La décision de prescrire DROSPIRENONE/ETHINYLESTRADIOL MYLAN PHARMA doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à DROSPIRENONE/ ETHINYLESTRADIOL MYLAN PHARMA en comparaison aux autres Contraceptifs Hormonaux Combinés (CHC) .
Pharmacodynamique
Dans une étude d'inhibition de l'ovulation réalisée sur 3 cycles comparant la prise de l'association drospirénone 3 mg/éthinylestradiol 0,020 mg sur 24 jours et sur 21 jours, le schéma sur 24 jours était associé à une meilleure inhibition du développement folliculaire. Après des erreurs de prise volontairement introduites au cours du troisième cycle de traitement, il a été observé une reprise de l'activité ovarienne dont des ovulations, survenant chez une plus grande proportion de femmes ayant suivi le schéma sur 21 jours comparé au schéma de prise sur 24 jours. Durant le cycle suivant l'arrêt du traitement, l'activité ovarienne est revenue à un niveau comparable à celui observé avant le traitement chez 91,8 % des femmes qui ont suivi le schéma de prise sur 24 jours.
Mécanisme d'action
L'effet contraceptif de DROSPIRENONE/ETHINYLESTRADIOL repose sur l'interaction de différents facteurs, les plus importants étant l'inhibition de l'ovulation et les modifications de l'endomètre.
DROSPIRENONE/ETHINYLESTRADIOL est un contraceptif oral combiné associant l'éthinylestradiol et un progestatif, la drospirénone. Aux doses thérapeutiques, cette dernière possède également des propriétés anti-androgéniques et une légère activité antiminéralocorticoïde. Elle n'a aucune activité estrogénique, glucocorticoïde ou antiglucocorticoïde. La drospirénone est donc dotée d'un profil pharmacologique proche de celui de l'hormone naturelle, la progestérone.
Les études cliniques indiquent que la légère activité antiminéralocorticoïde de l'association drospirénone/éthinylestradiol 3 mg/0,02 mg, comprimé entraîne un effet antiminéralocorticoïde modéré.
Données supplémentaires sur la pharmacodynamique du médicament Drospirénone/éthinylestradiol
DROSPIRÉNONE/ÉTHINYLESTRADIOL est un contraceptif oral combiné associant l'éthinylestradiol et un progestatif, la drospirénone. Aux doses thérapeutiques, cette dernière possède également des propriétés anti-androgéniques et une légère activité anti-minéralocorticoïde. Elle n'a aucune activité oestrogénique, glucocorticoïde ou anti-glucocorticoïde. La drospirénone est donc dotée d'un profil pharmacologique proche de celui de l'hormone naturelle, la progestérone.
Les études cliniques indiquent que la légère activité anti-minéralocorticoïde de DROSPIRENONE/ETHINYLESTRADIOL MYLAN CONTINU 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé entraîne un effet anti-minéralocorticoïde modéré.
DROSPIRÉNONE/ÉTHINYLESTRADIOL est un contraceptif oral associant l'éthinylestradiol et un progestatif, la drospirénone. Aux doses thérapeutiques, cette dernière possède également des propriétés anti-androgéniques et une légère activité anti-minéralocorticoïde. Elle n'a aucune activité oestrogénique, glucocorticoïde ou anti-glucocorticoïde. La drospirénone est donc dotée d'un profil pharmacologique proche de celui de l'hormone naturelle, la progestérone.
Les études cliniques indiquent que la légère activité anti-minéralocorticoïde de DROSPIRENONE/ETHINYLESTRADIOL MYLAN 3 mg/0,03 mg, comprimé pelliculé entraîne un effet anti-minéralocorticoïde modéré.
Pharmacocinétique
Drospirénone :
Absorption
Administrée par voie orale, l'absorption de la drospirénone est rapide et presque complète. Après administration unique, le pic de concentration sérique de la substance active, d'environ 38 ng/ml, est atteint en une à deux heures environ. La biodisponibilité est comprise entre 76 et 85 %. La prise concomitante d'aliments n'a pas d'influence sur la biodisponibilité de la drospirénone.
Distribution
Après administration orale, les concentrations sériques de la drospirénone diminuent avec une demi-vie terminale de 31 heures. La drospirénone se lie à l'albumine sérique, mais pas à la SHBG (sex hormone binding globulin) ni à la CBG (corticoid binding globulin). Seulement 3 à 5 % des concentrations sériques totales de la substance active se retrouvent sous forme de stéroïde libre. L'augmentation de la SHBG induite par l'éthinylestradiol n'influence pas la liaison de la drospirénone aux protéines sériques. Le volume de distribution apparent moyen de la drospirénone est de 3,7 ±1,2 l/kg.
Biotransformation
Après administration orale, la drospirénone subit un métabolisme intense. Les principaux métabolites plasmatiques sont la drospirénone acide formée par ouverture du noyau lactone et le 3-sulfate de 4,5-dihydrodrospirénone formé par réduction et sulfatation ultérieure. La drospirénone est également soumise à un métabolisme oxydant catalysé par le CYP 3A4.
In vitro, la drospirénone est capable d'inhiber faiblement à modérément les enzymes du cytochrome P450, CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4.
Élimination
La clairance métabolique sérique de la drospirénone est de 1,5 ±0,2 ml/min/kg. La drospirénone n'est excrétée sous forme inchangée qu'à l'état de traces. Les métabolites de la drospirénone sont excrétés par voies fécale et urinaire selon un rapport de 1,2 à 1,4. La demi-vie de l'excrétion urinaire et fécale des métabolites est d'environ 40 h.
Conditions à l'état d'équilibre :
Au cours d'un cycle de traitement, à l'état d'équilibre, les concentrations sériques maximales de la drospirénone (environ 70 ng/ml) sont atteintes au bout de 8 jours de traitement. Les taux sériques de drospirénone s'accumulent selon un facteur d'environ 3 en fonction du rapport de la demi-vie terminale et de l'intervalle entre deux prises.
Populations particulières
Effet sur l'insuffisance rénale :
À l'état d'équilibre, chez les femmes présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine Clcr, 50-80 ml/min), les concentrations sériques de drospirénone sont comparables à celles de femmes présentant une fonction rénale normale.
Chez les femmes présentant une insuffisance rénale modérée (Clcr, 30-50 ml/min), les concentrations sériques de drospirénone sont en moyenne supérieures de 37 % à celles observées chez des femmes ayant une fonction rénale normale.
Le traitement par la drospirénone est également bien toléré par les femmes présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Aucun effet cliniquement significatif d'un traitement par drospirénone sur la kaliémie n'a été observé.
Effet sur l'insuffisance hépatique :
Dans une étude à dose unique, la clairance orale (Cl/F) était diminuée d'environ 50 % chez les volontaires ayant une insuffisance hépatique modérée par rapport à ceux présentant une fonction hépatique normale. Cette diminution de la clairance de la drospirénone chez ces volontaires ne s'est pas traduite par une différence apparente en termes de kaliémie. Aucune augmentation des concentrations sériques de potassium au-dessus de la limite supérieure de la normale n'a été observée en cas de diabète et de traitement associé par la spironolactone (deux facteurs de risque d'hyperkaliémie). Il peut être conclu que la drospirénone est bien tolérée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh B).
Groupes ethniques :
Aucune différence cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques de la drospirénone et de l'éthinylestradiol n'a été observée entre les femmes japonaises et caucasiennes.
Éthinylestradiol :
Absorption
Après administration orale, l'absorption de l'éthinylestradiol est rapide et complète. Après administration orale unique, le pic de concentration sérique de 33 pg/ml est atteint en 1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue résultant d'une conjugaison présystémique et d'un premier passage est d'environ 60 %. La prise concomitante de nourriture diminue la biodisponibilité de l'éthinylestradiol d'environ 25 % chez les sujets traités alors qu'aucun changement n'est observé chez les témoins.
Distribution
Les taux sériques d'éthinylestradiol diminuent en 2 phases : la phase terminale est caractérisée par une demi-vie d'environ 24 heures. L'éthinylestradiol se lie fortement, mais non spécifiquement, à l'albumine sérique (environ 98,5 %) ; il induit une augmentation des concentrations sériques de SHBG et de CBG (Corticoid binding Globulin). Le volume apparent de distribution est d'environ 5 l/kg.
Biotransformation
L'éthinylestradiol est soumis à un métabolisme intestinal et de premier passage hépatique significatif. L'éthinylestradiol est principalement métabolisé par hydroxylation aromatique et est transformé en de nombreux métabolites hydroxylés et méthylés. Ceux-ci sont présents sous forme de métabolites libres et de conjugués glucuronés et sulfonés. La clairance métabolique plasmatique de l'éthinylestradiol est d'environ 5 ml/min/kg.
In vitro, l'éthinylestradiol est un inhibiteur réversible des CYP2C19, CYP1A1 et CYP1A2, ainsi qu'un inhibiteur basé sur un mécanisme du CYP3A4/5, du CYP2C8, et du CYP2J2.
Élimination
L'éthinylestradiol n'est pas excrété de façon significative sous forme inchangée. Les métabolites de l'éthinylestradiol sont excrétés avec un ratio d'excrétion rénale biliaire de 4:6. La demi-vie d'excrétion des métabolites est d'environ 1 jour.
Conditions à l'état d'équilibre :
L'état d'équilibre est atteint au cours de la seconde partie d'un cycle de traitement et l'éthinylestradiol s'accumule dans le sérum selon un facteur d'environ 2,0 à 2,3.
Effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours de l'utilisation de l'association drospirénone et éthinylestradiol.
Sur la base des essais cliniques, le tableau ci-dessous décrit par fréquence les effets indésirables selon la classification système-organe MedDRA.
Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé afin de décrire un certain type de réaction ainsi que ses synonymes et pathologies liées.
Description de certains effets indésirables particuliers
accidents thromboemboliques veineux ;
accidents thromboemboliques artériels ;
hypertension ;
tumeurs hépatiques ;
survenue ou aggravation d'affections dont l'association avec les contraceptifs oraux n'est pas certaine: maladie de Crohn, colite hémorragique, épilepsie, fibrome utérin, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, herpès gravidique, chorée de Sydenham, syndrome urémique hémolytique, ictère cholestatique ;
chloasma ;
perturbations chroniques ou sévères de la fonction hépatique pouvant nécessiter l'arrêt de la contraception orale jusqu'à normalisation des tests de la fonction hépatique ;
survenue ou aggravation des symptômes d'angidème par les estrogènes exogènes chez les femmes présentant un angidème héréditaire.
La fréquence de diagnostic de cancer du sein est très légèrement augmentée chez les utilisatrices de contraceptifs oraux combinés. Comme le cancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans, cette augmentation est faible par rapport au risque général de cancer du sein. La relation de causalité avec l'utilisation d'un contraceptif oral reste inconnue.
Interactions
Des métrorragies et / ou un échec de la contraception peut résulter d'interactions d'autres médicaments (inducteurs enzymatiques) avec les contraceptifs oraux .
Contre-indications
Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisés dans les situations suivantes.
En cas de survenue pour la première fois de l'une de ces pathologies lors de la prise d'un CHC, interrompre immédiatement le traitement :
;
présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) :
thrombo-embolie veineuse présence de TEV (patiente traitée par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex., thrombose veineuse profonde [TVP] ou embolie pulmonaire [EP]),
prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie veineuse, telle qu'une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S,
intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée ;
risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence de multiples facteurs de risque ;
présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA) :
thrombo-embolie artérielle présence ou antécédents de thrombo-embolie artérielle (p. ex., infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes (p. ex., angine de poitrine),
affection cérébrovasculaire présence ou antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex., accident ischémique transitoire [AIT]),
prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie artérielle, telle qu'une hyperhomocystéinémie ou la présence d'anticorps antiphospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique),
antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux,
risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence de multiples facteurs de risque ou d'un facteur de risque sévère tel que :
diabète avec symptômes vasculaires,
hypertension artérielle sévère,
dyslipoprotéinémie sévère ;
affection hépatique sévère ou antécédent d'affection hépatique sévère, en l'absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques ;
insuffisance rénale sévère ou aiguë ;
présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénigne ou malignes) ;
tumeurs malignes hormono-dépendantes connues ou suspectées (par exemple, organes génitaux ou seins) ;
saignements vaginaux d'origine inconnue ;
DROSPIRENONE/ETHINYLESTRADIOL MYLAN PHARMA CONTINU est contre-indiqué en association avec les médicaments contenant de l'ombitasvir / du paritaprévir / du ritonavir et du dasabuvir
Grossesse/Allaitement
Grossesse
DROSPIRENONE/ETHINYLESTRADIOL MYLAN GENERIQUES CONTINU n'est pas indiqué pendant la grossesse.
En cas de découverte d'une grossesse sous DROSPIRENONE/ETHINYLESTRADIOL MYLAN GENERIQUES CONTINU, son utilisation devra être immédiatement interrompue.
De nombreuses études épidémiologiques n'ont pas révélé de risque augmenté d'anomalies congénitales chez les enfants nés de femmes ayant utilisé un contraceptif oral combiné avant la grossesse. Aucun effet tératogène n'a été observé si un COC a été pris par erreur au cours de la grossesse.
Des études chez l'animal ont montré la présence d'effets indésirables au cours de la grossesse et de l'allaitement . D'après ces données, un effet indésirable dû à l'activité hormonale des principes actifs ne peut être exclu. Cependant, sur la base de l'expérience de l'utilisation des contraceptifs oraux combinés pendant la grossesse, un tel effet indésirable n'a pas été observé chez l'Homme.
Les données disponibles concernant l'utilisation de l'association drospirénone et éthinylestradiol au cours de la grossesse sont trop peu nombreuses pour permettre de conclure à d'éventuels effets néfastes de DROSPIRENONE/ETHINYLESTRADIOL MYLAN GENERIQUES CONTINU sur la grossesse ou sur la santé du ftus ou du nouveau-né. Aucune donnée épidémiologique ne permet à ce jour de conclure.
L'augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise en compte lors de la reprise de DROSPIRENONE/ETHINYLESTRADIOL MYLAN GENERIQUES CONTINU .
Allaitement
Les contraceptifs oraux combinés pouvant influer sur la composition quantitative et qualitative du lait maternel, ceux-ci sont généralement déconseillés jusqu'à la fin du sevrage définitif du nourrisson. L'utilisation de contraceptifs oraux combinés peut s'accompagner d'une excrétion de faibles quantités de ces contraceptifs et/ou de leurs métabolites lites dans le lait pouvant avoir un effet chez l'enfant.
Fertilité
DROSPIRENONE/ETHINYLESTRADIOL MYLAN GENERIQUES CONTINU est indiqué en prévention d'une grossesse.
Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec DROSPIRENONE/ETHINYLESTRADIOL MYLAN PHARMA CONTINU.
L'expérience générale acquise avec les contraceptifs oraux combinés montre que les symptômes susceptibles d'apparaître dans le cas d'un surdosage de comprimés actifs sont les suivants : nausées, vomissements et hémorragies de privation. L'hémorragie de privation peut également se produire chez les filles avant les premières menstruations, si elles prennent accidentellement le médicament. Il n'existe pas d'antidote et le traitement doit être purement symptomatique.
Interactions avec d'autres médicaments
Remarque : l'information relative à la prescription des médicaments associés doit être consultée pour identifier toute interaction éventuelle.
Effets d'autres médicaments sur DROSPIRENONE/ETHINYLESTRADIOL MYLAN PHARMA CONTINU :
Des interactions peuvent se produire avec des médicaments inducteurs des enzymes microsomales, ce qui peut induire une augmentation de la clairance des hormones sexuelles et pouvant entraîner des métrorragies et/ou conduire à l'échec de la contraception.
Conduite à tenir
L'induction enzymatique peut s'observer au bout de quelques jours de traitement. L'induction enzymatique maximale est généralement observée en quelques semaines. Après l'arrêt du traitement, l'induction enzymatique peut persister environ 4 semaines.
Courte durée de traitement
Les femmes prenant un traitement avec des médicaments inducteurs enzymatiques doivent utiliser temporairement une méthode contraceptive mécanique ou une autre méthode de contraception, en plus de leur contraception orale. La méthode contraceptive mécanique doit être utilisée pendant toute la durée du traitement concomitant et pendant les 28 jours qui suivent l'arrêt du traitement. Si l'administration du traitement concomitant va au-delà de la fin des comprimés actifs de la plaquette du contraceptif oral en cours, les comprimés placebo doivent être jetés et la plaquette suivante commencée immédiatement.
Traitement à long terme
Chez les femmes prenant un traitement à long terme par des substances actives ayant une action inductrice sur les enzymes hépatiques, une autre méthode de contraception fiable, non hormonale est recommandée.
Les interactions suivantes ont été retrouvées dans la littérature :
Médicaments augmentant la clairance des contraceptifs oraux combinés (efficacité diminuée des contraceptifs oraux combinés par induction enzymatique) :
barbituriques, bosentan, carbamazépine, phénytoïne, primidone, rifampicine et les médicaments contre le VIH (par exemple, ritonavir, névirapine, éfavirenz) et aussi de façon possible avec felbamate, griséofulvine, oxcarbazépine, topiramate et les préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Médicaments ayant un effet variable sur la clairance des contraceptifs oraux combinés :
En cas de co-administration avec les contraceptifs oraux combinés, des associations d'inhibiteur de protéase VIH et d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase réverse, incluant les associations des inhibiteurs VHC, peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques des strogènes et des progestatifs. L'effet de ces modifications peut être cliniquement décelable dans certains cas.
Par conséquent, l'information de prescription de médicaments VIH/VHC doit être consultée pour identifier des interactions potentielles et les recommandations correspondantes. En cas de doute, une méthode de contraception mécanique doit être utilisée par les femmes sous traitement avec un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase réverse ou un inhibiteur de la protéase.
Médicaments diminuant la clairance des contraceptifs oraux combinés (inhibiteurs enzymatiques)
La pertinence clinique des interactions potentielles avec les inhibiteurs enzymatiques reste inconnue.
L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut augmenter les concentrations plasmatiques de l'strogène ou du progestatif ou des deux.
Dans une étude à doses multiples avec une association drospirénone (3 mg/jour) / éthinylestradiol (0,02 mg/jour), la co-administration de kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, pendant 10 jours a augmenté l'ASC (0-24h) de la drospirénone et de l'éthinylestradiol de 2,7 fois et de 1,4 fois respectivement.
Il a été démontré que des doses d'étoricoxib de 60 à 120 mg/jour augmentent les concentrations plasmatiques de l'éthinylestradiol de 1,4 à 1,6 fois respectivement, lorsqu'elles sont prises en association avec un contraceptif hormonal combiné contenant 0,035 mg d'éthinylestradiol.
Effets de DROSPIRENONE/ETHINYLESTRADIOL MYLAN PHARMA CONTINU 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé sur d'autres médicaments
Les contraceptifs oraux peuvent modifier le métabolisme de certaines autres substances actives. Les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent donc être soit augmentées (p. ex., ciclosporine) ou diminuées (p. ex., lamotrigine).
Chez des femmes volontaires, des études d'interaction in vivo réalisées avec l'oméprazole, la simvastatine ou le midazolam comme substrat marqueur ont montré qu'une interaction cliniquement pertinente de la drospirénone à des doses de 3 mg avec le métabolisme du cytochrome P450 d'autres médicaments était peu probable.
Les données cliniques suggèrent que l'éthinylestradiol inhibe la clairance des substrats du CYP1A2 conduisant à une augmentation faible (par exemple, la théophylline) ou modérée (par exemple, la tizanidine) de leur concentration plasmatique.
Autres formes d'interactions :
Chez les patientes ayant une fonction rénale normale, l'association de la drospirénone avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) ou un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) n'a pas montré d'effet significatif sur la kaliémie. Néanmoins, l'utilisation de DROSPIRENONE/ETHINYLESTRADIOL MYLAN PHARMA CONTINU en association avec les antagonistes de l'aldostérone ou des diurétiques épargneurs de potassium n'a pas été étudiée.
Examens biologiques
L'utilisation de contraceptifs stéroïdiens peut modifier les résultats de certains examens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent en général dans les limites de la normale. En raison de sa légère activité anti-minéralocorticoïde, la drospirénone accroît l'activité rénine plasmatique et l'aldostéronémie.
Interactions pharmacodynamiques
L'utilisation concomitante avec les médicaments contenant de l'ombitasvir / du paritaprévir / du ritonavir et du dasabuvir, avec ou sans ribavirine peut augmenter le risque d'élévation de l'ALAT . Par conséquent, les utilisateurs de DROSPIRENONE/ETHINYLESTRADIOL MYLAN PHARMA CONTINU doivent passer à une autre méthode de contraception (par exemple, la contraception de progestatif uniquement ou des méthodes non hormonales) avant de commencer la thérapie avec ce schéma thérapeutique combiné. DROSPIRENONE/ETHINYLESTRADIOL MYLAN PHARMA CONTINU peut être relancé 2 semaines après l'achèvement du traitement avec ce schéma thérapeutique combiné.
Drospirénone/éthinylestradiol comprimé.Comment utiliser,posologie,mode d'emploi et contre-indications.Les analogues- Medzai.net
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