Gibiter easyhaler - Résumé des caractéristiques du médicament

La bioéquivalence a été établie entre les associations fixes budésonide/formotérol GIBITER EASYHALER et Symbicort Turbuhaler en termes d'exposition systémique totale et pulmonaire. La bioéquivalence a été établie en termes d'exposition systémique au budésonide et au formotérol, entre l'association fixe Symbicort Turbuhaler et chacun des principes actifs budésonide et formotérol administrés séparément. Néanmoins, une légère augmentation de l'inhibition de la fonction corticotrope a été observée après administration de l'association fixe, comparativement à l'administration de chaque substance individuellement. Cette différence a été considérée comme n'ayant pas de retentissement clinique sur le plan de la tolérance.

Il n'a pas été mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre le budésonide et le formotérol. Les paramètres pharmacocinétiques de chacune des substances actives ont été comparables après administration de budésonide et de formotérol seuls ou avec l'association fixe. Pour le budésonide, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) a été légèrement supérieure, l'absorption plus rapide et la concentration plasmatique maximale (Cmax) plus élevée après administration de l'association fixe. Pour le formotérol, la concentration plasmatique maximale a été similaire après administration de l'association fixe. Le budésonide inhalé est rapidement absorbé et la concentration plasmatique maximale est atteinte dans les 30 minutes suivant l'inhalation. Dans les études, le dépôt pulmonaire moyen de budésonide après inhalation avec l'inhalateur de poudre a été de 32 % à 44 % de la dose délivrée. La biodisponibilité systémique est d'environ 49 % de la dose délivrée. Le dépôt pulmonaire chez l'enfant de 6 à 16 ans est du même ordre que celui observé chez l'adulte pour une même dose administrée. Les concentrations plasmatiques atteintes n'ont pas été déterminées.

Le formotérol inhalé est rapidement absorbé et la concentration plasmatique maximale est atteinte dans les 10 minutes suivant l'inhalation. Dans les études, le dépôt pulmonaire moyen de formotérol après inhalation avec l'inhalateur de poudre a été de 28 % à 49 % de la dose délivrée. La biodisponibilité systémique est d'environ 61 % de la dose délivrée.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 50% pour le formotérol et de 90% pour le budésonide. Le volume de distribution est d'environ 4 l/kg pour le formotérol et de 3 l/kg pour le budésonide. Le formotérol est métabolisé par conjugaison en métabolites O-déméthylés et déformylés retrouvés principalement sous forme de conjugués inactifs. Le budésonide subit un effet de premier passage hépatique important (≈ 90 %), résultant en la formation de métabolites présentant une faible activité glucocorticoïde. L'activité glucocorticoïde des métabolites majeurs, le 6-bêta-hydroxy-budésonide et le 16-alfa-hydroxy-prednisolone, est inférieure à 1 % de celle du budésonide. Les données disponibles ne suggèrent pas l'existence d'interactions au niveau du métabolisme ou de la liaison aux protéines plasmatiques entre le formotérol et le budésonide.

Le formotérol subit un métabolisme hépatique important, et est ensuite éliminée par voie urinaire. Après inhalation, 8 % à 13 % de la dose délivrée de formotérol est excrétée sous forme non métabolisée dans l'urine. La clairance systémique du formotérol est élevée (environ 1,4 l/min) et sa demi-vie d'élimination terminale est en moyenne de 17 heures.

Le budésonide est éliminé par métabolisme, catalysé principalement par l'enzyme CYP3A4. Les métabolites du budésonide sont éliminés dans l'urine sous forme conjuguée ou sous forme inchangée. Le budésonide est retrouvé sous forme inchangée en quantité négligeable dans les urines. La clairance systémique du budésonide est élevée (environ 1,2 l/min) et sa demi-vie d'élimination plasmatique après administration par voie intraveineuse est de 4 heures en moyenne.

Les données pharmacocinétiques du formotérol et du budésonide chez les enfants et les insuffisants rénaux ne sont pas connues. L'exposition au budésonide et au formotérol peut augmenter chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

La pharmacocinétique du budésonide et du formotérol est linéaire aux doses thérapeutiques.

La bioéquivalence entre GIBITER EASYHALER et une autre spécialité à base d'une association fixe de formotérol et de budésonide a été établie en termes d'exposition systémique totale et pulmonaire par des études de pharmacocinétiques réalisées avec et sans ingestion de charbon actif.

Les effets indésirables de GIBITER EASYHALER sont ceux susceptibles de survenir avec chacune des substances actives qu'il contient : budésonide et formotérol. Il n'a pas été observé d'augmentation de l'incidence des effets indésirables après administration concomitante des deux composés. Les effets indésirables les plus fréquents sont les effets indésirables connus des β2 agonistes, tels que tremblements et palpitations. Ces effets indésirables sont en général d'intensité légère et disparaissent le plus souvent rapidement après quelques jours de traitement.

Les effets indésirables associés au budésonide ou au formotérol sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. La fréquence de survenue est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

La candidose oropharyngée est liée au dépôt du budésonide. Il convient de recommander au patient de se rincer la bouche avec de l'eau après chaque prise du traitement de fond afin de réduire le risque. Les candidoses oropharyngées peuvent en général être traitées par antifongiques locaux sans qu'il soit nécessaire d'interrompre la corticothérapie inhalée. Si une candidose oropharyngée survient, les patients devront également se rincer la bouche à l'eau après les inhalations prises en cas de besoin.

Comme avec d'autres traitements par voie inhalée, un bronchospasme peut survenir, très rarement (moins de 1 personne sur 10 000), se manifestant par une augmentation des sibilants bronchiques et de la dyspnée immédiatement après l'administration. Le bronchospasme paradoxal devra être immédiatement traité par un bronchodilatateur inhalé d'action rapide. Le traitement par GIBITER EASYHALER sera interrompu immédiatement et la conduite thérapeutique devra être réévaluée pour envisager, si nécessaire, les alternatives thérapeutiques .

La corticothérapie par voie inhalée peut entraîner des effets systémiques, en particulier lors de traitements à fortes doses ou prolongés. La survenue de ces effets est moins probable qu'au cours d'une corticothérapie par voie orale. Les effets systémiques possibles sont: syndrome de Cushing, tableau cushingoïde, inhibition de la fonction surrénalienne, retard de croissance chez les enfants et les adolescents, diminution de la densité minérale osseuse, cataracte et glaucome. Une augmentation du risque d'infection et une diminution de la capacité d'adaptation au stress sont également possibles. Les effets semblent dépendants de la dose administrée, de la durée d'exposition, de l'effet cumulé avec une corticothérapie associée ou antérieure et à une sensibilité individuelle.

Un traitement par bêta-2 agoniste peut entraîner une augmentation des taux sanguins d'insuline, des acides gras libres, du glycérol et des corps cétoniques.

Il est recommandé de surveiller régulièrement la taille des enfants recevant une corticothérapie inhalée au long cours .

Avant l'arrêt du traitement, les doses devront être diminuées progressivement; le traitement ne devant pas être arrêté brutalement.

Si le contrôle des symptômes reste insuffisant à la suite du traitement par GIBITER EASYHALER ou si le patient dépasse les doses maximales recommandées de GIBITER EASYHALER, la conduite thérapeutique devra être réévaluée .

Une détérioration soudaine ou progressive du contrôle des symptômes d'asthme ou de BPCO nécessite un avis médical urgent car elle peut annoncer une évolution engageant le pronostic vital. Il conviendra alors d'envisager une augmentation de la corticothérapie (avec éventuellement une cure de corticoïdes oraux) ou une antibiothérapie en cas d'infection.

Il convient d'informer les patients qu'ils doivent avoir en permanence à leur disposition leur inhalateur de secours : soit GIBITER EASYHALER (pour les patients asthmatiques utilisant GIBITER EASYHALER à la fois en traitement d'entretien régulier de l'asthme et pour soulager les symptômes aigus d'asthme), soit un autre médicament bronchodilatateur d'action rapide (pour tous les patients utilisant GIBITER EASYHALER uniquement pour le traitement d'entretien régulier de l'asthme).

Il conviendra de rappeler aux patients qu'ils doivent prendre la dose d'entretien régulièrement en respectant la prescription médicale, même en l'absence de symptômes.

L'utilisation de GIBITER EASYHALER en traitement préventif, notamment avant un effort, n'a pas été étudiée. La prise de GIBITER EASYHALER «à la demande» ne doit s'envisager qu'en réponse à la survenue de symptômes d'asthme dans le but de les soulager, mais elle ne doit pas correspondre à une utilisation préventive systématique telle que pour la prévention de l'asthme d'effort. Pour une telle utilisation, il convient d'avoir recours à un médicament contenant un bronchodilatateur d'action rapide seul.

Dès que les symptômes de l'asthme sont bien contrôlés, une diminution progressive de la dose de GIBITER EASYHALER doit être envisagée. Il est important que les patients soient suivis régulièrement lors de la phase de réduction du traitement. La dose minimale efficace de GIBITER EASYHALER doit être utilisée .

Le traitement par GIBITER EASYHALER ne doit pas être initié pendant une exacerbation, une aggravation significative ou une détérioration aiguë de l'asthme.

Des événements indésirables graves liés à l'asthme et des exacerbations peuvent survenir au cours du traitement par GIBITER EASYHALER. Il convient d'informer les patients de la nécessité de consulter un médecin tout en poursuivant leur traitement si les symptômes de l'asthme persistent ou s'aggravent.

Aucune étude clinique n'est disponible avec l'association budésonide/formotérol chez les patients présentant une BPCO et un VEMS pré-bronchodilatateur > 50 % de la valeur prédite et un VEMS post-bronchodilatateur < 70 % de la valeur prédite .

Comme avec d'autres traitements administrés par voie inhalée, une augmentation des sibilants bronchiques et de la dyspnée juste après l'administration du produit traduit un bronchospasme paradoxal qui doit conduire à l'arrêt immédiat du traitement par GIBITER EASYHALER. La conduite thérapeutique devra être réévaluée pour envisager si nécessaire les traitements alternatifs. Le bronchospasme paradoxal sera traité immédiatement par un bronchodilatateur inhalé d'action rapide .

La corticothérapie inhalée peut entraîner des effets systémiques, en particulier lors de traitements prolongés à fortes doses. La survenue de ces effets est néanmoins beaucoup moins probable avec la corticothérapie inhalée qu'avec la corticothérapie par voie systémique. Les effets systémiques possibles incluent un syndrome de Cushing, un tableau cushingoïde, une inhibition de la fonction surrénalienne, un retard de croissance chez les enfants et les adolescents, une diminution de la densité minérale osseuse, une cataracte et un glaucome et, plus rarement, des troubles psychologiques et comportementaux, notamment hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité (en particulier chez l'enfant) .

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel survenant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'un glaucome ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, qui sont des troubles rapportés avec l'administration de corticoïdes par voie systémique ou locale.

L'effet potentiel de la corticothérapie sur la densité minérale osseuse, en particulier lors de traitements prolongés à fortes doses, doit être pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque associés d'ostéoporose. Des études long terme conduites chez des enfants recevant des doses quotidiennes moyennes de 400 µg ou chez des adultes recevant des doses quotidiennes de 800 µg de budésonide par voie inhalée n'ont pas montré d'effets significatifs sur la densité minérale osseuse. Il n'y a pas de donnée disponible concernant les effets de doses plus élevées.

En cas de suspicion d'inhibition de la fonction surrénalienne en relation avec une corticothérapie préalable par voie systémique, une attention particulière sera portée lors de la mise en route d'un traitement par GIBITER EASYHALER.

L'administration de budésonide par voie inhalée favorise la diminution du recours aux corticoïdes oraux pour le traitement des symptômes de l'asthme, mais elle ne prévient pas le risque d'insuffisance surrénale qui peut persister longtemps lors du sevrage des patients notamment corticodépendants traités préalablement par une corticothérapie orale. Dans ces situations, la fonction de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) doit être surveillée régulièrement.

Le traitement prolongé par corticoïdes inhalés à fortes doses, notamment à des doses supérieures aux doses recommandées, peut également entraîner une inhibition de la fonction surrénalienne cliniquement significative. Une corticothérapie orale de supplémentation devra être envisagée dans les périodes de stress, en cas d'infection sévère ou de chirurgie programmée.

La diminution rapide de la dose de corticoïdes peut entraîner une insuffisance surrénale aiguë. Celle-ci peut se manifester par des symptômes atypiques, tels que: anorexie, douleurs abdominales, perte de poids, fatigue, céphalées, nausées, vomissements, troubles de la conscience, convulsions, hypotension et hypoglycémie.

La corticothérapie orale de supplémentation et le traitement par budésonide inhalé ne doivent pas être interrompus brutalement.

La corticothérapie par voie inhalée exerce une activité corticoïde moins importante que la corticothérapie systémique. Lors du relais de la corticothérapie orale par GIBITER EASYHALER peuvent apparaitre des symptômes évocateurs d'allergie ou d'arthrite tels qu'une rhinite, un eczéma, des myalgies et/ou des arthralgies. Un traitement adapté sera envisagé. Dans de rares cas, des symptômes tels que fatigue, céphalées, nausées et vomissements peuvent être observés et doivent faire suspecter une insuffisance cortico-surrénalienne. Il peut être nécessaire d'augmenter temporairement la dose de glucocorticoïdes oraux.

Afin de réduire le risque de candidose oropharyngée , il sera recommandé aux patients de se rincer la bouche avec de l'eau après chaque prise du traitement d'entretien. En cas de candidose oropharyngée, les patients devront également se rincer la bouche avec de l'eau après les inhalations supplémentaires prises "à la demande".

L'administration concomitante d'itraconazole, de ritonavir ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée . Si cela n'est pas possible, l'intervalle de temps entre l'administration des médicaments doit être aussi long que possible. L'utilisation de GIBITER EASYHALER à la fois pour le traitement régulier d'entretien et en prises "à la demande" pour traiter les symptômes aigus d'asthme, n'est pas recommandée chez les patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A.

GIBITER EASYHALER doit être administré avec précaution chez les patients présentant les pathologies suivantes: thyrotoxicose, phéochromocytome, diabète sucré, hypokaliémie non traitée, cardiomyopathie obstructive, sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, hypertension artérielle sévère, anévrisme ou autres troubles cardiovasculaires sévères, tels que cardiopathie ischémique, tachyarythmies ou insuffisance cardiaque sévère.

La prudence est requise chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QTc. Le formotérol peut lui-même provoquer un allongement de l'intervalle QTc.

Le bénéfice de la corticothérapie inhalée et sa posologie devront être réévalués en cas de tuberculose pulmonaire active ou quiescente ou d'infections respiratoires fongiques ou virales.

Des doses élevées d'agonistes des récepteurs β2 adrénergiques peuvent entraîner une hypokaliémie potentiellement grave. L'administration concomitante de bêta-2 adrénergiques avec des médicaments hypokaliémiants ou pouvant potentialiser cet effet, tels que les dérivés xanthiques, les corticoïdes ou les diurétiques, peut induire une augmentation du risque d'hypokaliémie. La prudence est particulièrement recommandée chez les patients ayant un asthme instable et une utilisation variable de bronchodilatateurs "à la demande" pour traiter des symptômes aigus, car le risque associé peut être majoré par l'hypoxémie au cours d'un épisode aigu d'asthme sévère ou par toutes les situations susceptibles d'induire une hypokaliémie. Dans ces cas, une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Comme avec tous les bêta-2 agonistes, des contrôles supplémentaires de la glycémie peuvent être justifiés chez les patients diabétiques.

Une augmentation de l'incidence des cas de pneumonie, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble augmenter avec la dose de corticoïde administré.

Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticoïde inhalé utilisé.

Il convient de rester vigilant quant au risque de développer une pneumonie chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'une exacerbation de BPCO.

Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risques de survenue de pneumonie chez les patients présentant une BPCO.

La croissance des enfants recevant une corticothérapie au long cours devra être surveillée régulièrement. En cas de ralentissement de la croissance, le traitement devra être réévalué afin, si possible, de réduire les doses du corticoïde inhalé jusqu'à la dose minimale efficace pour le contrôle des symptômes d'asthme. Le bénéfice attendu de la corticothérapie devra être soigneusement évalué en tenant compte du risque possible d'inhibition de la croissance. L'avis d'un spécialiste pneumo-pédiatre peut être requis.

Des données limitées, issues d'études cliniques à long terme, semblent indiquer que la plupart des enfants et des adolescents traités par budésonide en inhalation atteindront leur taille adulte attendue. Toutefois, une réduction initiale, limitée mais transitoire, de la croissance (de l'ordre de 1 cm) a été observée, survenant généralement pendant la première année de traitement.

L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient deux principes actifs pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.