Bronchodual - Résumé des caractéristiques du médicament

L'effet thérapeutique de l'association du bromure d'ipratropium et du bromhydrate de fénotérol est provoqué par une action locale dans les voies aériennes.

Les propriétés pharmacodynamiques de la bronchodilatation ne sont pas liées aux propriétés pharmacocinétiques des principes actifs de la spécialité.

Après inhalation, 10 à 39 % de la dose se déposent généralement dans les poumons, quels que soient la formulation, la technique d'inhalation et le dispositif d'inhalation, le reste de la dose délivrée se déposant dans l'embout buccal, la bouche et la partie supérieure des voies respiratoires (oropharynx). Une quantité similaire de la dose se dépose dans les voies respiratoires après l'inhalation par aérosol doseur pressurisé avec le gaz propulseur HFA 134a. En particulier, après l'inhalation de la solution aqueuse par l'intermédiaire de l'inhalateur RESPIMAT^®, un dépôt pulmonaire plus de 2 fois plus élevé qu'avec l'aérosol doseur est observé expérimentalement. Le dépôt oropharyngé est diminué en conséquence et il est significativement plus faible avec l'inhalateur RESPIMAT^® qu'avec l'aérosol doseur. La portion de la dose qui se dépose dans les poumons atteint la circulation rapidement (en quelques minutes). La quantité de substance active déposée dans l'oropharynx est lentement déglutie et traverse le tractus gastrointestinal. L'exposition systémique est donc fonction à la fois des biodisponibilités orale et pulmonaire.

Aucun élément ne permet de dire que la pharmacocinétique des deux composants de l'association diffère de celle de la monosubstance.

La biodisponibilité de la fraction déglutie est faible (1,5 %).

Le taux de liaison aux protéines est de l'ordre de 40 %.

Après administration intraveineuse, le fénotérol libre et le fénotérol conjugué représentent environ respectivement 15 % et 27 % de la dose administrée dans les urines des 24 heures. Après inhalation par l'aérosol doseur BRONCHODUAL, environ 1 % de la dose inhalée est excrété sous forme de fénotérol libre dans les urines des 24 heures. Sur la base de ces données, la biodisponibilité systémique totale des doses inhalées de bromydrate de fénotérol est estimée à 7 %.

Les paramètres cinétiques décrivant le dépôt de fénotérol ont été calculés à partir des concentrations plasmatiques après administration IV. Après administration intraveineuse, les courbes de la concentration plasmatique en fonction du temps peuvent être décrites par un modèle tricompartimental, dans lequel la demi-vie d'élimination est d'environ 3 heures. Dans ce modèle tricompartimental, le volume de distribution apparent du fénotérol à l'état d'équilibre (Vdss) est d'environ 189 l (≈ 2,7 l/kg).

Les études précliniques chez le rat ont révélé que le fénotérol et ses métabolites ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique. Le fénotérol a une clairance totale de 1,8 l/min et une clairance rénale de 0,27 l/min.

Dans une étude d'équilibre, l'élimination rénale cumulée (2 jours) de la radioactivité liée au médicament (incluant la molécule mère et tous les métabolites) a représenté 65 % de la dose après l'administration intraveineuse et la radioactivité totale excrétée dans les fèces a représenté 14,8 % de la dose. Après administration orale, la radioactivité totale excrétée dans les urines a représenté environ 39 % de la dose et la radioactivité totale excrétée dans les fèces a représenté 40,2 % de la dose en 48 heures.

Après inhalation, l'élimination se fait essentiellement dans les fèces (70 %).

L'excrétion rénale cumulée (0-24 heures) de l'ipratropium (molécule mère) représente environ 46 % d'une dose administrée par voie intraveineuse, moins d'1 % d'une dose orale et environ 3 à 13 % d'une dose inhalée par l'aérosol doseur BRONCHODUAL. Sur la base de ces données, la biodisponibilité systémique totale de doses orales et inhalées de bromure d'ipratropium est estimée à respectivement 2 % et 7 à 28 %. De ce fait, les portions de dose de bromure d'ipratropium dégluties ne contribuent pas de manière importante à l'exposition systémique.

Les paramètres cinétiques décrivant le devenir de l'ipratropium ont été calculés à partir des concentrations plasmatiques après administration IV. Un déclin biphasique rapide des concentrations plasmatiques est observé. Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre (Vdss) est d'environ 176 l (≈ 2,4 l/kg). Le médicament est lié de manière minime (moins de 20 %) aux protéines plasmatiques. Les études précliniques chez le rat et le chien ont révélé que l'amine quaternaire ipratropium ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

La demi-vie de la phase d'élimination terminale est d'environ 1,6 heure. L'ipratropium a une clairance totale de 2,3 l/min et une clairance rénale de 0,9 l/min. Après administration intraveineuse, environ 60 % de la dose sont métabolisés sans doute principalement dans le foie par oxydation.

Dans une étude d'équilibre d'excrétion, l'excrétion rénale cumulée (6 jours) de la radioactivité liée au médicament (incluant la molécule mère et tous les métabolites) a représenté 72,1 % après administration intraveineuse, 9,3 % après administration orale et 3,2 % après inhalation. La radioactivité totale excrétée dans les fèces a été de 6,3 % après administration intraveineuse, 88,5 % après administration orale et 69,4 % après inhalation. Concernant l'excrétion de la radioactivité liée au médicament après administration intraveineuse, l'excrétion principale s'effectue au niveau rénal. La demi-vie d'élimination de la radioactivité liée au médicament (molécule mère et métabolites) est de 3,6 heures. La liaison des principaux métabolites urinaires au récepteur muscarinique est négligeable et les métabolites doivent être considérés comme inefficaces.

Un grand nombre des effets indésirables listés peuvent être attribués aux propriétés anticholinergiques et béta-adrénergiques de BRONCHODUAL.

Comme tous les traitements en inhalation, BRONCHODUAL peut engendrer des symptômes d'irritation locale. Les effets indésirables ont été identifiés à partir des données d'essais cliniques et de pharmacovigilance obtenues lors de l'utilisation du médicament depuis sa mise sur le marché.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés lors des essais cliniques étaient la toux, la sécheresse buccale, les céphalées, les tremblements, les pharyngites, les nausées, les sensations vertigineuses, la dysphonie, la tachycardie, les palpitations, les vomissements, l'augmentation de la pression artérielle systolique et la nervosité.

Les effets indésirables sont classés en fonction de leur incidence en utilisant la classification suivante :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 <1/100), rare (≥ 1/10 000 <1/1000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être évaluée à partir des données disponibles).

* effet secondaire non observé au cours des études cliniques sélectionnées BRONCHODUAL. L'estimation est basée sur la limite supérieure de son intervalle de confiance 95%, calculée à partir de la totalité des patients traités conformément à la directive européenne sur le Résumé des Caractéristiques du Produit (3/4968 = 0,00060 qui correspond à la fréquence « rare »).

Informer le patient qu'une consultation médicale immédiate est nécessaire si, en cas de crise d'asthme, le soulagement habituellement obtenu n'est pas rapidement observé.

Chez les patients atteints d'asthme bronchique, BRONCHODUAL doit être utilisé uniquement en fonction des besoins. Chez les patients atteints de BPCO légère, le traitement à la demande (orienté sur les symptômes) peut être préférable à une utilisation régulière.

Si un patient développe en quelques jours une augmentation rapide de sa consommation en bronchodilatateur bêta2-mimétiques d'action rapide et de courte durée par voie inhalée, on doit craindre (surtout si les valeurs du débit-mètre de pointe s'abaissent et/ou deviennent irrégulières) une décompensation de sa maladie et la possibilité d'une évolution vers un état de mal asthmatique.

Le médecin devra donc prévenir le patient de la nécessité dans ce cas, d'une consultation immédiate, sans avoir au préalable, dépassé les doses maximales prescrites. La conduite thérapeutique devra alors être réévaluée.

Chez les patients asthmatiques adultes, l'association à un traitement anti-inflammatoire continu doit être envisagée dès qu'il est nécessaire de recourir plus de 1 fois par semaine aux bêta2-mimétiques par voie inhalée. Le patient doit dans ce cas être averti que l'amélioration de son état clinique ne doit pas conduire à une modification de son traitement en particulier à l'arrêt de la corticothérapie par voie inhalée sans avis médical.

Il ne faut associer d'autres bronchodilatateurs sympathomimétiques à BRONCHODUAL que sous surveillance médicale.

En raison de l'activité anticholinergique de l'ipratropium, la projection accidentelle de ce médicament dans l'œil provoque une mydriase par effet parasympatholytique. Les patients prédisposés à un risque de glaucome par fermeture de l'angle devront se protéger des risques de projections intra-oculaires de ce médicament (port de lunettes).

Des réactions d'hypersensibilité immédiates peuvent survenir après administration de BRONCHODUAL, comme le montrent de rares cas d'urticaire, d'angio-œdème, rash, bronchospasme, œdème oro-pharyngé et anaphylaxie.

Comme avec les autres médicaments inhalés, BRONCHODUAL peut entrainer un bronchospasme paradoxal pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Si un bronchospasme paradoxal survient, BRONCHODUAL doit être arrêté immédiatement et un autre traitement doit être instauré.

Des effets cardiovasculaires peuvent être observés avec les sympathomimétiques y compris BRONCHODUAL. Les données de pharmacovigilance et de la littérature ont montré l'existence de rares cas d'ischémie myocardique associés à l'utilisation des bêta2-mimétiques.

Les patients souffrant de maladies cardiaques sous-jacentes sévères (exemple : maladie cardiaque ischémique, arythmie ou insuffisance cardiaque sévère) traités par BRONCHODUAL, doivent être mis en garde et être incités à demander un avis médical en cas de douleurs thoraciques ou d'autres symptômes d'aggravation de leur maladie cardiaque.

Une attention particulière doit être accordée à l'évaluation de symptômes tels que dyspnée, douleur à la poitrine car ceux-ci peuvent être d'origine cardiaque ou respiratoire.

En cas d'infection bronchique ou de bronchorrhée abondante, un traitement approprié est nécessaire afin de favoriser la diffusion optimale du produit dans les voies respiratoires.

En présence des pathologies suivantes, BRONCHODUAL ne peut être prescrit qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfices/risques, en particulier si les doses sont plus élevées que celles recommandées : diabète insuffisamment contrôlé, infarctus du myocarde récent, troubles organiques cardiaques ou vasculaires sévères, hyperthyroïdie, phéochromocytome, ou patient présentant des antécédents d'obstruction des voies urinaires (par exemple, un adénome prostatique ou une obstruction urétrale).

Le traitement par des bêta2-mimétiques peut entraîner une hypokaliémie potentiellement grave . Il convient de porter une attention particulière en cas d'asthme sévère, qui peut être potentialisé par un traitement concomitant par des dérivés xanthiques, des glucocorticoïdes et des diurétiques. Il convient de porter une attention particulière chez les patients présentant un asthme sévère. En outre, l'hypoxie peut aggraver les effets de l'hypokaliémie sur la fréquence cardiaque. Il est donc recommandé de surveiller la kaliémie chez de tels patients.

Le traitement par le bromure d'ipratropium doit être prescrit avec prudence chez les patients prédisposés à un glaucome par fermeture de l'angle.

Des cas isolés de complications oculaires (mydriase, augmentation de la pression intra-oculaire, douleur oculaire) ont été rapportés lors de la projection accidentelle de bromure d'ipratropium utilisé seul ou en association avec un bêta-2-agoniste.

Une douleur ou une gêne oculaire, une vision trouble, des images colorées associées à une rougeur conjonctivale et une congestion de la cornée peuvent être des signes d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle. En cas d'association de ces symptômes, un traitement par un collyre myotique doit être initié et un avis médical spécialisé doit être immédiatement demandé.

Le bromure d'ipratropium doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une mucoviscidose car ces patients peuvent être plus sujets à des troubles de la motilité gastro-intestinale.

L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles anti-dopage.