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Très fréquent : toux.
Fréquent: dyspnée.
Peu fréquent : rhinorrhée, mal de gorge et enrouement, bronchospasme/asthme.
Rare: infiltrat pulmonaire, rhinite, alvéolite allergique/pneumonie éosinophile.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent : nausées
Fréquent: diarrhée, douleurs abdominales, dysgueusie
Peu fréquent: iléus, pancréatite, vomissements, dyspepsie, constipation, anorexie, irritations gastriques, sécheresse de la bouche, ulcère gastro-duodénal.
Rare: stomatite/ulcérations aphteuses, glossite.
très rare: angio-oedème intestinal
Troubles hépato-biliaires
Rare : insuffisance hépatique, hépatite - soit hépatocellulaire soit cholestatique, hépatite y compris nécrose, cholestase (y compris ictère).
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquent : rash, hypersensibilité/oedème angio-neurotique: oedème angio-neurotique du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté (cf. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).
Peu fréquent: diaphorèse, prurit, urticaire, alopécie.
Rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens Johnson, dermatite exfoliatrice, nécrolyse épidermique toxique, pemphigus, érythrodermie.
Une association de symptômes a été rapportée qui peut associer certains ou l'ensemble des signes suivants: fièvre, inflammation des séreuses, vascularite, myalgie/myosite, arthralgie/arthrite, anticorps antinucléaires positifs, élévation de la vitesse de sédimentation, éosinophilie et leucocytose.
Un rash, une photosensibilité et d'autres manifestations dermatologiques peuvent survenir.
Troubles rénaux et urinaires
Peu fréquent : dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale, protéinurie.
Rare: oligurie.
Troubles des organes de reproduction et des seins
Peu fréquent: impuissance.
Rare : gynécomastie.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Très fréquent: asthénie.
Fréquent: fatigue.
Peu fréquent: crampes musculaires, bouffées vasomotrices, bourdonnements d'oreille, malaise, fièvre.
Investigations
Fréquent: hyperkaliémie, augmentation de la créatinine sérique.
Peu fréquent: augmentation de l'urée sanguine, hyponatrémie.
Rare: élévation des enzymes hépatiques, élévation de la bilirubine sérique.