Pharmacodynamique
L'étomidate se caractérise par:
une bonne tolérance cardiovasculaire,
une dépression respiratoire minime,
un effet protecteur cérébral accompagné d'une réduction de la pression intracrânienne,
une action dépressive sur la tension intraoculaire,
l'absence de libération d'histamine,
une inactivation rapide par métabolisation dans l'organisme, de sorte qu'il n'a pas d'effet différé.
Il n'exerce aucune influence sur la fonction hépatique.
Cette présentation d'étomidate sous forme d'émulsion lipidique permet de diminuer le risque d'effets indésirables locaux par rapport aux formulations aqueuses.
Les mouvements musculaires involontaires observés après l'administration d'étomidate résultent de la désinhibition d'excitations diencéphaliques physiologiques, comme les myoclonies pendant le sommeil physiologique.
Suppression surrénalienne
Lorsqu'il est utilisé pour l'induction de l'anesthésie, l'étomidate entraîne une diminution des concentrations plasmatiques du cortisol et de l'aldostérone qui se poursuit pendant 6 à 8 heures. Ces concentrations reviennent en général au niveau initial dans les 24 heures. Il semble que l'étomidate soit un inhibiteur spécifique et réversible de la 11-bêta-hydroxylation intervenant dans la synthèse des stéroïdes surrénaliens.
L'étomidate étant dépourvu d'effet analgésique, l'administration concomitante d'un analgésique est nécessaire pour toutes les procédures chirurgicales.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - ÉTOMIDATE - usage parentéral
L'étomidate est une molécule lipophile faiblement basique non ionisé dans le plasma.
Absorption
L'ÉTOMIDATE 20 mg/10 ml, émulsion injectable administré par voie intraveineuse possède une biodisponibilité de 100%.
Profil plasmatique
Après injection IV, la cinétique de l'étomidate évolue selon un système tricompartimental. La première distribution vers les organes les mieux perfusés est rapide, expliquant l'effet quasi instantané du produit.
Distribution
L'étomidate se sépare rapidement des particules d'huile lors de l'injection, ce qui explique une concentration plasmatique comparable à celle obtenue après injection de la formulation aqueuse.
Ses propriétés physicochimiques ainsi que sa fraction libre plasmatique (non liée aux protéines) relativement importante (25 %), lui permettent une pénétration cérébrale intense et très rapide. La brièveté de ses effets est due à sa redistribution rapide vers le reste de l'organisme.
La concentration plasmatique induisant un effet hypnotique est en moyenne 0,3 µg/ml.
Son volume total de distribution (Vdss) est environ égal à 4,5 l/kg.
Biotransformation et élimination
L'étomidate est principalement métabolisé par le foie. Sa clairance sanguine est élevée (1 200 ml par minute), proche du débit sanguin hépatique; elle représente pratiquement son métabolisme hépatique.
Après 24 heures, 75% de la dose administrée est éliminée dans les urines essentiellement sous forme de métabolites inactifs (le produit inchangé représente entre 2 % et 13 % dans les fèces).
Son élimination est conditionnée par sa redistribution lente depuis le compartiment profond. La demi-vie terminale est d'environ 3 à 5 heures.
Populations particulières
Enfants
Dans une étude menée chez 12 enfants (âgés de 7 à 13 ans, de poids compris entre 22 et 48 kg), le volume de distribution initial ramené au poids a été 2,4 fois plus important que chez l'adulte (0,66 versus 0,27 L/kg) et la clairance chez l'enfant a été environ 58% supérieure à celle observée chez l'adulte. Ces données suggèrent la nécessité d'administrer des doses plus élevées d'étomidate chez les enfants que chez les adultes.
Patient insuffisant hépatique
Une élévation de la demi-vie a été observée chez les cirrhotiques. La fraction libre d'étomidate augmente jusqu'à 44,2 ± 2,1 % chez l'insuffisant hépatique comparé à 24,9 ± 1,4 % chez le volontaire sain. Une réduction de la dose pourra être envisagée chez ces patients.
Sujets âgés
La clairance de l'étomidate est diminuée chez les sujets âgés (> 65 ans) comparativement aux sujets plus jeunes. Les concentrations plasmatiques initiales sont plus élevées chez les sujets âgés en raison d'un plus faible volume de distribution initial chez ces patients comparativement aux patients plus jeunes. Une adaptation des doses doit donc être envisagée chez ces patients.
La demi-vie des particules lipidiques est courte. L'élimination de l'émulsion lipidique n'affecte pas la demi-vie de l'étomidate.
Dosage
Dosage - ÉTOMIDATE - usage parentéral
émulsion injectable
Ce produit ne doit être administré que par des médecins spécialisés en anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence et familiarisés avec l'utilisation des anesthésiques, ou sous leur contrôle, et disposant de tout le matériel d'anesthésie-réanimation nécessaire.
Les recommandations des sociétés savantes concernées doivent être respectées, notamment en cas d'utilisation en situation extra-hospitalière (situation d'urgence ou transport médicalisé).
Ne pas injecter plus de trois ampoules (30 ml).
La dose à administrer dépend de la sensibilité individuelle et de l'effet clinique recherché. 1 ml d'émulsion injectable correspond à 2 mg d'étomidate.
Adultes et adolescents
induction: 0,25 à 0,40 mg/kg;
entretien: 0,25 à 1,80 mg/kg/h suivant le type de chirurgie.
Population pédiatrique
Chez l'enfant de moins de 15 ans : il peut être nécessaire d'augmenter la posologie. Une dose de 30% supérieure à la dose utilisée chez l'adulte est parfois nécessaire pour obtenir une profondeur et une durée du sommeil égales à celles obtenues chez l'adulte.
La dose d'étomidate sera réduite chez:
l'insuffisant hépatique,
le malade susceptible d'avoir un débit cardiaque abaissé
ou les patients ayant reçu des neuroleptiques, des morphiniques ou des agents sédatifs.
Chez les sujets âgés : une dose unique de 0,15 à 0,20 mg/kg est recommandée. La dose pourra être ajustée selon les effets .
Mode d'administration
L'étomidate doit être administré en injection lente par voie intraveineuse.
Ce produit ne doit être administré que par des médecins spécialisés en anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence et familiarisés avec l'utilisation des anesthésiques, ou sous leur contrôle, et disposant de tout le matériel d'anesthésie-réanimation nécessaire.
Les recommandations des sociétés savantes concernées doivent être respectées, notamment en cas d'utilisation en situation extra-hospitalière (situation d'urgence ou transport médicalisé).
Ne pas injecter plus de 3 ampoules (30 ml).
Chez l'adulte :
induction : 0,25 à 0,40 mg/kg ;
Chez l'enfant de moins de 15 ans :
Il peut être nécessaire d'augmenter la posologie. Une dose de 30 % supérieure à la dose utilisée chez l'adulte est parfois nécessaire pour obtenir une profondeur et une durée du sommeil égales à celles obtenues chez l'adulte.
La dose d'étomidate sera réduite chez :
l'insuffisant hépatique,
le malade susceptible d'avoir un débit cardiaque abaissé,
ou les patients ayant reçu des neuroleptiques, des morphiniques ou des agents sédatifs.
Chez les sujets âgés : une dose unique de 0,15 à 0,20 mg/kg est recommandée. La dose pourra être ajustée selon les effets .
Mode d'administration
ÉTOMIDATE doit être administré en injection lente par voie intraveineuse.
Indications
Indications - ÉTOMIDATE - usage systémique
Hypnotique pur à brève durée d'action, l'étomidate peut être utilisé comme :
Agent inducteur de l'anesthésie générale,
Potentialisateur d'agents anesthésiques gazeux ou volatils,
Agent hypnotique unique pour des interventions peu douloureuses de courte durée nécessitant un réveil rapide.
Effets indésirables
Effets indésirables - ÉTOMIDATE - usage systémique
Comme la plupart des anesthésiques généraux, l'étomidate peut altérer les fonctions respiratoires et vasculaires. Les effets de l'étomidate sur la fonction cardiaque sont rares et habituellement légers. Comme certains autres anesthésiques généraux, l'étomidate peut provoquer des mouvements musculaires involontaires. En outre, l'étomidate altère fréquemment les fonctions corticosurrénales.
Ces effets indésirables sont inclus dans le tableau ci-après qui décrit les effets indésirables rapportés. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 <1 /1 000) et fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).
Classe de systèmes d'organes | Effets indésirables |
Catégorie de fréquence |
Très fréquent (³1/10) | Fréquent (³1/100, <1/10) | Peu fréquent (³1/1 000, <1/100) | Rare (≥1/10 000, <1/1 000) | Indéterminée (ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles) |
Affections du système immunitaire | | | | | Hypersensibilité1 (choc anaphylactique, réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde). |
Affections endocriniennes | Diminution du cortisol | | | | Insuffisance surrénalienne |
Affections du système nerveux | Dyskinésie | Myoclonie | Hypertonie, contractions musculaires involontaires, nystagmus, tremblements | | Convulsion (incluant des crises tonico-cloniques (grand mal)) |
Affections cardiaques | | | Bradycardie, extrasystoles, extrasystoles ventriculaires | | Arrêt cardiaque, bloc auriculo-ventriculaire complet |
Affections vasculaires | | Hypotension, | Hypertension, | | Choc, |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | | Apnée2, hyperventilation, Stridor | Hypoventilation, hoquets, toux | Laryngospasme | Dépression respiratoire2, bronchospasme (dont certains ont été fatals) |
Affections gastro-intestinales | | Vomissement, nausée | Hypersécrétion salivaire | | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | Rash | Érythème | | Syndrome de Stevens-Johnson, urticaire |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | | | Rigidité musculaire | | Trismus |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | | | Douleur au site d'injection | | |
Lésions, intoxications et complications liées à l'intervention | | | Complication liée à l'anesthésie, retard du réveil après l'anesthésie, analgésie inadéquate, nausée liée à l'administration | | |
1 Une libération d'histamine après l'administration d'étomidate a été rapportée.
ÉTOMIDATE 20 mg/10 ml, émulsion injectable contient de l'huile de soja, qui peut très rarement provoquer de graves réactions allergiques.
2 Une dépression respiratoire et des apnées peuvent survenir, en particulier après l'administration de doses plus élevées d'étomidate associée à des dépresseurs du système nerveux central. Chez les patients de 55 ans ou plus, la dépression respiratoire et les apnées peuvent survenir particulièrement après des doses dépassant la dose maximale recommandée de 0,2 ml d'étomidate par kg de poids corporel.
Surdosage
Symptômes
Lors d'administration en bolus, un surdosage en étomidate peut entraîner un approfondissement de l'effet hypnotique, une dépression respiratoire ou un arrêt respiratoire. Dans ce cas, une assistance ventilatoire est nécessaire. Des cas d'hypotension ont également été observés.
Un surdosage survenant lors d'une perfusion prolongée peut entraîner une diminution importante de la sécrétion de cortisol, une désorientation et un retard au réveil.
Traitement
Le traitement dépend de la nature et de la sévérité des symptômes incluant, si nécessaire, une assistance respiratoire.
Le traitement symptomatique (en particulier, assistance respiratoire) pourra être complété, si nécessaire, par l'administration d'une dose de 50 à 100 mg d'hydrocortisone (et non d'ACTH).
Tous les produits et matériels généralement utilisés en anesthésie générale doivent être disponibles.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Aucun effet tératogène ou embryotoxique n'a été constaté avec l'etomidate chez l'animal .
Au cours de l'anesthésie obstétricale, l'étomidate franchit la barrière placentaire. Les scores Apgar de nouveau-nés de mères ayant reçu ÉTOMIDATE sont identiques à ceux de nouveau-nés nés après utilisation d'autres hypnotiques. Une diminution transitoire de la cortisolémie d'une durée d'environ 6 heures a été observée chez les nourrissons dont la mère a reçu de l'étomidate. La cortisolémie reste toutefois dans les valeurs de la normale.
En conséquence, l'étomidate ne sera utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques ftaux.
Allaitement
L'étomidate a été retrouvé dans le lait maternel. L'effet de l'étomidate sur les nouveau-nés est inconnu. L'allaitement doit être interrompu pendant l'administration et pendant une période d'au moins de 4 heures après arrêt de l'administration d'ÉTOMIDATE.
Fertilité
Les résultats d'une étude sur la reproduction effectuée chez l'animal n'ont pas montré d'effet d'ÉTOMIDATE sur la fertilité .
Interactions avec d'autres médicaments
L'effet hypnotique de l'étomidate peut être majoré par des médicaments neuroleptiques, morphiniques et sédatifs, et par l'alcool.
L'induction de l'anesthésie avec l'étomidate peut être accompagnée d'une baisse légère et transitoire de la pression artérielle due à la diminution de la résistance vasculaire périphérique pouvant renforcer l'effet des autres médicaments diminuant la pression artérielle.
Associations déconseillées
+ Consommation d'alcool
Majoration de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques.
L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
Associations à prendre en compte
+ Autres dépresseurs du système nerveux central
Autres dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitement de substitution), antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques, benzodiazépines, anxiolytiques autres que les benzodiazépines, neuroleptiques, antihypertenseurs centraux.
Majoration de la dépression centrale pouvant avoir des conséquences importantes, notamment en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines.
+ Autres dérivés morphiniques (analgésiques ou antitussifs)
Risque de dépression respiratoire par synergie potentialisatrice des effets dépresseurs morphiniques, en particulier chez le sujet âgé.
+ Alfentanil
Diminution de la demi-vie terminale de l'étomidate jusqu'à environ 29 minutes lors de l'administration concomitante d'alfentanil. La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante d'étomidate et d'afentanil car les concentrations d'étomidate peuvent baisser en deçà du seuil hypnotique.
+ Kétamine
L'administration concomitante d'étomidate et de kétamine apparaît ne pas avoir d'effet significatif sur les concentrations plasmatiques ou les paramètres pharmacocinétiques de la kétamine ou de son métabolite principal, la norkétamine.
+ Fentanyl IV
La clairance plasmatique totale et le volume de distribution de l'étomidate sont diminués d'un facteur 2 à 3 sans modification de la demi-vie lors d'une co-administration avec du fentanyl par voie intraveineuse (IV).
Diminuer la posologie de l'étomidate en cas de traitement par le fentanyl IV.
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