Руфинамид

Руфинамид модулирует активность натриевых каналов, пролонгируя их инактивированное состояние. Руфинамид активен в ряде моделей эпилепсии на животных.

Максимальные концентрации руфинамида в плазме крови достигались примерно через 6 часов после его приема. У здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией как натощак, так и после приема пищи, максимальная концентрация руфинамида в плазме крови (C_max) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) не повышались строго пропорционально увеличению дозы, вероятно, вследствие дозолимитирующей абсорбции. После однократного приема препарата пища повышает биодоступность (AUC) руфинамида примерно на 34%, а C_max- на 56%.

Связывание руфинамида с белками сыворотки крови in vitro составляло 34%. При этом примерно 80% руфинамида связывалось альбумином. Это указывает на минимальный риск лекарственного взаимодействия путем вытеснения из связи с белками при применении с другими препаратами. Руфинамид в равной степени распределялся в плазме крови и эритроцитах.

Руфинамид практически полностью метаболизируется в организме. Основным путем метаболизма является гидролиз карбоксиламидной группы до фармакологически неактивного кислотного производного CGP 47292. Изоферменты цитохрома Р450 вовлечены в метаболизм руфинамида в незначительной степени. Нельзя полностью исключить формирование небольших количеств конъюгатов с глутатионом.

Способность действовать in vitro как конкурентный или необратимый ингибитор следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 or CYP4A9/11-2, была выражена у руфинамида незначительно или отсутствовала вовсе.

Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 6-10 часов у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией. При приеме 2 раза в сутки с 12-часовым интервалом руфинамид кумулируется до концентрации, которая прогнозируется его периодом полувыведения, демонстрируя независимость фармакокинетики от времени (т.е. автоиндукция метаболизма отсутствует).

Радиоизотопные исследования с участием трех здоровых добровольцев показали, что руфинамид был основным радиоактивным компонентом в плазме крови (80%), а содержание метаболита CGP 47292 составило 15%. Почечная экскреция была основным путем выведения активного вещества (примерно 84.7 % от принятой дозы препарата).

Биодоступность руфинамида зависит от дозы. По мере увеличения дозы препарата его биодоступность снижается.

Влияние пола. Популяционное фармакокинетическое моделирование использовалось для оценки влияния пола на параметры фармакокинетики руфинамида. Результаты этого исследования показали, что пол не оказывает клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики руфинамида.

Пациенты с почечной недостаточностью. Параметры фармакокинетики руфинамида в однократной дозе 400 мг не менялись у пациентов с хронической и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с параметрами у здоровых добровольцев. Однако концентрации руфинамида в плазме крови снижались примерно на 30% при проведении сеанса гемодиализа после приема руфинамида. Таким образом, гемодиализ можно использовать при передозировке препарата .

Пациенты с печеночной недостаточностью. Исследования руфинамида у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Поэтому пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью назначать Руфинамид не рекомендуется, а при легкой и умеренной степени печеночной недостаточности препарат применяют с осторожностью.

Дети. Клиренс руфинамида у детей ниже, чем у взрослых. Это различие связано с массой тела. Исследования руфинамида у новорожденных, младенцев и детей в возрасте до 2 лет не проводились.

Пожилые пациенты. При сравнении параметров фармакокинетики руфинамида у пожилых и молодых здоровых добровольцев существенных различий выявлено не было.

Внутрь, 2 раза в день (утром и вечером) в равных дозах, запивая водой.

Руфинамид следует принимать во время еды. Если пациенту трудно глотать, таблетки можно измельчить и принять, добавив измельченную таблетку в половину стакана воды.

Терапию руфинамидом должен назначать специалист с опытом лечения эпилепсии.

Лечение следует начинать с суточной дозы 200 мг. В соответствии с клиническим ответом и переносимостью дозу препарата Руфинамид можно повышать на 200 мг/сутки с частотой один раз в 2 дня до максимальной рекомендованной дозы 1000 мг/сутки. Дозы до 3600 мг/сутки исследовались у ограниченного числа пациентов.

Т.к. вальпроевая кислота значительно снижает клиренс руфинамида, то пациентам с массой тела менее 30 кг, принимающим одновременно вальпроевую кислоту, рекомендуется принимать Руфинамид в меньшей максимальной дозе. Лечение следует начинать с суточной дозы 200 мг. В соответствии с клиническим ответом и переносимостью через 2 дня дозу препарата Руфинамид можно повышать на 200 мг/сутки до максимальной рекомендованной дозы 600 мг/сутки.

Лечение следует начинать с суточной дозы 400 мг. В соответствии с клиническим ответом и переносимостью дозу препарата Руфинамид можно повышать на 400 мг/сутки с частотой один раз в 2 дня до максимальной рекомендованной дозы, как указано в таблице ниже.

Дозы до 4000 мг/сутки (при массе тела 30-50 кг) или 4800 мг/сутки (масса тела более 50 кг) исследовались у ограниченного числа пациентов.

Отмену терапии руфинамидом следует проводить постепенно. В ходе клинических исследований при отмене терапии руфинамидом дозу препарата понижали примерно на 25% каждые два дня.

В случае пропуска одного или более приемов препарата требуется индивидуальная клиническая оценка случая.

Неконтролируемые открытые исследования продемонстрировали пролонгированный эффект препарата, длительность контролируемого исследования не превышала трех месяцев.

Безопасность и эффективность руфинамида у детей младше 4 лет не установлена. Клинические данные отсутствуют.

Информация о применении руфинамида у пожилых пациентов ограничена. Т.к. параметры фармакокинетики руфинамида не изменяются у пожилых пациентов , коррекция дозы препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

Исследование у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью показало, что коррекция дозы препарата не требуется у данной категории пациентов.

Исследования препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести препарат применяют с осторожностью. При тяжелой печеночной недостаточности применение руфинамида противопоказано.

Показан в качестве вспомогательной терапии при лечении приступов, связанных с синдромом Леннокса-Гасто, у пациентов в возрасте 4 лет и старше.

— повышенная чувствительность к действующему веществу, производным триазола или к любому из вспомогательных веществ;

— дети младше 4 лет.

Инфекции и инвазии: часто - пневмония, грипп, назофарингит, инфекция уха, синусит, ринит.

Нарушения со стороны иммунной системы: не часто - реакции повышенной чувствительности.

Нарушения обмена веществ и расстройства питания: часто - анорексия, нарушение питания, снижение аппетита.

Психические расстройства: часто - тревожность, бессонница.

Нарушения нервной системы: очень часто - сонливость, головная боль, головокружение, часто - эпилептический статус, судороги, нарушения координации, нистагм, психомоторная гиперактивность, тремор.

Нарушения со стороны органов зрения: часто - диплопия, неясность зрения.

Нарушения со стороны органов слуха: часто - вертиго.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение.

Нарушения со стороны органов пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, часто - боль в эпигастральной области, запор, диспепсия, диарея.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: не часто - повышение уровня ферментов печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, акне.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - боль в спине.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - нарушение менструального цикла.

Общие нарушения и состояния на участке введения: очень часто - утомляемость, часто - нарушение походки.

Нарушения, выявленные при лабораторных исследованиях: часто - снижение веса.

Травмы, отравления и последствия воздействия внешних причин: часто - травмы головы, контузия.

После острой передозировки рекомендуется промыть желудок или вызвать рвоту. Специфического антидота руфинамида не существует. Рекомендуется поддерживающая терапия, включая гемодиализ.

При введении многократных доз по 7200 мг/сут не наблюдалось значимых признаков или симптомов передозировки.

Беременность

Общий риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими лекарственными средствами

Установлено, что у детей, рожденных женщинами с эпилепсией, пороки развития встречаются в два-три раза чаще, нежели у популяции в целом, распространенность таких пороков развития у которой составляет около 3%. В группе, получавшей лечение, отмечено возрастание частоты пороков развития при применении политерапии, однако неизвестно, в какой степени это зависит от лечения и/или заболевания. Не следует прерывать эффективную противоэпилептическую терапию, поскольку обострение заболевания может иметь серьезные последствия для матери и плода.

Риск, связанный сруфинамидом

Исследования на животных не обнаружили тератогенного эффекта, однако отмечена токсичность для плода при наличии материнской токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Клинические данные применения руфинамида во время беременности отсутствуют.

Руфинамид не следует применять во время беременности без крайней необходимости. Препарат не рекомендуется применять женщинам репродуктивного возраста, которые не используют контрацептивные средства.

При лечении Иновелоном женщины репродуктивного возраста должны применять контрацептивные средства.

Если женщина, принимающая руфинамид, планирует беременность, применение этого препарата должно быть тщательно пересмотрено. Во время беременности не следует прерывать эффективную противоэпилептическую терапию руфинамидом, поскольку обострение заболевания может иметь серьезные последствия для матери и плода.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли руфинамид в грудное молоко. Поскольку нельзя исключить потенциальное опасное воздействие на ребенка при грудном вскармливании, следует избегать кормления грудью в период лечения матери руфинамидом.

Потенциальное воздействие других лекарственных средств на руфинамид

Другие противоэпилептические лекарственные средства

Концентрации руфинамида не подвергаются клинически значимым изменениям при совместном применении с известными энзим-индуцирующими противоэпилептическими средствами.

У пациентов, получающих руфинамид, которые начали принимать вальпроат, может происходить значительное повышение концентрации руфинамида в плазме. Наиболее выраженное повышение такой концентрации наблюдалось у пациентов с низкой массой тела (менее 30 кг). Поэтому для пациентов с массой тела менее 30 кг при начале терапии вальпроатом следует предусмотреть снижение дозы руфинамида.

Введение в схему лечения или отмена этих лекарственных средств, либо коррекция их дозы в процессе терапии руфинамидом могут потребовать соответствующей коррекции дозы руфинамида.

Не наблюдалось значительных изменений концентрации руфинамида при совместном применении с ламотриджином, топираматом или бензодиазепинами.

Потенциальное воздействие руфинамида на другие лекарственные средства

Другие противоэпилептические лекарственные средства

Фармакокинетическое взаимодействие между руфинамидом и другими противоэпилептическими средствами оценивали у пациентов с эпилепсией, используя фармакокинетическое моделирование у популяции. Показано, что руфинамид не оказывает клинически значимого воздействия на равновесные концентрации карбамазепина, ламотриджина, фенобарбитала, топирамата, фенитоина или вальпроата.

Оральные контрацептивы

Совместное применение 800 мг руфинамида дважды в день и комбинированного орального контрацептива (этинилэстрадиол 35 мкг и норэтиндрон 1 мг) в течение 14 дней приводит к снижению AUC0-24 этинилэстрадиола, в среднем, на 22%, а норэтиндрона - на 14%. Исследования других оральных или имплантированных контрацептивов не проводились. Женщинам репродуктивного возраста, использующим гормональные контрацептивы, рекомендуется применять дополнительный безопасный и эффективный метод контрацепции.

Ферменты цитохрома Р450

Руфинамид метаболизируется путем гидролиза и практически не метаболизируется ферментами цитохрома Р450. Руфинамид не ингибирует активность ферментов цитохрома Р450. Поэтому клинически значимые взаимодействия, связанные с ингибированием руфинамидом системы цитохрома Р450, маловероятны. Руфинамид индуцирует фермент CYP3A4 цитохрома Р450 и поэтому может снижать концентрации в плазме веществ, которые метаболизируются этим ферментом. Степень выраженности этого эффекта - от слабой до умеренной. Через 11 дней применения 400 мг руфинамида дважды в день средняя активность CYP3A4, оцененная по клиренсу триазолама, возрастала на 55%. Экспозиция триазолама снижалась на 36%. Более высокие дозы руфинамида могут привести к более выраженной индукции. Нельзя исключать способность руфинамида снижать экспозицию веществ, которые метаболизируются другими ферментами или переносятся транспортными белками, такими как Р-гликопротеин.

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов, принимающих вещества, которые метаболизируются ферментом CYP3A4, в течение двух недель после начала или окончания лечения руфинамидом, а также после существенного изменения дозы. Может потребоваться коррекция дозы сопутствующих лекарственных средств. Данные рекомендации следует также учитывать при одновременном применении руфинамида с веществами, имеющими узкое терапевтическое окно, такими как варфарин и дигоксин.

В специальном исследовании взаимодействия у здоровых субъектов не обнаружено влияние руфинамида в дозе 400 мг дважды в день на фармакокинетику оланзапина, субстрата CYP3A4.

Данные о взаимодействии руфинамида с алкоголем отсутствуют.