Agrastat - Résumé des caractéristiques du médicament

Le tirofiban n'est pas fortement lié aux protéines plasmatiques, et cette liaison est indépendante de la concentration dans les limites de 0,01 à 25 mcg/ml.

Chez l'homme, la fraction non liée dans le plasma est de 35 %.

Le volume de distribution du tirofiban à l'état d'équilibre est d'environ 30 litres.

Les études avec le tirofiban marqué au 14C ont montré que la radioactivité dans les urines et dans les selles est principalement émise sous forme de tirofiban inchangé. La radioactivité dans le compartiment plasmatique provient essentiellement du tirofiban sous forme inchangée (jusqu'à 10 heures après administration). Ces données suggèrent un métabolisme limité du tirofiban.

Après administration intraveineuse de tirofiban marqué au 14C chez des sujets sains, 66 % de la radioactivité a été retrouvée dans les urines, et 23 % dans les fèces. La récupération totale de la radioactivité est de 91 %. L'excrétion rénale et biliaire contribue de manière significative à l'élimination du tirofiban.

Chez les sujets sains, la clairance plasmatique du tirofiban a été d'environ 250 ml/min. La clairance rénale représente 39 à 69 % de la clairance plasmatique. La demi-vie est d'environ 1,5 heure.

La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients ayant une coronaropathie est similaire chez l'homme et chez la femme.

La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients âgés (> 65 ans) ayant une coronaropathie, est d'environ 25 % inférieure aux valeurs observées chez les patients plus jeunes (≤ 65 ans).

Aucune variabilité de la clairance plasmatique n'a été observée entre les patients de groupes ethniques différents.

Chez les patients ayant un angor instable ou un IDM sans onde Q, la clairance plasmatique est d'environ 200 ml/min, et la clairance rénale représente 39 % de la clairance plasmatique. La demi-vie est d'environ 2 heures.

Lors des études cliniques, il a été constaté que, en cas de diminution de la fonction rénale, la diminution de la clairance plasmatique du tirofiban est fonction du degré d'altération de la clairance de la créatinine.

Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, y compris les patients sous hémodialyse, la clairance plasmatique du tirofiban est diminuée de façon cliniquement significative (plus de 50 %) .

Le tirofiban est éliminé par hémodialyse.

Il n'existe pas d'élément en faveur d'une réduction cliniquement significative de la clairance plasmatique du tirofiban en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée. On ne dispose pas de données chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients recevant l'un des médicaments suivants a été comparée à celle des patients qui n'ont pas reçu ce médicament dans un sous-groupe de patients (n=762) de l'étude PRISM. Aucun effet notable (> 15 %) des médicaments suivants sur la clairance plasmatique du tirofiban n'a été observé : acébutolol, alprazolam, amlodipine, préparations à base d'aspirine, aténolol, bromazépam, captopril, diazépam, digoxine, diltiazem, docusate sodique, énalapril, furosémide, glibenclamide, héparine non fractionnée, insuline, isosorbide, lorazépam, lovastatine, métoclopramide, métoprolol, morphine, nifédipine, dérivés nitrés, oxazépam, paracétamol, chlorure de potassium, propranolol, ranitidine, simvastatine, sucralfate et témazépam.

On a étudié les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques d'AGRASTAT lors de son administration concomitante à l'énoxaparine (1 mg/kg sous-cutanée toutes les 12 heures) et en les comparant à celles d'AGRASTAT et d'héparine non fractionnée. On n'a noté aucune différence dans la clairance d'AGRASTAT entre les deux groupes.

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté pendant le traitement par AGRASTAT, en utilisation concomitante avec l'héparine, l'aspirine et d'autres agents antiplaquettaires, était le saignement, généralement muco-cutané mineur ou un saignement mineur au site de ponction.

Des saignements gastro-intestinaux, rétro-péritonéaux, intracrâniens, hémorroïdaux et post-opératoires, à type d'hématome épidural dans la région rachidienne, d'hémopéricarde et d'hémorragie pulmonaire (alvéolaire) ont également été rapportés. Lors des études pivots d'AGRASTAT, les taux de saignements majeurs et intracrâniens selon la classification TIMI étaient respectivement < 2,2 % et < 0,1 %. L'effet indésirable le plus grave était l'hémorragie fatale.

Lors des études pivots, l'administration d'AGRASTAT a été associée à une thrombocytopénie (numération plaquettaire < 90 000/mm³), qui est survenue chez 1,5 % des patients traités par AGRASTAT et l'héparine. L'incidence des thrombocytopénies sévères (numération plaquettaire < 50 000/mm³) était de 0,3 %. Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l'administration simultanée d'AGRASTAT et d'aspirine, autres que des saignements, étaient des nausées (1,7 %), de la fièvre (1,5 %) et des céphalées (1,1 %).

Le tableau 2 présente une liste des effets indésirables établie à partir des données observées lors de six essais cliniques contrôlés en double insu (ayant recruté 1953 patients recevant AGRASTAT plus de l'héparine), ainsi qu'à partir des données observées postérieurement à la commercialisation.

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous en fonction du système d'organe et par fréquence, en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 et <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles). En raison du fait que les événements indésirables qui se produisent en post-commercialisation proviennent de déclarations spontanées d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible de déterminer leur incidence exacte. Par conséquent, la fréquence de ces réactions indésirables est classée comme non connue.

Tableau 2 : Effets indésirables observés lors des essais cliniques et depuis la commercialisation.

*Principalement liées au site de cathétérisation

Avec une perfusion de 0,4 microgramme/kg/min, et avec le bolus de 25 mcg/kg, les taux de complications hémorragiques majeures sont faibles et ne sont pas significativement plus élevés.

Dans l'étude PRISM-PLUS, qui utilisait le schéma de perfusion d'AGRASTAT à 0,4 microgramme/kg/min, l'incidence de saignements majeurs selon la classification TIMI a été de 1,4 % pour AGRASTAT en association avec l'héparine et de 0,8 % pour l'héparine seule. L'incidence de saignements mineurs selon la classification TIMI a été de 10,5 % pour AGRASTAT en association avec l'héparine et de 8,0 % pour l'héparine seule. Le pourcentage de patients ayant reçu une transfusion a été de 4,0 % pour AGRASTAT en association avec l'héparine et de 2,8 % pour l'héparine seule.

Avec le bolus d'AGRASTAT de 25 mcg/kg, les données de l'étude ADVANCE montrent que le nombre de saignements est faible et ne semble pas augmenter significativement comparé au placebo. Dans les deux groupes, aucun saignement majeur selon la classification TIMI n'a été constaté et aucune transfusion n'a eu lieu. Les saignements mineurs selon la classification TIMI avec le bolus d'AGRASTAT de 25 mcg/kg ont été de 4% comparé à 1 % dans le groupe placebo, (p=0,19).

Dans l'étude ON-TIME 2, il n'y avait pas de différence significative de saignement majeur selon la classification TIMI (3,4 % vs. 2,9 % p =0,58) ni de saignement mineur selon la classification TIMI (5,9 % vs. 4,4 %; p=0,206) entre le bolus de 25 mcg/kg d'AGRASTAT et le groupe contrôle.

Les taux de saignements majeurs (2,4 % vs. 1.6 %, p=0,44) ou mineurs (4,8 % contre 6,2 %, p=0,4) selon la classification TIMI n'étaient pas significativement différents entre la dose de 25 mcg/kg d'AGRASTAT et la dose standard d'abciximab, qui étaient comparées dans l'étude MULTISTRATEGY.

En se basant sur une évaluation des complications hémorragiques rapportées dans une méta-analyse (n=4076 patients SCA), le bolus de 25 mcg/kg d'AGRASTAT n'augmente pas significativement le nombre de saignements majeurs ou de thrombocytopénies, quand il est comparé au placebo. Les résultats des études individuelles comparant le bolus de 25 mcg/kg d'AGRASTAT à l'abciximab, ne montrent pas de différence significative des saignements majeurs entre les deux traitements.

Une chute brutale de la numération plaquettaire ou une thrombopénie est apparue plus fréquemment au cours du traitement par AGRASTAT que dans le groupe placebo. Ces diminutions ont été réversibles après l'arrêt d'AGRASTAT. Des diminutions aiguës et sévères des plaquettes (numération plaquettaire < 20 000/mm³) ont été observées chez des patients sans antécédent de thrombopénie lors de ré-administration des antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa, et pouvaient être associées à des frissons, une légère fièvre ou des complications hémorragiques.

L'analyse des études comparant le bolus de 25 mcg/kg par rapport à l'abciximab a montré une réduction significative du nombre de thrombocytopénie avec l'AGRASTAT (0,45% vs. 1,7%; OR=0,31; p=0,004).

Des réactions allergiques sévères (par exemple bronchospasme, urticaire) y compris des réactions anaphylactiques sont survenues lors du traitement initial (également le premier jour) et lors de la ré-administration d'AGRASTAT. Certains cas ont été associés à une thrombopénie sévère (numération plaquettaire < 10 000/mm³).

L'administration d'AGRASTAT seul sans héparine non fractionnée n'est pas recommandée.

On dispose de données limitées concernant l'administration concomitante d'AGRASTAT et d'énoxaparine . La co-administration d'AGRASTAT et d'énoxaparine est associée à une fréquence plus élevée de saignements cutanés et oraux, mais pas selon la classification TIMI des saignements ¹, comparée à la co-administration d'AGRASTAT et d'héparine non fractionnée.

¹ Les saignements majeurs selon la classification TIMI sont définis par un saignement cliniquement manifeste avec une chute de l'hémoglobine de plus de 5 g/dl, une hémorragie intracrânienne ou une tamponnade cardiaque. Les saignements mineurs selon la classification TIMI sont définis par un saignement cliniquement manifeste avec une chute de l'hémoglobine de 3 à 5 g/dl, une hématurie spontanée macroscopique, une hématémèse ou une hémoptysie. Les saignements sans site identifié selon la classification TIMI sont définis par une chute de l'hémoglobine de plus de 4 g/dl mais <5 g/dl.

Un risque accru de saignements graves associé à la co-administration d'AGRASTAT et d'énoxaparine ne peut être exclu, en particulier chez les patients recevant en plus de l'héparine non fractionnée dans le cadre d'une coronarographie et/ou une intervention coronaire percutanée. L'efficacité d'AGRASTAT en association avec l'énoxaparine n'a pas été établie.

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'AGRASTAT en association avec d'autres héparines de bas poids moléculaire n'ont pas été étudiées.

On ne dispose pas d'un recul suffisant concernant l'utilisation d'AGRASTAT dans les pathologies et circonstances suivantes, où, cependant, une majoration du risque de saignement est attendue.

En conséquence, AGRASTAT n'est pas recommandé dans les situations suivantes :

On ne dispose pas d'expérience thérapeutique avec AGRASTAT chez les patients pour lesquels un traitement thrombolytique est indiqué. En conséquence, l'utilisation d'AGRASTAT n'est pas recommandée en association avec un traitement thrombolytique.

La perfusion d'AGRASTAT doit être interrompue immédiatement en cas de survenue d'un événement imposant un traitement thrombolytique (y compris une occlusion aiguë lors de l'intervention coronaire percutanée) ou si le patient doit bénéficier d'un pontage aortocoronaire en urgence ou d'une contre-pulsion par ballonnet intra-aortique.

Il n'existe pas d'expérience avec AGRASTAT chez l'enfant. Par conséquent, l'utilisation d'AGRASTAT n'est pas recommandée chez ces patients.

On ne dispose pas de données suffisantes concernant la réadministration d'AGRASTAT.

Les patients traités par AGRASTAT doivent faire l'objet d'une surveillance étroite à la recherche d'un saignement. En cas d'hémorragie nécessitant un traitement, l'arrêt d'AGRASTAT doit être envisagé . En cas de saignement majeur ou incontrôlable, AGRASTAT doit être arrêté immédiatement.

Le traitement par AGRASTAT impose une prudence particulière dans les situations et les groupes de patients suivants :

Une attention particulière s'impose en cas d'administration concomitante de ticlopidine, de clopidogrel, d'adénosine, de dipyridamole, de sulfinpyrazone et de prostacycline.

L'administration d'un bolus de 10 mcg/kg d'AGRASTAT n'a pas montré une non infériorité par rapport à l'abciximab sur des critères d'évaluation cliniques pertinents à 30 jours .

Le taux des complications de type saignement est plus élevé chez les patients âgés et/ou les femmes que, respectivement, chez les patients plus jeunes et/ou les hommes.

Le taux de saignement est plus élevé chez les patients de faible poids corporel que chez les patients dont le poids corporel est plus important. Pour ces raisons, AGRASTAT doit être utilisé avec précaution chez ces patients et l'effet de l'héparine sera étroitement surveillé.

Des études cliniques ont indiqué que la diminution de la clairance de la créatinine et, de ce fait, la diminution de la clairance plasmatique d'AGRASTAT, s'est accompagnée d'une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, la survenue d'un saignement doit être recherchée avec soin chez les patients ayant une diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 60 mL/min) et traités avec AGRASTAT ; les effets de l'héparine doivent également être étroitement contrôlés. En cas d'insuffisance rénale sévère, la posologie d'AGRASTAT doit être réduite .

Au cours du traitement par AGRASTAT, il existe une augmentation significative de la fréquence des saignements en particulier au point d'insertion du désilet dans l'artère fémorale. On doit s'assurer que seule la paroi antérieure de l'artère fémorale est ponctionnée. Le désilet peut être retiré après restauration d'une hémostase adéquate, par exemple lorsque l‘ACT est inférieur à 180 secondes (habituellement 2 à 6 heures après l'arrêt de l'héparine).

Après le retrait du désilet, l'hémostase doit être étroitement surveillée.

Le nombre des ponctions vasculaires et d'injection intramusculaire doit être réduit au minimum pendant le traitement avec AGRASTAT. Les voies d'abord intraveineuses doivent être installées uniquement à des sites compressibles. Les sites de ponction vasculaire doivent être vérifiés et étroitement surveillés. L'utilisation de sondes urinaires, d'intubation nasotrachéale et de sondes nasogastriques doit être envisagée avec prudence.

La numération plaquettaire, le taux d'hémoglobine et l'hématocrite doivent être mesurés avant le traitement par AGRASTAT, dans les 2 à 6 heures après le début du traitement par AGRASTAT, et ensuite au moins une fois par jour au cours du traitement (ou plus souvent en cas d'anomalie significative). Chez des patients ayant reçu précédemment des antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa (une réaction croisée peut survenir), la numération plaquettaire sera immédiatement contrôlée par exemple, dans la première heure d'administration après réexposition .

Si la numération plaquettaire est inférieure à 90 000/mm3, des numérations supplémentaires doivent être effectuées afin d'éliminer une pseudothrombopénie. Si la thrombopénie est confirmée, AGRASTAT et l'héparine doivent être interrompus. Les patients devront être surveillés à la recherche d'un éventuel saignement et traités si nécessaire .

De plus, le Temps de Céphaline Activée (TCA) sera déterminé avant le traitement et les effets anticoagulants de l'héparine seront surveillés étroitement par des contrôles répétés du TCA et la dose sera ajustée en conséquence .

Un saignement mettant potentiellement en jeu le pronostic vital peut survenir, en particulier, lorsque l'héparine est administrée avec d'autres médicaments agissant sur l'hémostase tels que les antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa.

AGRASTAT 250 mcg/mL, solution à diluer pour perfusion contient approximativement 189 mg de sodium par flacon de 50 mL qui doit être pris en considération chez les patients suivant un régime hyposodé strict.