Combigan:
Les concentrations plasmatiques en brimonidine et timolol ont été déterminées durant une étude croisée comparant les monothérapies à Combigan chez des sujets sains. Aucune différence statistiquement significative des aires sous la courbe (ASC) de la brimonidine et du timolol n'a été détectée entre Combigan et les deux monothérapies. Chez les patients traités par Combigan, les Cmax plasmatiques moyennes en brimonidine et timolol ont été respectivement de 0,0327 et 0,406 ng/ml.
Brimonidine:
Chez l'homme, les concentrations plasmatiques en brimonidine mesurées après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,2 % sont basses. La brimonidine est peu métabolisée dans l'il humain, et son taux de liaison aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 29 %. La demi-vie systémique apparente moyenne est voisine de 3 heures après administration oculaire chez l'homme.
La brimonidine est bien absorbée et rapidement éliminée après une administration orale chez l'homme. La majeure partie de la dose (environ 74 % de la dose) est excrétée dans l'urine sous la forme de métabolites en cinq jours; la forme inchangée de la brimonidine n'est pas détectée dans l'urine. Des études menées in vitro sur les foies animal et humain ont indiqué que le métabolisme fait largement intervenir l'aldéhyde-oxydase et le cytochrome P450. En conséquence, l'élimination systémique semble être principalement due à un métabolisme hépatique.
La brimonidine est liée de façon importante et réversible à la mélanine dans les tissus oculaires, sans effets indésirables quelconques. L'accumulation n'a pas lieu en l'absence de mélanine.
La brimonidine ne subit pas un métabolisme important dans l'il humain.
Timolol:
Le pic des concentrations en timolol a atteint 898 ng/ml dans l'humeur aqueuse, une heure après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,5 % chez des sujets subissant une chirurgie de la cataracte. Une partie de la dose passe dans la circulation générale où elle est métabolisée de façon importante par le foie. La demi-vie plasmatique du timolol est de l'ordre de 7 heures. Le timolol est partiellement métabolisé dans le foie et excrété par les reins avec ses métabolites. Le taux de liaison du timolol aux protéines plasmatiques est faible.
D'après des données cliniques obtenues sur une période de 12 mois, les effets indésirables d'origine médicamenteuse les plus fréquemment rapportés ont été une hyperémie conjonctivale (chez approximativement 15 % des patients) et des sensations de brûlure oculaire (chez approximativement 11 % des patients). Dans la majorité des cas, ces réactions ont été légères et elles ont entraîné un arrêt du traitement chez seulement 3,4 % et 0,5 % des patients, respectivement.
Les effets indésirables d'origine médicamenteuse suivants ont été reportés durant les essais cliniques menés avec Combigan:
Troubles oculaires
Très fréquents (>1/10): hyperhémie conjonctivale, sensations de brûlure.
Fréquents (>1/100, <1/10): sensations de picotement dans l'il, conjonctivite allergique, érosion de la cornée, kératite ponctuée superficielle, prurit oculaire, folliculose conjonctivale, troubles de al vision, blépharite, épiphora, sécheresse oculaire, écoulement oculaire, douleur oculaire, irritation oculaire, sensation de corps étranger dans l'il.
Peu fréquents (>1/1 000, <1/100): diminution de l'acuité visuelle, dème conjonctival, conjonctivite folliculaire, blépharite allergique, conjonctivite, corps flottants du vitré, asthénopie, photophobie, hypertrophie papillaire, douleurs de la paupière, blanchiment conjonctival, dème de la cornée, infiltrats cornéens, décollement du vitré.
Troubles psychiatriques
Fréquents (>1/100, <1/10): dépression.
Troubles du système nerveux
Fréquents (>1/100, <1/10): somnolence, céphalées.
Peu fréquents (>1/1 000, <1/100): vertiges, syncope.
Troubles cardiaques
Peu fréquents (>1/1 000, <1/100): insuffisance cardiaque congestive, palpitations.
Troubles vasculaires
Fréquents (>1/100, <1/10): hypertension.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Peu fréquents (>1/1 000, <1/100): rhinite, sécheresse nasale.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents (>1/100, <1/10): sécheresse buccale.
Peu fréquents (>1/1 000, <1/100): dysgueusie.
Troubles cutanés et sous-cutanés
Fréquents (>1/100, <1/10): dème des paupières, prurit des paupières, érythème des paupières.
Peu fréquents (>1/1 000, <1/100): eczéma allergique de contact.
Troubles généraux et localisés au point d'administration
Fréquents (>1/100, <1/10): asthénie.
Examens cliniques:
Fréquents (>1/100, <1/10): anomalies des tests hépatiques.
Les effets indésirables suivant ont été rapportés depuis la commercialisation de Combigan.
Troubles cardiaques:
Fréquence indéterminée: arythmie, bradycardie; tachycardie.
Troubles vasculaires:
Fréquence indéterminée: hypotension.
D'autres effets indésirables ont été rapportés avec l'un des composants de la préparation, et sont également susceptibles d'être observés avec Combigan:
Brimonidine
Troubles oculaires: iritis, myosis.
Troubles psychiatriques: insomnie.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: symptômes respiratoires supérieurs, dyspnée.
Troubles gastro-intestinaux: symptômes gastro-intestinaux.
Troubles généraux et localisés au point d'administration: réactions allergiques générales.
Dans des cas où la brimonidine a été utilisée dans le cadre du traitement médical d'un glaucome congénital, des symptômes de surdosage à la brimonidine tels que perte de conscience, hypotension, hypotonie, bradycardie, hypothermie, cyanose et apnée ont été rapportés chez des nouveau-nés et nourrissions (moins de 2 ans) qui avaient reçu de la brimonidine .
De nombreux cas de somnolence ont été reportés chez les enfants de 2 ans ou plus, en particulier ceux âgés de 2 à 7 ans et/ou de poids inférieur à 20 kg .
Timolol
Troubles oculaires: baisse de la sensibilité cornéenne, diplopie, ptosis, décollement de la choroïde (après chirurgie filtrante), troubles de la réfraction (causés dans certains cas à l'arrêt du traitement par un myotique).
Troubles psychiatriques: insomnie, cauchemars, baisse de la libido.
Troubles du système nerveux: perte de mémoire, aggravation des signes et symptômes de myasthénie grave, paresthésie, ischémie cérébrale.
Troubles de l'oreille et du conduit auditif: acouphènes.
Troubles cardiaques: bloc cardiaque, arrêt cardiaque,
Troubles vasculaires: accident vasculaire cérébral, claudication, syndrome de Raynaud, refroidissement des extrémités.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: bronchospasme (en prédominance chez des patients présentant une maladie bronchospastique préexistante), dyspnée, toux, gêne respiratoire.
Troubles gastro-intestinaux: nausées, diarrhée, dyspepsie.
Troubles cutanés et sous-cutanés: alopécie, éruption psoriasiforme ou aggravation du psoriasis.
Troubles du système musculo-squelettique, du tissu conjonctif et des os: lupus érythémateux disséminé.
Troubles rénaux et urinaires: maladie de La Peyronie.
Troubles généraux et localisés au point d'administration: dème, douleurs thoraciques.
Les enfants de 2 ans ou plus, en particulier ceux âgés de 2 à 7 ans et/ou de poids inférieur à 20 kg, doivent être traités avec précaution et étroitement surveillés en raison de l'incidence élevée de somnolence. La sécurité et l'efficacité de Combigan chez les enfants et les adolescents (2 à 17 ans) n'ont pas été établies .
Comme d'autres agents ophtalmiques à usage local, une absorption systémique de Combigan est possible. Aucune augmentation de l'absorption systémique de chacune des substances actives n'a été observée.
Lors des essais cliniques, quelques patients ont présenté des réactions de type allergique oculaire avec Combigan (conjonctivite allergique et blépharite allergique). Une conjonctivite allergique a été observée chez 5,2% des patients. Sa survenue se situait en général entre le 3ème et le 9ème mois et entraînait un arrêt du traitement dans 3,1% des cas. Une blépharite allergique a été peu fréquemment (<1%) rapportée.
En cas de réaction allergique, le traitement avec Combigan doit être interrompu.
Etant donné que le timolol est un bêta-bloquant, des réactions indésirables cardio-vasculaires et pulmonaires similaires à celles rapportées avec des bêta-bloquants par voie générale sont susceptibles de se produire.
Une prudence particulière s'impose chez les patients qui présentent une maladie cardio-vasculaire grave ou instable et incontrôlée. Toute insuffisance cardiaque doit être contrôlée de façon adéquate avant le début du traitement. L'apparition de signes d'insuffisance cardiaque et la fréquence cardiaque chez les patients qui ont des antécédents de maladie cardiaque grave doivent être surveillées. Des réactions cardio-respiratoires ont été rapportées après l'administration de maléate de timolol, y compris des issues fatales dues à un bronchospasme chez des patients asthmatiques et de rares cas de décès liés à une insuffisance cardiaque.
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère avec dialyse, le traitement avec timolol a été associé à une hypotension avérée.
Le timolol peut diminuer la tachycardie de compensation et augmenter le risque d'hypotension quand il est utilisé en même temps que des anesthésiants. L'anesthésiste doit être informé d'une utilisation de Combigan par le patient.
Les bêta-bloquants risquent également de masquer les signes d'hyperthyroïdie et d'aggraver un angor de Prinzmetal, des troubles circulatoires périphériques et centraux graves ou une hypotension. Combigan doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'acidose ou de phéochromocytome non traité.
Les inhibiteurs bêta-adrénergiques doivent être administrés avec prudence chez les patients sujets à l'hypoglycémie spontanée ou chez les patients diabétiques non contrôlés (notamment chez ceux atteints de diabète instable), car les bêta-bloquants peuvent masquer les signes et symptômes d'hypoglycémie aiguë. Les signes annonciateurs d'une hypoglycémie peuvent être masqués, en particulier une tachycardie, des palpitations ou des sueurs.
Combigan doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent une dépression, une insuffisance cérébrale ou coronarienne, un syndrome de Raynaud, une hypotension orthostatique ou une thromboangéite oblitérante.
Durant un traitement par des bêta-bloquants, les patients qui ont des antécédents d'atopie ou de réaction anaphylactique grave à divers allergènes peuvent se montrer réfractaires à l'adrénaline aux doses habituellement utilisées pour le traitement des réactions anaphylactiques.
Comme avec les bêta-bloquants par voie générale, un sevrage progressif s'impose si une interruption du traitement est requise chez des patients atteints d'une coronaropathie pour éviter le développement de troubles du rythme, un infarctus du myocarde ou une mort subite.
Des décollements de la choroïde ont été décrits après administration de traitement suppresseur de la sécrétion de l'humeur aqueuse (timolol et acétazolamide).
Le conservateur contenu dans Combigan, le chlorure de benzalkonium, peut entraîner une irritation oculaire. Les porteurs de lentilles de contact doivent les retirer avant d'effectuer l'instillation et attendre 15 minutes au moins avant de les remettre. Le chlorure de benzalkonium est susceptible de colorer les lentilles de contact souples. Ne pas utiliser en présence de lentilles souples.
Combigan n'a pas été étudié chez des patients atteints de glaucome à angle fermé.
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