Fomepizole - Résumé des caractéristiques du médicament
Le médicament Fomepizole appartient au groupe appelés Antidotes. Chélateurs. Préparations radioprotectrices. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - V03AB34.
Fomepizole AP-HP 5 mg/mL solution à diluer pour perfusion
ASSISTANCE PUBLIQUE - HOPITAUX DE PARIS - AP-HP (FRANCE)
Dosage: 5 mg
Composition et Présentations
FOMÉPIZOLE
5 mg
sous forme de :SULFATE DE FOMÉPIZOLE
Posologie et mode d'emploi Fomepizole AP-HP 5 mg/mL solution à diluer pour perfusion
Posologie
Le traitement doit être débuté devant toute suspicion d'intoxication par l'éthylène glycol ou par le méthanol, le plus précocement possible après la prise du toxique, même en l'absence de signes de toxicité.
Un dosage sanguin d'éthylène glycol ou de méthanol doit être effectué lors de l'admission ; l'attente du résultat ne doit pas pour autant retarder la mise en route du traitement.
Lorsque les dosages d'éthylène glycol ou de méthanol sont disponibles, il convient de les réaliser toutes les 12 à 24 heures.
Le sulfate de fomépizole est dilué dans 250 mL d'une solution de chlorure de sodium isotonique à 0,9 % ou d'une solution de glucose à 5 %. L'administration est réalisée par voie intraveineuse lente en 45 minutes, selon le schéma posologique suivant.
Intoxication aiguë par l'éthylène glycol :
Patient intoxiqué par l'éthylène glycol ayant une fonction rénale normale : injection d'une dose de charge de 15 mg/kg, puis dose(s) d'entretien toutes les 12 heures en fonction des résultats des dosages d'éthylène glycol plasmatique, selon le schéma suivant :
Ethylène
glycol
plasmatique
g/l
Ethylène
glycol
plasmatique
mmol/l
Fomépizole
dose de charge
mg/kg
Fomépizole
2ème dose
mg/kg
Fomépizole
3ème dose
mg/kg
Fomépizole
4ème dose
mg/kg
Fomépizole
5ème dose
mg/kg
Fomépizole
6ème dose
mg/kg
6
96
15
10
10
10
7,5
5
3
48
15
10
10
10
7,5
1,5
24
15
10
10
7,5
0,75
12
15
10
7,5
0,35
5,6
15
7,5
0,1 à 0,3
1,6 à 5,5
15
Lorsque le sulfate de fomépizole est employé, l'éthylène glycol est éliminé uniquement par voie urinaire et induit une polyurie osmotique. Une hydratation suffisante (orale, accessoirement veineuse) est nécessaire pour prévenir le risque de déshydratation et d'hypernatrémie et favoriser une clairance urinaire élevée de l'éthylène glycol (30 à 35 mL/min).
Patient intoxiqué par l'éthylène glycol ayant une insuffisance rénale oligo-anurique : la poursuite du traitement est à réaliser dans un centre spécialisé. L'hémodialyse est nécessaire s'il existe une acidose et une insuffisance rénale aiguë. Le sulfate de fomépizole est alors administré sous forme d'une dose de charge de 15mg/kg, puis d'une perfusion continue de 1 mg/kg/heure pendant toute la durée de l'hémodialyse.
L'hémodialyse et l'administration du sulfate de fomépizole sont interrompues lorsqu'il n'existe plus d'acidose métabolique et que la concentration plasmatique d'éthylène glycol est inférieure à 0,1 g/l (1,6 mmol/l).
Un bilan biologique doit être réalisé en début de traitement : ionogramme veineux pour calculer le trou anionique, créatininémie et gaz du sang (acidose). Ce bilan doit être renouvelé au cours du traitement, toutes les 8 à 12 heures, afin de suivre l'évolution du trou anionique et de la créatininémie.
L'efficacité du traitement est jugée sur la normalisation de ces paramètres, ainsi que sur l'amélioration des symptômes cliniques (absence d'aggravation neurologique et maintien de la diurèse).
Intoxication aiguë par le méthanol :
Injection d'une dose de charge de 15 mg/kg, puis dose(s) d'entretien de 10 mg/kg toutes les 12 heures jusqu'à ce que la concentration plasmatique de méthanol devienne indétectable.
Une hémodialyse en association avec le fomépizole sera indiquée devant l'un descritères suivants :
présence de troubles visuels,
présence d'un coma pouvant être attribué au méthanol,
un pH artériel à l'admission inférieur à 7,10,
une diminution du pH artériel de plus de 0,05 unité ou une baisse des bicarbonates sériques de plus de 5 mmol/l malgré un apport de bicarbonates,
un pH artériel qui ne peut pas être maintenu supérieur ou égal à 7,30,
une méthanolémie supérieure à 0,5 g/l,
une diminution de la méthanolémie à une vitesse inférieure à 0,1 g/l par 24 heures.
Le sulfate de fomépizole est alors administré sous forme d'une dose de charge de 15 mg/kg, puis d'une perfusion continue de 1 mg/kg/heure pendant toute la durée de l'hémodialyse.
Un bilan biologique doit être réalisé en début de traitement : ionogramme veineux pour calculer le trou anionique et gaz du sang (acidose). Ce bilan doit être renouvelé au cours du traitement, toutes les 8 à 12 heures, afin de suivre l'évolution du trou anionique et de l'équilibre acido-basique. L'efficacité du traitement est jugée sur la normalisation de ces paramètres, ainsi que sur l'amélioration des symptômes cliniques (absence d'aggravation neurologique et des troubles visuels).
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Fomepizole solution à diluer pour perfusion est disponible dans les emballages suivants:
5 ampoule(s) en verre de 20 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation: 1999-10-19
Fomepizole EUSA PHARMA 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion
EUSA PHARMA (ROYAUME-UNI)
Dosage: 5 mg
Comment utiliser, Mode d'emploi - Fomepizole
Indications
Le sulfate de fomépizole est un antidote utilisé dans le traitement des intoxications aiguës par l'éthylène glycol et des intoxications aiguës par le méthanol.
L'intoxication par l'éthylène glycol se traduit, dans ses formes sévères, par une acidose métabolique (trou anionique > 16mmol/l), un coma convulsif et une insuffisance rénale.
L'intoxication par le méthanol se traduit, dans ses formes sévères, par une acidose métabolique (trou anionique >16 mmol/l), une mydriase, des troubles visuels puis un coma.
L'existence d'un trou osmolaire augmenté, non expliqué par la présence d'éthanol, permet d'estimer la concentration plasmatique d'éthylène glycol ou de méthanol en attente d'un dosage spécifique.
Pharmacodynamique
Propriétés pharmacodynamiques liées à l'indication
Le fomépizole est un inhibiteur compétitif de l'alcool déshydrogénase (ADH). L'ADH catalyse la première étape du métabolisme de l'éthylène glycol et du méthanol au niveau hépatique. Le traitement par fomépizole bloque la formation des métabolites toxiques de l'éthylène glycol et du méthanol et induit un allongement de leur demi-vie plasmatique.
L'éthylène glycol est alors éliminé sous forme inchangée par voie urinaire et le méthanol sous forme inchangée par voies pulmonaire et urinaire.
La demi-vie plasmatique de l'éthylène glycol de 4 heures est prolongée à 10-16 heures sous l'effet du fomépizole.
La demi-vie plasmatique du méthanol de 14 à 20 heures dans les intoxications modérées et de 24 à 30 heures dans les intoxications sévères est prolongée à 54-70 heures sous l'effet du fomépizole.
L'efficacité du fomépizole dans le traitement de l'intoxication aiguë par l'éthylène glycol a été montrée chez le chien et le singe avec respectivement des doses de charge de 20 et 50 mg/kg.
L'efficacité du fomépizole dans le traitement de l'intoxication aiguë par le méthanol a été montrée chez le singe avec des doses de 10, 20 et 50 mg/kg/j.
Chez des volontaires sains, l'effet pharmacologique du fomépizole a été montré de façon indirecte, par la mise en évidence d'une interaction métabolique avec l'éthanol également métabolisé par l'ADH. Des doses de fomépizole de 7 à 20 mg/kg par voie orale ou intraveineuse sont efficaces.
Propriétés pharmacodynamiques générales
Des études chez les rongeurs suggèrent des effets dépresseurs modérés du sulfate de fomépizole sur le système nerveux central.
Mécanisme d'action
Le fomépizole est un inhibiteur compétitif de l'alcool deshydrogénase (ADH). L'ADH catalyse la première étape du métabolisme de l'éthylène glycol au niveau hépatique. Le traitement par le fomépizole bloque la formation des métabolites toxiques de l'éthylène glycol et augmente sa demi-vie plasmatique.
L'éthylène glycol est alors éliminé sous forme inchangée par voie urinaire et provoque une polyurie osmotique.
La demi-vie plasmatique de l'éthylène glycol, initialement de 4 heures, est ainsi prolongée à 10 - 16 heures sous l'effet du fomépizole.
L'efficacité du fomépizole dans le traitement de l'intoxication par éthylène glycol a été montrée chez le chien et le singe avec des doses de charge de 20 et 50 mg/kg, respectivement.
Chez le volontaire sain, les effets pharmacologiques du fomépizole ont été montrés de façon indirecte, par la mise en évidence d'une interaction métabolique avec l'éthanol, également métabolisé par l'ADH. Des doses de fomépizole de 7 à 20 mg/kg sont efficaces par voie orale et intraveineuse.
Pharmacocinétique
Le volume de distribution du fomépizole est d'environ 0,7 l/kg.
La cinétique d'élimination du fomépizole est non linéaire et saturable pour des doses de 7 à 20 mg/kg. Après administrations répétées, le fomépizole induit son propre métabolisme.
Le fomépizole est presque totalement métabolisé dans l'organisme. Le principal métabolite, le 4-carboxypyrazole, n'a pas d'effet inhibiteur, in vitro, sur l'activité de l'ADH humaine.
Les enzymes impliquées dans le métabolisme du fomépizole n'ont pas été identifiées. Dans les études précliniques, le fomépizole s'est révélé être à la fois inhibiteur et inducteur du cytochrome P450. Aucune étude du métabolisme du fomépizole n'a été conduite chez l'homme et les interactions potentielles avec les médicaments métabolisés par le cytochrome P450 ne sont pas prévisibles.
L'excrétion du fomépizole et de ses métabolites est principalement urinaire. Seulement 2 à 3 % de la quantité de fomépizole administrée est excrété dans les urines sous forme inchangée.
Le fomépizole est dialysable. Le cfficient d'extraction est d'environ 0,75 et l'extraction horaire varie entre 0,41 et 1,15 mg/kg/h.
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Fomepizole en fonction de la voie d'administration
Distribution
Le sulfate de fomépizole diffuse rapidement dans l'organisme. Le volume de distribution est d'environ 0,7 l/kg.
Biotransformation
Le fomépizole est presque totalement métabolisé dans l'organisme. Le principal métabolite, le 4-carboxypyrazole, n'a pas d'effet inhibiteur in vitro sur l'activité de l'ADH humaine.
Le métabolisme du fomépizole pourrait impliquer un (ou des) isoenzyme(s) du cytochrome P450. Un second système enzymatique pourrait être mis en jeu pour des concentrations élevées.
Élimination
L'excrétion du fomépizole et de ses métabolites est principalement urinaire. Seulement 2 à 3 % de la quantité de fomépizole administrée sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée.
Le fomépizole est dialysable. Le coefficient d'extraction, déterminé chez des patients intoxiqués hémodialysés, est compris entre 0,70 et 0,78 et l'extraction horaire se situe entre 0,41 et 1,15 mg/kg/h.
Linéarité/non-linéarité
La cinétique d'élimination du fomépizole apparaît non linéaire et saturable pour des doses de 7 à 20 mg/kg. La cinétique d'élimination serait linéaire pour des doses plus faibles.
Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquemment observés (> 10 %) ont été:
étourdissements et céphalées.
Les effets indésirables fréquemment observés (1 à 10 %) ont été:
cardiovasculaires: bradycardie, tachycardie, augmentation de la pression artérielle;
neurologiques: vertiges, convulsions, troubles de la vision, nystagmus, troubles du langage, anxiété, agitation;
hépatiques: augmentation transitoire des transaminases;
lieu d'injection: réaction au point d'injection, veinite;
cutanés: prurit, rash cutané;
hématologiques: hyperéosinophilie, anémie;
métaboliques: augmentation de la créatinine phosphokinase plasmatique.
Contre-indications
Ce médicament ne doit pas être administré en cas d'allergie connue au fomépizole ou aux autres pyrazolés.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Compte-tenu de l'indication, FOMEPIZOLE AP-HP peut être utilisé pendant la grossesse.
Cependant, les études chez l'animal ont mis en évidence des effets reprotoxiques .
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer si un effet malformatif ou foetotoxique du fomépizole existe lorsqu'il est administré pendant la grossesse. En fonction de la sévérité de l'intoxication, le médecin évaluera le rapport bénéfice/risque pour l'administration du fomépizole. En cas d'utilisation pendant la grossesse, une surveillance prénatale est nécessaire pour dépister d'éventuelles malformations liées au traitement ou à l'intoxicant.
Allaitement
Le passage du fomépizole dans le lait maternel n'est pas connu. Un risque chez le nouveau-né ou le nourrisson allaité ne peut être exclu.
L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec FOMEPIZOLE AP-HP.
Surdosage
Des troubles de la vision (nystagmus) et du langage ont été observés pour des doses de 50 à 100 mg/kg chez le volontaire sain.
En cas de surdosage, une surveillance de la fonction hépatique, notamment des ALAT et des ASAT, devra être mise en place.
En cas de surdosage important, le sulfate de fomépizole étant dialysable, il conviendra de discuter l'intérêt de la mise en placede l'hémodialyse en fonction des effets observés.
Interactions avec d'autres médicaments
Association avec l'éthanol
L'usage concomitant d'alcool et de fomépizole réduit le taux d'élimination des deux substances. Bien que l'efficacité clinique du fomépizole ne semble pas modifiée, pour des raisons de sécurité, l'usage concomitant du fomépizole et de l'alcool n'est pas recommandé .
Mises en garde et précautions
Le traitement préalable de l'intoxication par l'éthylène glycol avec de l'éthanol ne contre-indique pas l'utilisation du fomépizole. Cependant, l'association du fomépizole avec l'éthanol n'est habituellement pas recommandée .
Des réactions d'hypersensibilité mineures ont été rapportées chez quelques patients (éruption cutanée, hyperéosinophilie). Il convient de surveiller la survenue de ces symptômes.
La prise en charge du patient doit être modifiée en cas de réaction d'hypersensibilité majeure (angioedème, bronchospasme, choc anaphylactique ). Il convient alors d'arrêter immédiatement la perfusion de fomépizole en l'absence d'une autre cause établie; un traitement symptomatique doit être initié et le fomépizole ne doit pas être ré-administré au patient. Un traitement par l'éthanol doit être mis en place et une hémodialyse doit être envisagée.
L'intoxication par l'éthylène glycol se traduit, dans ses formes sévères, par une acidose métabolique (trou anionique > 16 mmol/l), un coma convulsif et une insuffisance rénale.
La prise en charge de l'intoxication par l'éthylène glycol consiste à bloquer le métabolisme de l'éthylène glycol en ses métabolites toxiques, à corriger l'acidose métabolique, à assurer un apport hydrique (oral ou intraveineux) suffisant pour prévenir les risques de déshydratation et d'hypernatrémie, à augmenter la clairance rénale de l'éthylène glycol, et, le cas échéant, à éliminer les métabolites toxiques par hémodialyse.
La surveillance du traitement nécessite des dosages répétés d'éthylène glycol plasmatique, des gaz du sang, du pH, des électrolytes, de la créatinine sérique ainsi que la recherche de cristaux oxaliques urinaires.
Un dosage des transaminases hépatiques et une numération de la formule sanguine (NFS) avant et 1 mois après le traitement sont recommandés.
Une insuffisance hépatique préexistante nécessite une surveillance attentive des transaminases hépatiques.
Fomépizole OPi 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, ne doit pas être administré non dilué. Le produit dilué ne doit pas être injecté en bolus.
Ce médicament contient 2,4 mmol de sodium par ampoule. A prendre en considération chez les patients qui suivent un régime contrôlé en sodium. De plus, il est recommandé de diluer Fomepizole OPi dans une solution de glucose pour ces patients .
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Sommaire du Résumé des caractéristiques du médicament
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