Posologie et mode d'emploi Imatinib ACCORD 100 mg comprimé pelliculé
Comprimé pelliculé
Le traitement doit être instauré par un médecin ayant l'expérience du traitement des hémopathies malignes ou des sarcomes.
Pour les doses de 400 mg et plus (voir les recommandations de doses ci-dessous), un comprimé de 100 mg est disponible.
La dose prescrite doit être administrée par voie orale avec un grand verre d'eau, au cours d'un repas pour réduire le risque d'irritations gastro-intestinales. Les doses de 400 mg ou 600 mg devront être administrées en une prise par jour, tandis que la dose journalière de 800 mg devra être répartie en deux prises de 400 mg par jour, matin et soir.
Pour les patients incapables d'avaler les comprimés pelliculés, il est possible de disperser ces comprimés dans un verre d'eau plate ou de jus de pomme. Le nombre de comprimés requis devra être placé dans un volume de boisson approprié (approximativement 50 ml pour un comprimé à 100 mg et 200 ml pour un comprimé à 400 mg) et être remué avec une cuillère. La suspension devra être administrée immédiatement après désagrégation complète du (des) comprimé(s).
Posologie dans la LMC chez l'adulte
Chez les patients adultes en phase chronique de LMC, la posologie recommandée d'imatinib est de 400 mg/j. La phase chronique est définie par l'ensemble des critères suivants : blastes < 15% dans le sang et la moelle osseuse, basophiles dans le sang < 20%, plaquettes > 100 x 109/l.
Chez les patients adultes en phase accélérée, la posologie recommandée d'imatinib est de 600 mg/j. La phase accélérée est définie par la présence d'un des critères suivants : blastes ≥ 15% mais < 30% dans le sang ou la moelle osseuse, blastes plus promyélocytes ≥ 30% dans le sang ou la moelle osseuse (à condition que blastes < 30%), basophiles dans le sang ≥ 20%, plaquettes < 100 x 109/l indépendamment du traitement.
Chez les patients adultes en crise blastique, la posologie recommandée est de 600 mg/j d'Imatinib. La crise blastique est définie par la présence de blastes ≥ 30% dans le sang ou la moelle osseuse ou un envahissement extramédullaire autre qu'une hépatosplénomégalie.
Durée du traitement : dans les études cliniques, le traitement par l'imatinib est poursuivi jusqu'à la progression de la maladie. L'effet de l'arrêt du traitement après l'obtention d'une réponse cytogénétique complète n'a pas été étudié.
En l'absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou de thrombopénie sévères non imputables à la leucémie, une augmentation de la dose peut être envisagée de 400 mg à 600 mg ou 800 mg, chez les patients en phase chronique, ou de 600 mg à un maximum de 800 mg (en deux prises de 400 mg par jour) chez les patients en phase accélérée ou en crise blastique, dans les circonstances suivantes : évolution de la maladie (à tout moment), absence de réponse hématologique satisfaisante après un minimum de 3 mois de traitement, absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement, ou perte de la réponse hématologique et/ou cytogénétique obtenue auparavant.
Les patients devront être surveillés étroitement après augmentation de la dose étant donnée la possibilité d'une incidence accrue des effets indésirables à plus fortes doses.
Posologie dans la LMC chez l'enfant
Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m²). La dose journalière recommandée chez l'enfant est de 340 mg/m2 dans la LMC en phase chronique et dans la LMC en phase avancée (ne doit pas dépasser une dose totale de 800 mg). Le traitement peut être administré en une prise quotidienne ou bien être divisé en deux prises (une le matin et une le soir). Ces recommandations posologiques reposent actuellement sur un faible nombre d'enfants .
On ne dispose d'aucune donnée chez l'enfant de moins de 2 ans.
L'augmentation de doses de 340 mg/m² jusqu'à 570 mg/m² par jour (sans dépasser la dose totale de 800 mg) peut être envisagée chez l'enfant en l'absence d'effets indésirables graves et de neutropénie ou thrombopénie sévères non liées à la leucémie dans les circonstances suivantes : progression de la maladie (à n'importe quel moment) ; absence de réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de traitement ; absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou perte d'une réponse hématologique et/ou cytogénétique antérieure. Les patients devront être surveillés attentivement au cours des escalades de doses compte tenu du risque accru d'effets indésirables à des doses plus élevées.
Posologie dans les LAL Ph+ chez les patients adultes
La posologie recommandée d'Imatinib est de 600 mg/jour chez les patients adultes atteints de LAL Ph+. Le traitement devrait être supervisé par des hématologues experts dans la prise en charge de cette maladie pour toutes les phases de traitement.
Schéma thérapeutique : sur la base des données existantes, l'imatinib s'est montré efficace et sûr lorsqu'il est administré à 600 mg/j en association à une chimiothérapie d'induction, de consolidation et d'entretien utilisée des LAL Ph+ nouvellement diagnostiquées de l'adulte . La durée du traitement par Imatinib peut varier en fonction du traitement appliqué, mais généralement les traitements prolongés d'imatinib ont fourni de meilleurs résultats.
Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, une monothérapie par imatinib à la dose de 600 mg/j est sûre, efficace et peut être poursuivie jusqu'à la progression de la maladie.
Posologie dans les LAL Ph+ chez l'enfant
Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m2). Dans les LAL Ph+, la dose journalière recommandée chez l'enfant est de 340 mg/m2 (sans dépasser une dose totale de 600 mg).
Posologie dans les SMD/SMP
La posologie recommandée dImatinib est de 400 mg/jour chez les patients adultes atteints de SMD/SMP.
Durée du traitement : dans l'unique étude clinique menée à ce jour, le traitement par Imatinib a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie . A la date de l'analyse, la durée médiane de traitement était de 47 mois (24 jours à 60 mois).
Posologie dans les SHE/LCE
La dose recommandée dImatinib est de 100 mg/jour chez les patients adultes atteints de SHE/LCE.
Une augmentation de dose de 100 mg à 400 mg chez ces patients peut être envisagée si la réponse au traitement est insuffisante et en l'absence d'effets indésirables.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'il est bénéfique pour le patient.
Posologie dans le DFSP
La posologie recommandée dImatinib est de 800 mg/jour chez les patients adultes atteints de DFSP.
Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables
Effets indésirables extra-hématologiques
En cas de survenue d'un effet indésirable extra-hématologique sévère, le traitement par Imatinib doit être interrompu jusqu'à résolution de l'événement. Le traitement peut ensuite être repris de manière appropriée en fonction de la sévérité initiale de l'événement.
En cas d'élévation de la bilirubine > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) fournie par le laboratoire d'analyses ou des transaminases > 5 x la LSN, Imatinib doit être interrompu jusqu'à un retour de la bilirubine à un taux < 1,5 x la LSN et des transaminases à un taux < 2,5 x la LSN. Le traitement peut alors être repris à dose réduite chez l'adulte, la dose sera diminuée de 400 à 300 mg ou de 600 à 400 mg ou de 800 mg à 600 mg, et chez l'enfant la dose sera diminuée de 340 à 260 mg/m² /jour.
Effets indésirables hématologiques
En cas de neutropénie ou thrombopénie sévères, il est recommandé de diminuer la dose ou d'interrompre le traitement conformément au tableau ci-dessous.
Ajustements de posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie :
SHE/LCE (dose initiale de 100 mg)
PN < 1,0 x 109/l
et/ou
plaquettes < 50 x 109/l
1. Arrêter Imatinib jusqu'à ce que PN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes ≥ 75 x 109/l.
2. Reprendre le traitement par Imatinib à la dose antérieure (c'est à dire avant l'effet indésirable sévère).
LMC en phase chronique,
SMD/SMP (dose initiale 400 mg)
SHE/LCE (à la dose de 400 mg)
PN < 1,0 x 109/l
et/ou
plaquettes < 50 x 109/l
1. Arrêter Imatinib jusqu'à ce que PN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes ≥ 75 x 109/l.
2. Reprendre le traitement par Imatinib à la dose antérieure (c'est à dire avant l'effet indésirable sévère).
3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/l et/ou plaquettes < 50 x 109/l, répéter l'étape 1 puis reprendre Imatinib à la dose de 300 mg.
LMC en phase chronique en pédiatrie
(à la dose de 340 mg/m2)
PN < 1,0 x 109/l
et/ou
plaquettes < 50 x 109/l
1. Arrêter Imatinib jusqu'à ce que PN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes ≥ 75 x 109/l.
2. Reprendre le traitement par Imatinib à la dose antérieure (c'est à dire avant l'effet indésirable sévère).
3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/l et/ou plaquettes < 50 x 109/l, répéter l'étape 1 puis reprendre Imatinib à la dose de 260 mg/m2.
LMC en phase accélérée ou crise blastique et LAL Ph+ (dose initiale 600 mg)
aPN < 0,5 x 109/l
et/ou
plaquettes < 10 x 109/l
1. Vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire).
2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, diminuer la dose d'Imatinib à 400 mg.
3. Si la cytopénie persiste pendant 2 semaines, diminuer encore la dose à 300 mg.
4. Si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et n'est toujours pas imputable à la leucémie, arrêter imatinib jusqu'à ce que PN ≥ 1 x 109/l et plaquettes ≥ 20 x 109/l, puis reprendre le traitement à 300 mg.
LMC en phase accélérée ou en crise blastique en pédiatrie
(à la dose de 340 mg/m2)
aPN < 0,5 x 109/l
et/ou
plaquettes < 10 x 109/l
1. Vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire).
2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, diminuer la dose d'Imatinib à 260 mg/m2.
3. Si la cytopénie persiste pendant 2 semaines, diminuer encore la dose à 200 mg/m2.
4. Si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et n'est toujours pas imputable à la leucémie, arrêter Imatinib jusqu'à ce que PN ≥ 1 x 109/l et plaquettes ≥ 20 x 109/l, puis reprendre le traitement à 200 mg/m2.
DFSP
(à la dose de 800 mg)
PN < 1,0 x 109/l
et/ou
plaquettes < 50 x 109/l
1. Arrêter Imatinib jusqu'à ce que PN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes ≥ 75 x 109/l.
2. Reprendre le traitement par imatinib à la dose de 600 mg.
3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/l et/ou plaquettes < 50 x 109/l, répéter l'étape 1 puis reprendre imatinib à la dose réduite de 400 mg.
PN = Polynucléaires Neutrophiles
asurvenant après au moins 1 mois de traitement
Populations spéciales
Enfant : il n'y a pas d'expérience chez l'enfant de moins de 2 ans atteint de LMC et chez l'enfant de moins d'un an atteint de LAL Ph+ . L'expérience est très limitée chez l'enfant atteint de SMD/SMP, de DFSP et de SHE/LCE.
La sécurité et l'efficacité de l'imatinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans atteints de SMD/SMP, DFSP et SHE/LCE n'ont pas été établies par des études cliniques.
Insuffisance hépatique : L'imatinib est principalement métabolisé par le foie. Les patients présentant une altération de la fonction hépatique, légère, modérée ou importante devraient être traités à la dose quotidienne minimale recommandée 400 mg. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée .
Classification des altérations hépatiques :
Altération de la fonction hépatique
Tests de la fonction hépatique
Légère
Augmentation de la bilirubine totale de 1,5 fois la LSN
ASAT : > LSN (peut être normale ou < LSN si la bilirubine totale est > LSN)
Modérée
Augmentation de la bilirubine totale > à 1,5 fois la LSN et < 3,0 fois la LSN
ASAT quelle que soit la valeur
Importante
Augmentation de la bilirubine totale > 3,0 fois la LSN et < 10 fois la LSN
ASAT quelle que soit la valeur
LSN : Limite supérieure de la normale du laboratoire
ASAT : aspartate aminotransférase
Insuffisance rénale :
Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou sous dialyse, la dose initiale de traitement de 400 mg par jour est recommandée. Toutefois, la prudence est recommandée chez ces patients. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée. Si elle est tolérée, la dose peut être augmentée en l'absence d'efficacité .
Personnes âgées :
La pharmacocinétique de l'imatinib n'a pas été spécifiquement étudiée chez les personnes âgées. Aucune différence significative de pharmacocinétique n'a été observée en fonction de l'âge chez les patients adultes inclus dans les études cliniques dont plus de 20% étaient âgés de 65 ans et plus. Par conséquent, aucune recommandation particulière sur la posologie n'est requise chez les personnes âgées.
Comment utiliser Imatinib Montrer plus >>>
Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Imatinib comprimé pelliculé est disponible dans les emballages suivants:
30 plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 1 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
60 plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 1 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation: 2017-01-04
90 plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 1 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
120 plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 1 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
180 plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 1 comprimé(s)
Le traitement doit être instauré par un médecin ayant l'expérience du traitement des hémopathies malignes ou des sarcomes.
Pour les doses de 400 mg et plus (voir les recommandations de doses ci-dessous), un comprimé à 400 mg (non sécable) est disponible.
La dose prescrite doit être administrée par voie orale avec un grand verre d'eau, au cours d'un repas pour réduire le risque d'irritations gastrointestinales. Les doses de 400 mg ou 600 mg devront être administrées en une prise par jour, tandis que la dose journalière de 800 mg devra être répartie en deux prises de 400 mg par jour, matin et soir.
Pour les patients incapables d'avaler les comprimés pelliculés, il est possible de disperser ces comprimés dans un verre d'eau plate ou de jus de pomme. Le nombre de comprimés requis devra être placé dans un volume de boisson approprié (approximativement 50 ml pour un comprimé à 100 mg et 200 ml pour un comprimé à 400 mg) et être remué avec une cuillère. La suspension devra être administrée immédiatement après désagrégation complète du (des) comprimé(s).
Posologie dans la LMC chez l'adulte
La posologie recommandée d'Imatinib est de 600 mg/j pour les patients adultes en crise blastique. La crise blastique est définie par la présence de blastes ≥ 30% dans le sang ou la moelle osseuse ou un envahissement extramédullaire autre qu'une hépatosplénomégalie.
Durée du traitement : dans les études cliniques, le traitement par l'imatinib est poursuivi jusqu'à progression de la maladie. L'effet de l'arrêt du traitement après l'obtention d'une réponse cytogénétique complète n'a pas été étudié.
En l'absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou de thrombopénie sévères non imputables à la leucémie, une augmentation de la dose peut être envisagée, de 600 mg à un maximum de 800 mg (en deux prises de 400 mg par jour) chez les patients en crise blastique, dans les circonstances suivantes : évolution de la maladie (à tout moment), absence de réponse hématologique satisfaisante après un minimum de 3 mois de traitement, absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement, ou perte de la réponse hématologique et/ou cytogénétique obtenue auparavant. Les patients devront être surveillés étroitement après augmentation de la dose étant donnée la possibilité d'une incidence accrue des effets indésirables à plus fortes doses.
Posologie dans la LMC chez les patients pédiatriques
Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m2). La dose journalière recommandée chez l'enfant est de 340 mg/m2 dans la LMC en phase chronique et dans la LMC en phase avancée (ne doit pas dépasser une dose totale de 800 mg). Le traitement peut être administré en une prise quotidienne ou bien être divisé en deux prises (une le matin et une le soir). Ces recommandations posologiques reposent actuellement sur un faible nombre d'enfants . On ne dispose d'aucune donnée chez l'enfant de moins de 2 ans.
L'augmentation de doses de 340 mg/m2 jusqu'à 570 mg/m2 par jour (sans dépasser la dose totale de 800 mg) peut être envisagée chez l'enfant en l'absence d'effets indésirables graves et de neutropénie ou thrombopénie sévères non liées à la leucémie dans les circonstances suivantes : progression de la maladie (à n'importe quel moment) ; absence de réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de traitement ; absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou perte d'une réponse hématologique et/ou cytogénétique antérieure. Les patients devront être surveillés attentivement au cours des escalades de doses compte tenu du risque accru d'effets indésirables à des doses plus élevées.
Posologie dans les LAL Ph+ chez l'adulte
La posologie recommandée d'Imatinib est de 600 mg/jour chez les patients adultes atteints de LAL Ph+. Le traitement devrait être supervisé par des hématologues experts dans la prise en charge de cette maladie pour toutes les phases de traitement.
Schéma thérapeutique : Sur la base des données existantes, imatinib s'est montré efficace et sûre lorsqu'il est administré à 600 mg/j en association à une chimiothérapie d'induction, de consolidation et d'entretien utilisée des LAL Ph+ nouvellement diagnostiquées de l'adulte . La durée de traitement par imatinib peut varier en fonction du traitement appliqué, mais généralement les traitements prolongés d'imatinib ont fourni de meilleurs résultats.
Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, une monothérapie par Imatinib à la dose de 600 mg/j est sûre, efficace et peut être poursuivie jusqu'à la progression de la maladie.
Posologie dans les SMD/SMP
La posologie recommandée d'Imatinib est de 400 mg/jour chez les patients adultes atteints de SMD/SMP.
La durée de traitement : dans l'unique étude clinique menée à ce jour, le traitement par imatinib a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie . A la date de l'analyse, la durée médiane de traitement était de 47 mois (24 jours à 60 mois).
Posologie dans les SHE/LCE
La dose recommandée d'Imatinib est de 100 mg/jour chez les patients atteints de SHE/LCE.
Une augmentation de dose de 100 mg à 400 mg chez ces patients peut être envisagée si la réponse au traitement est insuffisante et en l'absence d'effets indésirables.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'il est bénéfique pour le patient.
Posologie dans les DFSP
La posologie recommandée d'Imatinib est de 800 mg/jour chez les patients adultes atteints de DFSP.
Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables
Effets indésirables extra-hématologiques
En cas de survenue d'un effet indésirable extra-hématologique sévère, le traitement par imatinib doit être interrompu jusqu'à résolution de l'événement. Le traitement peut ensuite être repris de manière appropriée en fonction de la sévérité initiale de l'événement.
En cas d'élévation de la bilirubine > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) fournie par le laboratoire d'analyses ou des transaminases > 5 x la LSN, le traitement par imatinib doit être interrompu jusqu'à un retour de la bilirubine à un taux < 1,5 x la LSN et des transaminases à un taux < 2,5 x la LSN. Le traitement peut alors être repris à dose réduite chez l'adulte, la dose sera diminuée de 400 à 300 mg ou de 600 à 400 mg ou de 800 mg à 600 mg, et chez l'enfant la dose sera diminuée de 340 à 260 mg/m2/jour.
Effets indésirables hématologiques
En cas de neutropénie ou thrombopénie sévères, il est recommandé de diminuer la dose ou d'interrompre le traitement conformément au tableau ci-dessous.
Ajustements de posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie :
SHE/LCE (dose initiale de 100 mg)
PN < 1,0 x 109/l
et/ou
plaquettes < 50 x 109/l
1. Arrêter IMATINIB ARROW LAB jusqu'à ce que PN ³ 1,5 x 109/l et plaquettes ³ 75 x 109/l
2. Reprendre le traitement par IMATINIB ARROW LAB à la dose antérieure (c'est à dire avant l'effet indésirable sévère).
SMD/SMP (dose initiale 400 mg)
SHE/LCE (à la dose de 400 mg)
PN < 1,0 x 109/l
et/ou
plaquettes < 50 x 109/l
1. Arrêter IMATINIB ARROW LAB jusqu'à ce que PN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes ≥ 75 x 109/l.
2. Reprendre le traitement par IMATINIB ARROW LAB à la dose antérieure (c'est à dire avant l'effet indésirable sévère).
3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/l et/ou plaquettes < 50 x 109/l, répéter l'étape 1 puis reprendre IMATINIB ARROW LAB à la dose de 300 mg.
LMC en phase chronique en pédiatrie (à la dose de 340 mg/m2)
PN < 1,0 x 109/l
et/ou
plaquettes < 50 x 109/l
1. Arrêter IMATINIB ARROW LAB jusqu'à ce que PN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes ≥ 75 x 109/l
2. Reprendre le traitement par IMATINIB ARROW LAB à la dose antérieure (c'est à dire avant l'effet indésirable sévère).
3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/l et/ou plaquettes < 50 x 109/l, répéter l'étape 1 puis reprendre IMATINIB ARROW LAB à la dose de 260 mg/m2.
LMC en crise blastique et LAL Ph+ (dose initiale 600 mg)
aPN < 0,5 x 109/l
et/ou
plaquettes < 10 x 109/l
1. Vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire).
2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, diminuer la dose d'IMATINIB ARROW LAB à 400 mg.
3. Si la cytopénie persiste pendant 2 semaines, diminuer encore la dose à 300 mg.
4. Si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et n'est toujours pas imputable à la leucémie, arrêter IMATINIB ARROW LAB jusqu'à ce que PN ≥ 1 x 109/l et plaquettes ≥ 20 x 109/l, puis reprendre le traitement à 300 mg.
LMC en phase accélérée ou en crise blastique en pédiatrie (à la dose de 340 mg/m2)
aPN < 0,5 x 109/l
et/ou
plaquettes < 10 x 109/l
1. Vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire).
2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, diminuer la dose d'IMATINIB ARROW LAB à 260 mg/m2.
3. Si la cytopénie persiste pendant 2 semaines, diminuer encore la dose à 200 mg/m2.
4. Si la cytopénie persiste pendant4 semaines et n'est toujours pas imputable à la leucémie, arrêter IMATINIB ARROW LAB jusqu'à ce que PN ≥ 1 x 109/l et plaquettes ≥ 20 x 109/l, puis reprendre le traitement à 200 mg/m2.
DFSP
(à la dose de 800 mg)
PN < 1,0 x 109/l
et/ou
plaquettes < 50 x 109/l
1. Arrêter Imatinib ARROW LAB jusqu'à ce que PN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes ≥ 75 x 109/l.
2. Reprendre le traitement par Imatinib ARROW LAB à la dose de 600 mg.
3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/l et/ou plaquettes < 50 x 109/l, répéter l'étape 1 puis reprendre Imatinib ARROW LAB à la dose réduite de 400 mg.
PN = Polynucléaires Neutrophiles
asurvenant après au moins 1 mois de traitement
Populations spéciales
Insuffisance hépatique : L'imatinib est principalement métabolisé par le foie. Les patients présentant une altération de la fonction hépatique, légère, modérée ou importante devraient être traités à la dose minimale recommandée 400 mg. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée .
Classification des altérations hépatiques :
Altération de la fonction hépatique
Tests de la fonction hépatique
Légere
Augmentation de la bilirubine totale de 1,5 fois la LSN ASAT : > LSN (peut être normale ou < LSN si la bilirubine totale est > LSN)
Modérée
Augmentation de la bilirubine totale > à 1,5 fois la LSN et
< 3,0 fois la LSN
ASAT quelle que soit la valeur
Importante
Augmentation de la bilirubine totale > 3,0 fois la LSN et
< 10 fois la LSN
ASAT quelle que soit la valeur
LSN : Limite supérieure de la normale du laboratoire
ASAT : aspartate aminotransférase
Insuffisance rénale : Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou sous dialyse, la dose initiale de traitement de 400 mg par jour est recommandée. Toutefois, la prudence est recommandée chez ces patients. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée.
Personnes âgées : la pharmacocinétique de l'imatinib n'a pas été spécifiquement étudiée chez les personnes âgées. Aucune différence significative de pharmacocinétique n'a été observée en fonction de l'âge chez les patients adultes inclus dans les études cliniques dont plus de 20% étaient âgés de 65 ans et plus. Par conséquent, aucune recommandation particulière sur la posologie n'est requise chez les personnes âgées.
Population pédiatrique : Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant de moins de deux ans atteint de LMC . L'expérience d'utilisation chez les enfants atteints de LAL Ph+ est limitée et l'utilisation chez les enfants atteints de SMD/SMP, DFSP et SHE/LCE est très limitée.
La sécurité et l'efficacité d'imatinib chez les enfants atteints de SMD/SMP, DFSP et SHE/LCE âgés de moins de 18 ans n'a pas été établie lors d'essais cliniques. Les données actuellement publiées sont résumées à la section 5.1 mais aucune recommandation de posologie ne peut être donnée.
Comment utiliser Imatinib Montrer plus >>>
Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Imatinib comprimé pelliculé sécable est disponible dans les emballages suivants:
plaquette(s) formée(s) à froid aluminium de 20 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) formée(s) à froid aluminium de 60 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation: 2017-09-25
plaquette(s) formée(s) à froid aluminium de 90 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) formée(s) à froid aluminium de 120 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) formée(s) à froid aluminium de 180 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
1 flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 60 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
1 flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 90 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
1 flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 120 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
1 flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 180 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
Imatinib CIPLA 100 mg gélule
CIPLA EUROPE NV (BELGIQUE)
Dosage: 100 mg
Composition et Présentations
IMATINIB
100 mg
sous forme de :MÉSILATE D'IMATINIB
119,5 mg
Posologie et mode d'emploi Imatinib CIPLA 100 mg gélule
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de tumeurs hématologiques et de sarcomes malins.
Posologie dans la LMC chez les patients adultes
La dose recommandée d'IMATINIB CIPLA est de 600 mg/jour pour les patients adultes en crise blastique. La crise blastique est définie par la présence de blastes ≥ 30 % dans le sang ou la moelle osseuse ou un envahissement extramédullaire autre qu'une hépatosplénomégalie.
Durée du traitement : L'effet de l'arrêt du traitement après l'obtention d'une réponse cytogénétique complète n'a pas été étudié.
Chez les patients en crise blastique, en l'absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou de thrombopénie sévères non imputables à la leucémie, des augmentations de doses de 600 mg à 800 mg maximum (soit 400 mg deux fois par jour) peuvent être envisagées dans les circonstances suivantes : incapacité à obtenir une réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de traitement, incapacité à obtenir une réponse cytogénétique après 12 mois de traitement, ou perte d'une réponse hématologique et/ou cytogénétique obtenue auparavant. Etant donné la possibilité d'une incidence accrue des effets indésirables à des posologies plus élevées, les patients devront être étroitement surveillés après une augmentation de la dose.
Posologie dans la LMC chez les enfants
Chez les enfants, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m2). Chez les enfants atteints de LMC en phase chronique ou de LMC en phase avancée, la dose quotidienne recommandée est de 340 mg/m2 (il convient de ne pas dépasser la dose totale de 800 mg). Le traitement peut être administré en une prise quotidienne ou être divisé en deux prises (une le matin et une le soir). Ces recommandations posologiques sont actuellement fondées sur un faible nombre de patients pédiatriques . On ne dispose d'aucune expérience du traitement des enfants de moins de 2 ans.
Chez les enfants, en l'absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou de thrombopénie sévères non imputables à la leucémie, des augmentations de doses de 340 mg/m2 par jour à 570 mg/m2 par jour (sans dépasser la dose totale de 800 mg) peuvent être envisagées dans les circonstances suivantes : progression de la maladie (à tout moment) ; incapacité à obtenir une réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de traitement ; incapacité à obtenir une réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou perte d'une réponse hématologique et/ou cytogénétique obtenue auparavant. Etant donné la possibilité d'une incidence accrue des effets indésirables à des posologies plus élevées, les patients devront être étroitement surveillés après une augmentation de la dose.
Posologie dans la LAL Ph+ chez les patients adultes
La dose recommandée d'IMATINIB CIPLA est de 600 mg/jour pour les patients adultes atteints de LAL Ph+. Le traitement devra être supervisé par des hématologues experts dans la prise en charge de cette maladie pour toutes les phases de traitement.
Schéma thérapeutique : D'après les données existantes, l'imatinib s'est avéré efficace et sûr lorsqu'il est administré à la dose de 600 mg/jour en association à une chimiothérapie en phase d'induction, dans les phases de consolidation et d'entretien de la chimiothérapie pour les patients adultes atteints de LAL Ph+ récemment diagnostiquée. La durée du traitement par IMATINIB CIPLA peut varier en fonction du programme de traitement sélectionné, mais les traitements prolongés par imatinib ont généralement permis d'obtenir de meilleurs résultats.
Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, une monothérapie par imatinib à la dose de 600 mg/jour est sûre, efficace et peut être poursuivie jusqu'à la progression de la maladie.
Posologie dans la LAL Ph+ chez les enfants
Chez les enfants, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m2). Chez les enfants atteints de LAL Ph+, la dose quotidienne recommandée est de 340 mg/m2 (il convient de ne pas dépasser la dose totale de 600 mg).
Posologies dans les SMD/SMP
La dose recommandée d'IMATINIB CIPLA est de 400 mg/jour pour les patients adultes atteints de SMD/SMP.
Durée du traitement : Dans le seul essai clinique réalisé à ce jour, le traitement par IMATINIB CIPLA a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie . Au moment de l'analyse, la durée médiane du traitement était de 47 mois (24 jours à 60 mois).
Posologie dans le SHE/la LCE
La dose recommandée d'IMATINIB CIPLA est de 100 mg/jour pour les patients adultes atteints de SHE/LCE.
Une augmentation de dose de 100 mg à 400 mg peut être envisagée en l'absence d'effets indésirables si les évaluations démontrent une réponse insuffisante au traitement.
Le traitement doit être poursuivi tant que l'on observe un bénéfice thérapeutique pour le patient.
Posologie dans le DFSP
La dose recommandée d'IMATINIB CIPLA est de 800 mg/jour pour les patients adultes atteints de DFSP.
Ajustement posologique en cas d'effets indésirables
Effets indésirables non hématologiques
En cas de survenue d'un effet indésirable non hématologique sévère sous IMATINIB CIPLA, le traitement doit être interrompu jusqu'à la résolution de l'événement. Le traitement peut ensuite être repris de manière appropriée en fonction de la sévérité initiale de l'événement.
En cas d'élévations de la bilirubine > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) du laboratoire ou des transaminases > 5 x la LSN du laboratoire, le traitement par IMATINIB CIPLA doit être interrompu jusqu'à un retour de la bilirubine à un taux < 1,5 x la LSN et des transaminases à un taux < 2,5 x la LSN. Le traitement par IMATINIB CIPLA peut alors être repris à une dose quotidienne réduite. Chez les adultes, la dose sera diminuée de 400 à 300 mg, de 600 à 400 mg, ou de 800 à 600 mg ; chez les enfants, la dose sera diminuée de 340 à 260 mg/m2/jour.
Effets indésirables hématologiques
En cas de neutropénie ou de thrombopénie sévère, il est recommandé de diminuer la dose ou d'interrompre le traitement tel qu'indiqué dans le tableau ci-dessous :
Ajustements posologiques en cas de neutropénie et de thrombopénie :
SHE/LCE (dose initiale de 100 mg)
NAN < 1,0 x 109/l
et/ou plaquettes < 50 × 109/l
Interrompre le traitement par IMATINIB CIPLA jusqu'à ce que NAN ≥ 1,5 × 109/l et plaquettes ≥ 75 × 109/l
Reprendre le traitement par IMATINIB CIPLA à la dose antérieure (c.-à-d. avant l'effet indésirable sévère).
SMD/SMP (dose initiale de 400 mg) SHE/LCE (à la dose de 400 mg)
NAN < 1,0 x 109/l
et/ou plaquettes < 50 × 109/l
Interrompre le traitement par IMATINIB CIPLA jusqu'à ce que NAN ≥ 1,5 × 109/l et plaquettes ≥ 75 × 109/l
Reprendre le traitement par IMATINIB CIPLA à la dose antérieure (c.-à-d. avant l'effet indésirable sévère).
En cas de récurrence d'un NAN < 1,0 × 109/l et/ou de plaquettes < 50 × 109/l, répéter l'étape 1 puis reprendre IMATINIB CIPLA à la dose réduite de 300 mg.
LMC en phase chronique en pédiatrie (à la dose de 340 mg/m2)
NAN < 1,0 x 109/l
et/ou plaquettes < 50 × 109/l
Interrompre le traitement par IMATINIB CIPLA jusqu'à ce que NAN ≥ 1,5 × 109/l et plaquettes ≥ 75 × 109/l
Reprendre le traitement par IMATINIB CIPLA à la dose antérieure (c.-à-d. avant l'effet indésirable sévère).
En cas de récurrence d'un NAN < 1,0 × 109/l et/ou de plaquettes < 50 × 109/l, répéter l'étape 1 puis reprendre IMATINIB CIPLA à la dose réduite de 260 mg/m2.
Crise blastique et LAL Ph+ (dose initiale de 600 mg)
a NAN < 0,5 x 109/l
et/ou plaquettes < 10 × 109/l
Vérifier si la cytopénie est associée à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire).
Si la cytopénie n'est pas associée à la leucémie, diminuer la dose d'IMATINIB CIPLA à 400 mg.
Si la cytopénie persiste pendant 2 semaines, diminuer de nouveau la dose à 300 mg.
Si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et n'est toujours pas associée à la leucémie, interrompre le traitement par IMATINIB CIPLA jusqu'à un NAN ≥ 1 × 109/l et des plaquettes ≥ 20 × 109/l, puis reprendre le traitement à 300 mg.
LMC en phase accélérée ou crise blastique en pédiatrie (dose initiale de 340 mg/m2)
a NAN < 0,5 x 109/l
et/ou plaquettes < 10 × 109/l
Vérifier si la cytopénie est associée à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire).
Si la cytopénie n'est pas associée à la leucémie, diminuer la dose d'IMATINIB CIPLA à 260 mg/m2.
Si la cytopénie persiste pendant 2 semaines, diminuer de nouveau la dose à 200 mg/m2.
Si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et n'est toujours pas associée à la leucémie, interrompre le traitement par IMATINIB CIPLA jusqu'à un NAN ≥ 1 × 109/l et des plaquettes ≥ 20 × 109/l, puis reprendre le traitement à 200 mg/m2.
DFSP (à la dose de 800 mg)
NAN < 1,0 x 109/l
et/ou plaquettes < 50 × 109/l
Interrompre le traitement par IMATINIB CIPLA jusqu'à ce que NAN ≥ 1,5 × 109/l et plaquettes ≥ 75 × 109/l
Reprendre le traitement par IMATINIB CIPLA à la dose de 600 mg.
En cas de récurrence d'un NAN < 1,0 × 109/l et/ou de plaquettes < 50 × 109/l, répéter l'étape 1 puis reprendre IMATINIB CIPLA à la dose réduite de 400 mg.
NAN = nombre absolu de neutrophiles
a survenant après au moins 1 mois de traitement
Populations particulières
Utilisation pédiatrique : il n'y a pas d'expérience chez les enfants de moins de 2 ans atteints de LMC et chez les enfants de moins de 1 an atteints de LAL Ph+ . L'expérience est très limitée chez les enfants atteints de SMD/SMP, de DFSP, et de SHE/LCE.
La sécurité et l'efficacité de l'imatinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans atteints de SMD/SMP, DFSP et SHE/LCE n'ont pas été établies dans le cadre d'essais cliniques.
Insuffisance hépatique : l'imatinib est principalement métabolisé par le foie. Les patients présentant une altération légère, modérée ou sévère de la fonction hépatique doivent recevoir la dose minimale recommandée de 400 mg/jour. La dose peut être réduite si elle n'est pas tolérée .
Classification des altérations hépatiques :
Altération de la fonction hépatique
Tests de la fonction hépatique
Légère
Bilirubine totale : = 1,5 x LSN
ASAT : > LSN (peut être normale ou < LSN si la bilirubine totale est > LSN)
Modérée
Bilirubine totale : > 1,5 à 3,0 x LSN
ASAT : toute valeur
Sévère
Bilirubine totale : > 3 à 10 x LSN
ASAT : toute valeur
LSN = limite supérieure de la normale du laboratoire
ASAT : aspartate aminotransférase
Insuffisance rénale : les patients présentant une altération de la fonction rénale ou sous dialyse doivent recevoir la dose minimale recommandée de 400 mg par jour en tant que dose initiale. La prudence est toutefois recommandée chez ces patients. La dose peut être réduite si elle n'est pas tolérée. Si elle est tolérée, la dose peut être augmentée en l'absence d'efficacité .
Personnes âgées : la pharmacocinétique de l'imatinib n'a pas été spécifiquement étudiée chez les personnes âgées. Aucune différence de pharmacocinétique liée à l'âge significative n'a été observée chez les patients adultes inclus dans les essais cliniques qui comprenaient plus de 20 % de patients de 65 ans et plus. Aucune recommandation posologique particulière n'est nécessaire chez les personnes âgées.
Mode d'administration
La dose prescrite doit être administrée par voie orale avec un repas et un grand verre d'eau, afin de minimiser le risque d'irritations gastro-intestinales. Les doses de 400 mg ou 600 mg doivent être administrées une fois par jour, tandis que la dose quotidienne de 800 mg doit être administrée en deux prises de 400 mg par jour, une le matin et l'autre le soir.
Pour les patients (enfants) incapables d'avaler les gélules, leur contenu peut être dispersé dans un verre d'eau plate ou de jus de pomme.
Dans la mesure où les études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction et que le risque potentiel pour le ftus humain n'est pas connu, les femmes en âge de procréer qui ouvrent les gélules doivent être averties de la nécessité de manipuler le contenu des gélules avec précaution et d'éviter tout contact avec les yeux ou toute inhalation . Il convient de se laver les mains immédiatement après la manipulation des gélules ouvertes.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Imatinib gélule est disponible dans les emballages suivants:
plaquette(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 20 gélule(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 60 gélule(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 120 gélule(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 180 gélule(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
Imatinib SANDOZ 100 mg comprimé pelliculé
SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 100 mg
Composition et Présentations
IMATINIB
100 mg
sous forme de :MÉSILATE D'IMATINIB
Posologie et mode d'emploi Imatinib SANDOZ 100 mg comprimé pelliculé
Le traitement dit être instauré par un médecin ayant l'expérience du traitement des hémopathies malignes ou des sarcomes.
Pour les dses de 400 mg et plus (vir les recmmandatins de doses ci-dessous), un comprimé pelliculé sécable à 400 mg est disponible.
La dose prescrite dit être administrée par vie rale avec un grand verre d'eau, au cours d'un repas pour réduire le risque d'irritations gastr-intestinales. Les doses de 400 mg ou 600 mg devront être administrées en une prise par jour, tandis que la dse journalière de 800 mg devra être répartie en deux prises de 400 mg par jur, matin et soir.
Pour les patients incapables d'avaler les cmprimés pelliculés, il est possible de disperser ces comprimés dans un verre d'eau plate ou de jus de pomme. Le nombre de comprimés requis devra être placé dans un vlume de bissn approprié (apprximativement 50 mL pour un cmprimé à 100 mg et 200 mL pour un comprimé à 400 mg) et être remué avec une cuillère. La suspension devra être administrée immédiatement après désagrégatin complète du (des) comprimé(s).
Posologie dans la LMC chez l'adulte
Patients adultes en phase chronique : la posologie recommandée est de 400 mg/j. La phase chrnique est définie par l'ensemble des critères suivants : blastes < 15 % dans le sang et la moelle osseuse, basophiles dans le sang < 20 %, plaquettes > 100 x 109/L.
Patients adultes en phase accélérée : la posologie recommandée est de 600 mg/j. La phase accélérée est définie par la présence d'un des critères suivants : blastes ³ 15 % mais < 30 % dans le sang ou la mlle osseuse, blastes plus promyélocytes ³ 30 % dans le sang ou la moelle osseuse (à condition que blastes < 30 %), basophiles dans le sang ³ 20 %, plaquettes < 100 x 109/L indépendamment du traitement.
Patients adultes en crise blastique : la posologie recmmandée est de 600 mg/j. La crise blastique est définie par la présence de blastes ≥ 30 % dans le sang ou la moelle osseuse ou un envahissement extramédullaire autre qu'une hépatosplénomégalie.
Durée du traitement : dans les études cliniques, le traitement est poursuivi jusqu'à progression de la maladie. L'effet de l'arrêt du traitement après l'obtention d'une réponse cytogénétique complète n'a pas été étudié.
En l'absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou de thrombopénie sévères non imputables à la leucémie, une augmentation de la dose peut être envisagée de 400 mg à 600 mg ou 800 mg, chez les patients en phase chronique, ou de 600 mg à un maximum de 800 mg (en deux prises de 400 mg par jour) chez les patients en phase accélérée ou en crise blastique, dans les circonstances suivantes : évolution de la maladie (à tout moment), absence de réponse hématologique satisfaisante après un minimum de 3 mois de traitement, absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement, ou perte de la réponse hématologique et/ou cytogénétique obtenue auparavant. Les patients devront être surveillés étroitement après augmentation de la dose étant donnée la possibilité d'une incidence accrue des effets indésirables à plus fortes doses.
Posologie dans la LMC chez l'enfant
Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m2). La dose journalière recommandée chez l'enfant est de 340 mg/m2 dans la LMC en phase chronique et dans la LMC en phase avancée (ne doit pas dépasser une dose totale de 800 mg). Le traitement peut être administré en une prise quotidienne ou bien être divisé en deux prises (une le matin et une le soir). Ces recommandations posologiques reposent actuellement sur un faible nombre d'enfants . On ne dispose d'aucune donnée chez l'enfant de moins de 2 ans.
L'augmentation de doses de 340 mg/m2 jusqu'à 570 mg/m2 par jour (sans dépasser la dose totale de 800 mg) peut être envisagée chez l'enfant en l'absence d'effets indésirables graves et de neutropénie ou thrombopénie sévères non liées à la leucémie dans les circonstances suivantes : progression de la maladie (à n'importe quel moment) ; absence de réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de traitement ; absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou perte d'une réponse hématologique et/ou cytogénétique antérieure. Les patients devront être surveillés attentivement au cours des escalades de doses compte tenu du risque accru d'effets indésirables à des doses plus élevées.
Posologie dans les LAL Ph+ chez l'adulte
La posologie recommandée d'imatinib est de 600 mg/jour chez les patients adultes atteints de LAL Ph+. Le traitement devrait être supervisé par des hématologues experts dans la prise en charge de cette maladie pour toutes les phases de traitement.
Schéma thérapeutique : sur la base des données existantes, l'imatinib s'est montré efficace et sûr lorsqu'il est administré à 600 mg/j en association à une chimiothérapie d'induction, de consolidation et d'entretien utilisée des LAL Ph+ nouvellement diagnostiquées de l'adulte .
La durée de traitement par imatinib peut varier en fonction du traitement appliqué, mais généralement les traitements prolongés d'imatinib ont fourni de meilleurs résultats.
Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, une monothérapie par imatinib à la dose de 600 mg/j est sure, efficace et peut être poursuivie jusqu'à la progression de la maladie.
Posologie dans les LAL Ph+ chez l'enfant
Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m2). Dans les LAL Ph+, la dose journalière recommandée chez l'enfant est de 340 mg/m2 (sans dépasser une dose totale de 600 mg).
Posologie dans les SMD/SMP
La posologie recommandée d'imatinib est de 400 mg/jour chez les patients adultes atteints de SMD/SMP.
La durée de traitement : dans l'unique étude clinique menée à ce jour, le traitement par imatinib a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie . A la date de l'analyse, la durée médiane de traitement était de 47 mois (24 jours à 60 mois).
Posologie dans les SHE/LCE
La dose recommandée d'imatinib est de 100 mg/jour chez les patients adultes atteints de SHE/LCE.
Une augmentation de dose de 100 mg à 400 mg chez ces patients peut être envisagée si la réponse au traitement est insuffisante et en l'absence d'effets indésirables.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'il est bénéfique pour le patient.
Posologie dans le DFSP
La posologie recommandée d'imatinib est de 800 mg/jour chez les patients adultes atteints de DFSP.
Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables
Effets indésirables extra-hématologiques
En cas de survenue d'un effet indésirable extra-hématologique sévère lors d'un traitement par l'imatinib, ce dernier doit être interrompu jusqu'à résolution de l'événement. Le traitement peut ensuite être repris de manière appropriée en fonction de la sévérité initiale de l'événement.
En cas d'élévation de la bilirubine > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) fournie par le laboratoire d'analyses ou des transaminases > 5 x la LSN, l'imatinib doit être interrompu jusqu'à un retour de la bilirubine à un taux < 1,5 x la LSN et des transaminases à un taux < 2,5 x la LSN. Le traitement par l'imatinib peut alors être repris à dose quotidienne réduite. Chez l'adulte, la dose sera diminuée de 400 à 300 mg ou de 600 à 400 mg ou de 800 mg à 600 mg, et chez l'enfant et l'adolescent la dose sera diminuée de 340 à 260 mg/m2/jour.
Effets indésirables hématologiques
En cas de neutropénie ou thrombopénie sévères, il est recommandé de diminuer la dose ou d'interrompre le traitement conformément au tableau ci-dessous.
Ajustements de posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie :
SHE/LCE (dose initiale de 100 mg)
PN < 1,0 x 109/L
et/ou
plaquettes < 50 x 109/L
1. Arrêter l'imatinib jusqu'à ce que PN ≥ 1,5 x 109/L et plaquettes ≥ 75 x 109/L.
2. Reprendre le traitement par limatinib à la dose antérieure (c'est à dire avant l'effet indésirable sévère).
LMC en phase chronique, SMD/SMP (dose initiale 400 mg) SHE/LCE (à la dose de 400 mg)
PN < 1,0 x 109/L
et/ou
plaquettes < 50 x 109/L
1. Arrêter l'imatinib jusqu'à ce que PN ≥ 1,5 x 109/L et plaquettes ≥ 75 x 109/L.
2. Reprendre le traitement par limatinib à la dose antérieure (c'est à dire avant l'effet indésirable sévère).
3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/L et/u plaquettes < 50 x 109/L, répéter l'étape 1 puis reprendre l'imatinib à la dose de 300 mg.
LMC en phase chrnique en pédiatrie (à la dose de340 mg/m2)
PN < 1,0 x 109/L
et/ou
plaquettes < 50 x 109/L
1. Arrêter l'imatinib jusqu'à ce que PN≥ 1,5 x 109/L et plaquettes ≥ 75 x 109/L.
2. Reprendre le traitement par l'imatinib à la dose antérieure (c'est à dire avant l'effet indésirable sévère).
3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/Let/u plaquettes < 50 x 109/L, répéter l'étape 1 puis reprendre l'imatinib à la dose de 260 mg/m2.
LMC en phase accélérée ou crise blastique et LAL Ph+
(dose initiale 600 mg)
aPN < 0,5 x 109/L
et/ou
plaquettes < 10 x 109/L
1. Vérifier si la cytpénie est imputable à la leucémie (pnction u bipsie médullaire).
2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, diminuer la dse d'imatinib à 400 mg.
3. Si la cytopénie persiste pendant 2 semaines, diminuer encore la dose à 300 mg.
4. Si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et n'est tujours pas imputable à la leucémie, arrêter l'imatinib jusqu'à ce que PN ≥1 x 109/L et plaquettes ≥ 20 x 109/L, puis reprendre le traitement à 300 mg.
LMC en phase accélérée ou en crise blastique en pédiatrie (à la dose de 340 mg/m2)
aPN < 0.5 x 109/L et/ou plaquettes < 10 x 109/L
1. Vérifier si la cytpénie est imputable à la leucémie (pnction u bipsie médullaire).
2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, diminuer la dose d'imatinib à 260 mg/m2.
3. Si la cytopénie persiste pendant 2 semaines, diminuer encore la dose à200 mg/m2.
4. Si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et n'est tujours pas imputable à la leucémie, arrêter l'imatinib jusqu'à ce que PN ≥ 1 x 109/L et plaquettes ≥ 20 x 109/L, puisreprendre le traitement à 200 mg/m2.
DFSP (à la dose de 800 mg)
PN < 1,0 x 109/L
et/ou
plaquettes < 50 x 109/L
1. Arrêter limatinib jusqu'à ce que PN > 1,5 x109/L et plaquettes > 75 x 109/L.
2. Reprendre le traitement par limatinib à la dose de 600 mg.
3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/Let/u plaquettes < 50 x 109/L, répéter l'étape 1 puis reprendre l'imatinib à la dose réduite de 400 mg.
PN = Nmbre de Plynucléaires Neutrophiles en valeur abslue
a survenant après au mins 1 mis de traitement
Populations spéciales
Enfant : il n'y a pas d'expérience chez l'enfant de moins de 2 ans atteint de LMC et chez l'enfant de moins d'un an atteint de LAL Ph+ . L'expérience est très limitée chez l'enfant atteint de SMD/SMP, de DFSP et de SHE/LCE.
La sécurité et l'efficacité de l'imatinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans atteints de SMD/SMP, DFSP, et SHE/LCE n'ont pas été établies par des études cliniques.
Insuffisance hépatique : L'imatinib est principalement métabolisé par le foie. Les patients présentant une altération de la fonction hépatique, légère, modérée ou importante devraient être traités à la dose minimale recommandée 400 mg. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée .
Classification des altérations hépatiques :
Altération de la fonction hépatique
Tests de la fonctin hépatique
Légère
Augmentatin de la bilirubine ttale de 1,5 fis la LSN
ASAT : > LSN (peut être nrmale ou < LSN si la bilirubine ttale est > LSN)
Modérée
Augmentatin de la bilirubine ttale > à 1,5 fis la LSN et < 3,0 fis la LSN
ASAT quelle que sit la valeur
Importante
Augmentatin de la bilirubine ttale > 3,0 fis la LSN et < 10 fis la LSN
ASAT quelle que sit la valeur
LSN : Limite supérieure de la nrmale du labratire
ASAT : aspartate aminotransférase
Insuffisance rénale : chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou sous dialyse, la dose initiale de traitement de 400 mg par jour est recommandée. Toutefois, la prudence est recommandée chez ces patients. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée. Si elle est tolérée, la dose peut être augmentée en l'absence d'efficacité .
Personnes âgées : la pharmacocinétique de l'imatinib n'a pas été spécifiquement étudiée chez les personnes âgées. Aucune différence significative de pharmacocinétique n'a été observée en fonction de l'âge chez les patients adultes inclus dans les études cliniques dont plus de 20 % étaient âgés de 65 ans et plus. Par conséquent, aucune recommandation particulière sur la posologie n'est requise chez les personnes âgées.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Imatinib comprimé pelliculé est disponible dans les emballages suivants:
plaquette(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 60 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation: 2016-12-22
plaquette(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 120 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) PVC aluminium de 60 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) PVC aluminium de 120 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 20 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 30 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 50 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 80 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 90 comprimé(s)
Imatinib SYNTHON HISPANIA 100 mg comprimé pelliculé
SYNTHON HISPANIA S.L. (ESPAGNE)
Dosage: 100 mg
Imatinib SYNTHON HISPANIA 400 mg comprimé pelliculé
SYNTHON HISPANIA S.L. (ESPAGNE)
Dosage: 400 mg
Imatinib TEVA 100 mg comprimé pelliculé
TEVA (PAYS-BAS)
Dosage: 100 mg
Imatinib TEVA 400 mg comprimé pelliculé
TEVA (PAYS-BAS)
Dosage: 400 mg
Imatinib ZENTIVA 100 mg comprimé pelliculé
SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 100 mg
Imatinib ZENTIVA 400 mg comprimé pelliculé
SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 400 mg
Comment utiliser, Mode d'emploi - Imatinib
Indications
IMATINIB MYLAN est indiqué dans le traitement :
des patients adultes et enfants atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie (bcr-abl) positive (Ph+) nouvellement diagnostiquée lorsque la greffe de moelle osseuse ne peut être envisagée comme un traitement de première intention.
des patients adultes et enfants atteints de LMC Ph+ en phase chronique après échec du traitement par l'interféron-alpha, ou en phase accélérée ou en crise blastique.
des patients adultes et enfants atteints de leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée en association avec la chimiothérapie.
des patients adultes atteints de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute en monothérapie.
des patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP) associés à des réarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor).
des patients adultes atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou d'une leucémie chronique à éosinophiles (LCE) associés à un réarrangement du FIP1L1- PDGFRα.
L'effet d'imatinib sur l'issue d'une greffe de moelle osseuse n'a pas été évalué.
IMATINIB MYLAN est indiqué dans
le traitement des patients adultes atteints de dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou maladie de Darier-Ferrand) non résécable et des patients adultes atteints de DFSP en rechute et/ou métastatique ne relevant pas d'un traitement chirurgical.
Chez l'adulte et les patients pédiatriques, l'efficacité de l'imatinib est basée sur les taux de réponses hématologiques et cytogénétiques globales et la survie sans progression dans la LMC, sur les taux de réponses hématologique et cytogénétique des LAL Ph+, des SMD/SMP, sur les taux de réponses hématologiques des SHE/LCE et sur les taux de réponses objectives des patients adultes dans les DFSP non-résécables et/ou métastatiques. L'expérience avec l'imatinib chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements du gène du PDG FR est très limitée . A l'exception de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, il n'existe pas d'étude clinique contrôlée démontrant un bénéfice clinique ou une prolongation de la durée de vie, pour ces maladies.
Pharmacodynamique
L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase qui inhibe puissamment la tyrosine kinase BcrAbl au niveau cellulaire in vitro et in vivo. Le produit inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches provenant de patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chromosome Philadelphie positives.
In vivo, le produit présente une activité anti-tumorale lorsqu'il est administré en monothérapie chez l'animal porteur de cellules tumorales Bcr-Abl positives.
L'imatinib est également un inhibiteur des tyrosine kinases du récepteur du PDGF (platelet-derived growth factor), PDGF-R et du SCF (stem cell factor) c-Kit et il inhibe les processus cellulaires médiés par le PDGF et le SCF. L'activation constitutive du récepteur du PDGF ou des tyrosine kinases Abl, résultant de la fusion à différentes protéines partenaires ou de la production constitutive de PDGF, sont impliquées dans la pathogénèse des SMD/SMP, des SHE/LCE et du DFSP. L'imatinib inhibe la signalisation et la prolifération des cellules sensibles à l'activité dérégulée des kinases Abl ou PDGFR.
Mécanisme d'action
L'imatinib est une petite molécule chimique inhibitrice de protéine tyrosine kinase qui inhibe puissamment l'activité de la tyrosine kinase (TK) Bcr-Abl ainsi que plusieurs récepteurs TK : Kit, le récepteur du SCF (stem cell factor) codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs du domaine discoidine (DDR1 et DDR2), le CSF-1R (récepteur du colony stimulating factor) et les récepteurs alpha et bêta du PDGF (platelet-derived growth factor) (PDGFR-alpha et PDGFR-bêta). L'imatinib peut également inhiber les processus cellulaires médiés par l'activation des kinases de ces récepteurs.
Effets pharmacodynamiques
L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase qui inhibe puissamment la tyrosine kinase Bcr-Abl au niveau cellulaire in vitro et in vivo. Le produit inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches provenant de patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chromosome Philadelphie positives.
In vivo, le produit présente une activité anti-tumorale lorsqu'il est administré en monothérapie chez l'animal porteur de cellules tumorales Bcr-Abl positives.
L'imatinib est également un inhibiteur des tyrosine kinases du récepteur du PDGF (platelet-derived growth factor), PDGF-R et il inhibe les processus cellulaires médiés par le PDGF. L'activation constitutive du récepteur du PDGF ou des tyrosine kinases Abl, résultant de la fusion à différentes protéines partenaires ou de la production constitutive de PDGF, sont impliquées dans la pathogénèse
des SMD/SMP, des SHE/LCE et du DFSP. L'imatinib inhibe la signalisation et la prolifération des cellules sensibles à l'activité dérégulée des kinases Abl ou PDGFR.
Études cliniques dans la LMC
L'efficacité d'imatinib est basée sur les taux de réponses cytogénétiques et hématologiques globales et la survie sans progression. Il n'existe pas actuellement d'étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique tel qu'une amélioration des symptômes liés à la maladie ou une prolongation de la durée de vie.
Une grande étude ouverte internationale de phase II, non contrôlée, a été menée chez des patients atteints de LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en crise blastique. De plus, des enfants ont été traités dans deux études de phase I (chez des patients atteints de leucémie aiguë LMC ou Ph+) et une étude de phase II.
Dans toutes les études cliniques, 3840% des patients avaient ≥ 60 ans et 1012% des patients avaient ≥ 70 ans.
Crise blastique myéloïde : 260 patients en crise blastique myéloïde ont été inclus. 95 patients (37%) avaient reçu une chimiothérapie (« patients prétraités ») comme traitement antérieur d'une phase accélérée ou d'une crise blastique alors que 165 (63%) n'en avaient pas reçu (« patients non prétraités »). Les 37 premiers patients ont débuté le traitement à 400 mg. Le protocole a ensuite été amendé pour permettre une posologie plus élevée, et les 223 patients suivants ont reçu une dose initiale de 600 mg.
Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse hématologique, défini comme soit une réponse complète hématologique, soit une disparition des signes de leucémie, soit un retour en phase chronique de la LMC, selon les mêmes critères que ceux de l'étude menée chez des patients en phase accélérée. Dans cette étude, 31% des patients ont obtenu une réponse hématologique (36% chez les patients non prétraités et 22% chez les patients prétraités). Le taux de réponse a également été supérieur chez les patients traités par 600 mg (33%) par rapport aux patients traités par 400 mg (16%, p=0,0220). L'estimation actuelle de la médiane de survie des patients non prétraités est de 7,7 mois, contre 4,7 mois chez les patients prétraités.
Crise blastique lymphoïde : un nombre limité de patients ont été inclus dans les études de phase I (n=10). Le taux de réponse hématologique était de 70% sur une durée de 2 à 3 mois.
Tableau 2 Réponses dans les études LMC chez l'adulte
Etude 0102
Données à 38 mois
Crise blastique myéloïde
(n=260)
% des patients (IC 95%)
Réponse hématologique1
Réponse complète hématologique (RCH)
Absence de signe de leucémie (ASL)
Retour à la phase chronique (RPC)
31% (25,2-36,8)
8%
5%
18%
Réponse cytogénétique majeure2
Complète
(Confirmée3) [IC 95%]
Partielle
15% (11,2-20,4)
7%
(2%) [0,6-4,4]
8%
1Critères de réponse hématologique (toutes les réponses étaient à confirmer après ≥ 4 semaines) :
RCH PN >1,5 x 109/l, plaquettes ≥ 100 x 109/l, absence de cellules blastiques dans le sang, présence de blastes dans la MO < 5%, absence d'atteinte extramédullaire]
ASL Mêmes critères que pour RCH mais PN ≥ 1 x 109/l et plaquettes ≥ 20 x 109/l
RPC < 15% de blastes dans la MO et le SP, < 30% blastes+promyélocytes dans la MO et le SP, < 20% basophiles dans le SP, absence d'atteinte extramédullaire en dehors de la rate et du foie.
MO = moelle osseuse, SP = sang périphérique
2Critères de réponse cytogénétique:
Une réponse majeure englobe les réponses complètes et partielles : Complète (0% métaphases Ph+), partielle (135%).
3Réponse complète cytogénétique confirmée par une seconde évaluation cytogénétique de la moelle osseuse réalisée au moins un mois après l'étude initiale de moelle osseuse.
Patients pédiatriques : Un total de 26 patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans, présentant une LMC en phase chronique (n=11) ou une LMC en crise blastique ou une leucémie aiguë Ph+ (n=15), ont été recrutés dans une étude de phase I avec escalade de doses. Il s'agissait d'une population de patients lourdement prétraités, dans la mesure où 46% avaient déjà bénéficié d'une transplantation médullaire et 73% d'une polychimiothérapie. Les doses d'imatinib administrées étaient de 260 mg/m2/jour (n=5), 340 mg/m2/jour (n=9), 440 mg/m2/jour (n=7) et 570 mg/m2/jour (n=5). Parmi les 9 patients atteints de LMC en phase chronique dont les données cytogénétiques sont disponibles, 4 (44%) ont obtenu une réponse cytogénétique complète et 3 (33%) une réponse cytogénétique partielle, pour un taux de RCyM de 77%.
Un total de 51 patients pédiatriques atteints d'une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée non traitée ont été inclus dans une étude de phase II avec un seul bras, multicentrique en ouvert. Ces enfants étaient traités par imatinib à la dose de 340 mg/m2/jour, sans interruption de traitement due à une toxicité dose limitante. Le traitement par imatinib induit une réponse rapide chez les patients pédiatriques atteints de LMC nouvellement diagnostiqués avec une RCH de 78% après 8 semaines de traitement. Le taux élevé de RCH s'accompagne d'une réponse complète cytogénétique de 65% qui est comparable aux résultats observés chez les adultes. De plus, une réponse cytogénétique partielle était observée à un taux de 16% pour un taux de 81% de réponses cytogénétiques majeures. La majorité des patients qui ont atteint une réponse cytogénétique complète ont développé cette réponse entre 3 et 10 mois avec une estimation selon Kaplan-Meier de la durée médiane de réponse à 5,6 mois.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec imatinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (translocation bcr-abl) .
Études cliniques dans la LAL Ph+
LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée : dans une étude contrôlée (ADE10) comparant l'imatinib versus chimiothérapie d'induction, chez 55 patients nouvellement diagnostiqués âgés de 55 ans et plus, l'imatinib utilisé seul a induit un taux significativement plus élevé de réponse hématologique complète par rapport à la chimiothérapie (96,3% versus 50% ; p = 0,0001). Lorsque le traitement de rattrapage par l'imatinib a été administré aux patients qui n'avaient pas répondu ou avaient mal répondu à la chimiothérapie, 9 patients (81,8%) sur les 11 ont atteint une réponse hématologique complète. Cet effet clinique était associé à une plus forte réduction des taux de transcrits bcr-abl après deux semaines de traitement (p = 0,02) chez les patients traités par l'imatinib par rapport aux patients traités par chimiothérapie. Tous les patients ont reçu l'imatinib et une chimiothérapie de consolidation (voir Tableau 3) après le traitement d'induction, et les taux de transcrits bcr-abl étaient identiques entre les deux bras après huit semaines de traitement. Comme on pouvait s'y attendre compte tenu du schéma de l'étude, aucune différence n'a été observée en termes de durée de rémission, de survie sans maladie ou de survie globale, même s'il faut noter que les patients en réponse moléculaire complète chez qui persistait une maladie résiduelle minime avait un pronostic plus favorable tant en termes de durée de rémission (p = 0,01) que de survie sans maladie (p = 0,02).
Les résultats observés dans quatre études cliniques non contrôlées (AAU02, ADE04, AJP01 et AUS01), dans une population de 211 patients atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, sont consistants avec les résultats décrits ci-dessus. L'imatinib en association avec la chimiothérapie d'induction (voir Tableau 3) a permis d'obtenir un taux de réponse complète hématologique de 93% (147 sur 158 patients évaluables) et un taux de réponse cytogénique majeure de 90% (19 sur 21 patients évaluables). Le taux de réponse moléculaire complète était de 48% (49 sur 102 patients évaluables). La survie sans maladie et la survie globale ont constamment dépassé un an et elles étaient supérieures aux données historiques des groupes contrôles (survie sans maladie p<0,001 ; survie globale p<0,0001) dans les deux études (AJP01 et AUS01).
Tableau 3 Schéma des chimiothérapies utilisées en association avec l'imatinib
Etude ADE10
Pré-phase
DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5 ;
CP 200 mg/m2 i.v., jours 3, 4, 5 ;
MTX 12 mg intrathécal, jour 1
Traitement d'induction (remission)
DEX 10 mg/m2 oral, jours 6 et 7, 13 à 16 ;
VCR 1 mg i.v., jours 7, 14 ;
IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), jours 7, 8, 14, 15 ;
CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) jour 1 ;
Ara-C 60 mg/m2 i.v., jours 22 à 25, 29 à 32
Traitement de consolidation I, III, V
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), jours 1, 15;
6-MP 25 mg/m2 oral, jours 1 à 20
Traitement de consolidation II, IV
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), jours 1 à 5;
VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), jours 1 à 5
Etude AAU02
Traitement d'induction (LAL Ph+ de novo)
Daunorubicine 30 mg/m2 i.v., jours 1 à 3, 15 et 16 ;
VCR dose totale 2 mg i.v., jours 1, 8, 15, 22 ;
CP 750 mg/m2 i.v., jours 1, 8 ;
Prednisone 60 mg/m2 oral, jours 1 à 7, 15 à 21 ;
IDA 9 mg/m2 oral, jours 1 à 28 ;
MTX 15 mg intrathécal, jours 1, 8, 15, 22 ;
Ara-C 40 mg intrathécal, jours 1, 8, 15, 22 ;
Méthylprednisolone 40 mg intrathécal, jours 1, 8, 15, 22
Consolidation (LAL Ph+ de novo)
Ara-C 1 g/m2 toutes les 12 h i.v.(en 3 h), jours 1 à 4 ;
Mitoxantrone 10 mg/m2 i.v. jours 3 à 5 ;
MTX 15 mg intrathécal, jour 1 ;
Méthylprednisolone 40 mg intrathécal, jour 1
Etude ADE04
Pré-phase
DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5 ;
CP 200 mg/m2 i.v., jours 3 à 5 ;
MTX 15 mg intrathécal, jour 1
Traitement d'induction I
DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5 ;
VCR 2 mg i.v., jours 6, 13, 20 ;
Daunorubicine 45 mg/m2 i.v., jours 6 à 7, 13-14
Traitement d'induction II
CP 1 g/m2 i.v. (1 h), jours 26, 46 ;
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), jours 28 à 31, 35 à 38, 42 à 45 ;
6 MP 60 mg/m2 oral, jours 26 à 46
Traitement de consolidation
DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5 ;
Vindésine 3 mg/m2 i.v., jour 1 ;
MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), jour 1 ;
Étoposide 250 mg/m2 i.v. (1 h) jours 4 à 5 ;
Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (en 3 h, toutes les 12 h), jour 5
Etude AJP01
Traitement d'induction
CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), jour 1 ;
Daunorubicine 60 mg/m2 i.v. (1 h), jours 1 à 3 ;
Vincristine 1,3 mg/m2 i.v., jours 1, 8, 15, 21 ;
Prednisolone 60 mg/m2/jour oral
Traitement de consolidation
Régime de chimiothérapie en alternance : chimiothérapie à hautes doses de MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), jour 1, et Ara-C 2 g/m2 i.v. (toutes les 12 h), jours 2 et 3, pour 4 cycles
Traitement d'entretien
VCR 1,3 g/m2 i.v., jour 1 ; Prednisolone 60 mg/m2 oral, jours 1 à 5
Etude AUS01
Traitement d'induction et de consolidation
Protocole Hyper-CVAD : CP 300 mg/m2 i.v. (en 3 h, toutes les 12 h), jours 1 à 3 ;
Vincristine 2 mg i.v., jours 4 et 11 ;
Doxorubicine 50 mg/m2 i.v. (24 h), jour 4 ;
DEX 40 mg/jour, jours 1 à 4 et 11 à 14, en alternance avec MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), jour 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (en 2 h, toutes les 12 h), jours 2 et 3 (pour un total de 8 cycles)
Traitement d'entretien
VCR 2 mg i.v. une fois par mois pendant 13 mois ; Prednisolone 200 mg oral, 5 jours par mois pendant 13 mois
Tous les schémas thérapeutiques comprennent l'administration de corticoïdes en prophylaxie neuroméningée.
LAL Ph+ en rechute ou réfractaire : Lorsque l'imatinib a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, il a été observé un taux de réponse hématologique de 30% (9% réponse complète) et un taux de réponse cytogénétique majeure de 23% parmi les 53 patients évaluables pour la réponse sur un effectif total de 411 patients. (A noter que sur ces 411 patients, 353 avaient été traités dans le cadre d'un programme d'accès élargi au cours duquel la réponse primaire n'était pas collectée). La durée médiane jusqu'à la progression de la maladie dans la population globale de 411 patients atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire était de 2,6 à 3,1 mois, avec une médiane de survie globale allant de 4,9 à 9 mois chez 401 patients évaluables. Les données étaient identiques lorsque l'analyse a été de nouveau réalisée en prenant en compte uniquement les patients âgés de 55 ans et plus.
Études cliniques dans les SMD/SMP
L'expérience avec imatinib dans cette indication est très limitée, elle est basée sur les taux de réponse hématologique et cytogénétique. Il n'y a pas d'étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique tel que l'amélioration des symptômes liés à la maladie ou l'augmentation de la survie. Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée avec imatinib chez des patients atteints de diverses maladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le pronostic vital. Cette étude a inclus 7 patients atteints de SMD/SMP traités par imatinib à 400 mg/jour. Trois patients ont présenté une réponse complète hématologique (RCH) et un patient a présenté une réponse partielle hématologique (RPH). A la date de l'analyse, trois des quatre patients qui avaient des réarrangements du gène du PDGFR ont présenté une réponse hématologique (2 réponses hématologiques complètes et 1 réponse hématologique partielle). L'âge des patients allait de 20 à 72 ans.
Un registre observationnel (étude L2401) a été mis en place pour collecter des données de sécurité et d'efficacité à long terme chez des patients souffrant de néoplasmes myéloprolifératifs avec réarrangement de PDGFR- β et ayant été traités par Glivec. Les 23 patients inclus dans ce registre ont reçu une dose journalière médiane de Glivec de 264 mg (comprise entre 100 et 400 mg) pendant une durée médiane de 7,2 ans (comprise entre 0,1 et 12,7 ans).
En raison du caractère observationnel de ce registre, les données d'évaluation hématologique, cytogénétique et moléculaire ne sont disponibles respectivement que pour 22, 9 et 17 des 23 patients inclus. En présumant que les patients dont les données sont manquantes étaient non-répondeurs, une réponse hématologique complète a été observée chez 20/23 patients (87%), une réponse cytogénétique complète chez 9/23 patients (39,1%) et une réponse moléculaire complète chez 11/23 patients (47,8%). Lorsque le taux de réponse est calculé chez les patients avec au moins une évaluation validée, le taux de réponse complète hématologique, cytogénétique et moléculaire était respectivement de 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) et 11/17 (64.7%).
De plus, 24 patients supplémentaires atteints de SMD/SMP ont été rapportés dans 13 publications. 21 patients ont été traités par imatinib à 400 mg/j, alors que les 3 autres patients ont reçu des doses plus faibles. Chez les 11 patients pour lesquels un réarrangement du gène du récepteur PDGFR a été mis en évidence, 9 d'entre eux ont présenté une réponse hématologique complète et 1 patient une réponse hématologique partielle. L'âge allait de 2 à 79 ans. Dans une publication récente, la mise à jour du suivi sur 6 de ces 11 patients, a montré que tous restaient en rémission cytogénétique ( suivi de 32-38 mois). La même publication rapportait des données du suivi à long terme de 12 patients atteints de SMD/SMP associé à des réarrangements du gène du récepteur PDGFR (dont 5 patients de l'étude clinique B2225). Ces patients ont reçu imatinib sur une un durée médiane de 47 mois (24 jours à 60 mois). Chez 6 de ces patients, le suivi à ce jour est supérieur à 4 ans. 11 patients ont atteint une réponse hématologique complète rapide ; 10 ont présenté une résolution complète des anomalies cytogénétiques et une diminution ou une disparition du transcript de fusion (mesuré par un test RT-PCR). Les réponses hématologiques et cytogénétiques ont été respectivement maintenues sur une durée médiane de 49 mois (19 à 60 mois) et 47 mois (16 à 59 mois). La survie globale est de 65 mois à partir du diagnostic (25 à 234 mois). L'administration d'imatinib chez des patients sans translocation génétique n'a pas généralement entraîné d'amélioration.
Il n'existe pas d'étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de SMD/SMP. Cinq (5) cas de patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 4 publications. L'âge de ces patients allait de 3 mois à 4 ans et l'imatinib était administré à une posologie de 50 mg par jour ou comprise entre 92,5 et 340 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponse hématologique complète, une réponse cytogénétique et/ou une réponse clinique.
Études cliniques dans les SHE/LCE
Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée avec imatinib chez des patients atteints de diverses maladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le pronostic vital. Dans cette étude, 14 de ces patients atteints de SHE/LCE ont été traités par imatinib à la dose de 100 mg à 1 000 mg par jour. 162 patients supplémentaires atteints de SHE/LCE, rapportés dans 35 publications sous la forme d'observations individuelles, ont reçu imatinib à la dose allant de 75 mg à 800 mg par jour. Les anomalies cytogénétiques ont été évaluées chez 117 patients sur un total de 176 patients. La protéine de fusion FIP1L1-PDGFRα a été identifiée chez 61 des 117 patients. Quatre autres patients atteints de SHE rapportés dans 3 publications étaient FIP1L1-PDGFRα positifs. Les 65 patients avec la protéine de fusion FIP1L1-PDGFRα ont atteint une RHC maintenue pendant des mois (de plus d'un mois à 44 mois censurés à la date du rapport). Comme cela a été rapporté dans une publication récente, 21 des 65 patients ont aussi présenté une rémission moléculaire avec une durée médiane de suivi de 28 mois (13 à 67 mois). L'âge de ces patients allait de 25 à 72 ans. De plus, les investigateurs ont rapporté dans ces observations individuelles des améliorations de la symptomatologie et des dysfonctionnements d'autres organes. Les améliorations ont été observées sur les groupe d'organe cardiaque, nerveux, cutané/sous-cutané, respiratoire/thoracique/médiastinal, musculosquelettique/tissu conjonctif/vasculaire, gastro-intestinal.
Il n'existe pas d'étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de SHE/LCE. Trois (3) cas de patients atteints de SHE/LCE associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3 publications. L'âge de ces patients allait de 2 à 16 ans et l'imatinib était administré à une posologie de 300 mg/m² par jour ou comprise entre 200 et 400 mg par jour. Tous les patients ont atteint une réponse hématologique complète, une réponse cytogénétique complète, et/ou une réponse moléculaire complète.
Études cliniques dans le DFSP
Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée incluant 12 patients atteints de DFSP traité par imatinib à 800 mg/jour. L'âge des patients atteints de DFSP allait de 23 à 75 ans ; leur maladie était métastatique ou en rechute locale après une chirurgie d'exérèse initiale et n'était pas considéré comme relevant d'une chirurgie d'exérèse supplémentaire au moment de l'entrée dans l'étude. Le critère primaire d'efficacité reposait sur les taux de réponse objective.
Parmi les 12 patients inclus, 9 ont répondu, 1 réponse complète et 8 réponses partielles. Trois des répondeurs partiels ont été rendu indemnes de maladie par chirurgie. La durée médiane de traitement dans l'étude B2225 était de 6,2 mois, avec une durée maximale de 24,3 mois. 6 autres patients atteints de DFSP et traités par imatinib ont été rapportés sous la forme de 5 observations individuelles, leur âge allait de 18 mois à 49 ans. Les patients adultes rapportés dans la littérature ont été traités par imatinib soit à la posologie de 400 mg/jour (4 cas) soit par 800 mg/jour (1 cas). 5 patients ont répondu, 3 complètement et 2 partiellement. La durée médiane de traitement dans la littérature allait de 4 semaines à plus de 20 mois. La translocation t (17 :22) [(q22 :q13)], ou la protéine issue de ce gène hybride était présente chez pratiquement tous les répondeurs au traitement par imatinib.
Il n'existe pas d'étude clinique chez les patients pédiatriques atteints de DFSP. Cinq (5) cas de patients atteints de DFSP associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3 publications. L'âge de ces patients allait du nouveau-né à 14 ans et l'imatinib était administré à une posologie de 50 mg par jour ou comprise entre 400 et 520 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponse partielle et/ou complète.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique de l'imatinib
La pharmacocinétique de l'imatinib a été évaluée à des doses comprises entre 25 et 1 000 mg. Les profils pharmacocinétiques plasmatiques ont été analysés au jour 1, puis au jour 7 ou au jour 28, au moment où les concentrations plasmatiques avaient atteint un état d'équilibre.
Absorption
La biodisponibilité absolue moyenne de l'imatinib est de 98 %. Il existe une forte variabilité interpatient de l'ASC de l'imatinib plasmatique après une prise orale. Administré au cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est très peu réduit (diminution de 11 % de la Cmax et prolongation de 1,5 h de Tmax), avec une légère diminution de l'ASC (7,4 %) par rapport à une administration à jeun. L'effet d'une chirurgie gastro-intestinale antérieure sur l'absorption du produit n'a pas été étudié.
Distribution
A des concentrations d'imatinib cliniquement significatives, la liaison aux protéines plasmatiques était approximativement de 95 %, d'après les études in vitro, principalement à l'albumine et aux alpha-glycoprotéines acides et, dans une faible mesure, aux lipoprotéines.
Biotransformation
Chez l'homme, le principal métabolite circulant est le dérivé pipérazine N-déméthylé, qui présente une activité in vitro similaire à celle de la molécule mère. L'ASC plasmatique de ce métabolisme n'atteint que 16 % de l'ASC de l'imatinib. La liaison aux protéines plasmatiques du métabolite N-déméthylé est similaire à celle de la molécule mère.
Ensemble, l'imatinib et le métabolite N-déméthylé représentent environ 65 % du taux circulant de radioactivité (ASC[0-48 h]). Le taux circulant de radioactivité restant consiste en plusieurs métabolites mineurs.
Les tests in vitro montrent que le CYP3A4 est le principal enzyme du cytochrome P450 humain catalysant la biotransformation de l'imatinib. Parmi un éventail de médicaments co-administrés potentiels (paracétamol, aciclovir, allopurinol, amphotéricine, cytarabine, érythromycine, fluconazole, hydroxyurée, norfloxacine, pénicilline V), seuls l'érythromycine (IC50 50 µM) et le fluconazole (IC50 118 µM) ont montré une inhibition du métabolisme de l'imatinib pouvant présenter une pertinence clinique.
In vitro, l'imatinib s'est avéré un inhibiteur compétitif des substrats marqués des CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4/5. Dans les microsomes hépatiques humains, les valeurs de Ki étaient respectivement de 27, 7,5 et 7,9 µmol/l. Les concentrations plasmatiques maximales de l'imatinib sont de 2 à 4 µmol/l. Par conséquent, une inhibition du métabolisme des médicaments co-administrés médié par les CYP2D6 et CYP3A4/5 est possible. L'imatinib n'interfère pas avec la biotransformation du 5-fluorouracile mais inhibe le métabolisme du paclitaxel par inhibition compétitive du CYP2C8 (Ki = 34,7 µM). Cette valeur de Ki est nettement supérieure aux taux plasmatiques attendus d'imatinib chez les patients. Par conséquent, aucune interaction n'est attendue en cas de co-administration de l'imatinib avec le 5-fluorouracile ou le paclitaxel.
Elimination
D'après l'élimination des composés après une dose orale d'imatinib marqué au 14C, environ 81 % de la dose est éliminée au bout de 7 jours (68 % dans les fèces et 13 % dans les urines). Au total, 25 % de la dose (5 % dans les urines, 20 % dans les fèces) représentaient de l'imatinib sous forme inchangée, le reste représentant ses métabolites.
Pharmacocinétique plasmatique
Après une administration par voie orale chez des volontaires sains, la demi-vie était d'environ 18 h, suggérant qu'une administration une fois par jour est appropriée. L'augmentation de l'ASC moyenne avec l'augmentation de la dose est linéaire et proportionnelle à la dose, à des doses d'imatinib allant de 25 à 1 000 mg après une administration orale. Lors d'administrations répétées, la cinétique de l'imatinib n'est pas modifiée, mais son accumulation, à l'état d'équilibre, est augmentée d'un facteur de 1,5 à 2,5 dans le cadre d'une administration une fois par jour.
Pharmacocinétique chez les patients atteints de GIST
Chez les patients atteints de GIST, l'exposition à l'état d'équilibre était 1,5 fois supérieure à celle observée à la même dose (400 mg/jour) chez les patients atteints de LMC. D'après une analyse de pharmacocinétique de population préliminaire chez des patients atteints de GIST, 3 variables (albumine, taux de globules blancs et bilirubine) se sont avérées présenter une relation statistiquement significative avec la pharmacocinétique de l'imatinib. La réduction des valeurs d'albumine a entraîné une diminution de la clairance (Cl/f) et l'augmentation des taux de globules blancs a induit une réduction de la Cl/f. Toutefois, ces associations ne sont pas suffisamment prononcées pour justifier un ajustement posologique. Dans cette population de patients, la présence de métastases hépatiques pourrait potentiellement entraîner une insuffisance hépatique et une diminution du métabolisme.
Pharmacocinétique de population
Une analyse de pharmacocinétique de population chez des patients atteints de LMC a montré une légère influence de l'âge sur le volume de distribution (augmentation de 12 % chez les patients > 65 ans). Cependant, cette variation ne semble pas cliniquement significative. L'effet du poids corporel sur la clairance de l'imatinib est tel que pour un patient de 50 kg, la clairance moyenne est censée être de 8,5 l/h, contre 11,8 l/h pour un patient de 100 kg. Ces changements ne sont pas considérés comme suffisants pour justifier un ajustement posologique en fonction du poids corporel. Le sexe n'a aucun effet sur la cinétique de l'imatinib.
Pharmacocinétique chez les enfants
Comme chez les adultes, l'imatinib a été rapidement absorbé après administration orale chez les patients pédiatriques dans des études de phase I et de phase II. Chez les enfants, l'administration de doses de 260 et de 340 mg/m2/jour a permis d'obtenir la même exposition, respectivement, que des doses de 400 mg et 600 mg chez les patients adultes. La comparaison de l'ASC (0-24) au jour 8 et au jour 1 à la dose de 340 mg/m2/jour a révélé une accumulation du médicament multipliée par 1,7 après des prises uniquotidiennes répétées.
D'après une analyse combinée de données de pharmacocinétique de population chez des patients pédiatriques atteints d'affections hématologiques (LMC, LAL Ph+, ou autres affections hématologiques traitées par l'imatinib), la clairance de l'imatinib augmente parallèlement à celle de la surface corporelle (SC). Après correction de l'effet de la SC, d'autres caractéristiques démographiques telles que l'âge, le poids corporel et l'indice de masse corporelle n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'imatinib. L'analyse a confirmé que l'exposition à l'imatinib chez les patients pédiatriques recevant 260 mg/m2 une fois par jour (sans dépasser 400 mg une fois par jour) ou 340 mg/m2 une fois par jour (sans dépasser 600 mg une fois par jour) était similaire à celle des patients adultes ayant reçu 400 mg ou 600 mg d'imatinib une fois par jour.
Altération des fonctions organiques
L'imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façon significative par le rein. Les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale semblent présenter une exposition plasmatique supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale. L'augmentation est environ 1,5 à 2 fois supérieure, correspondant à la multiplication par 1,5 du taux plasmatique d'AGP, à laquelle l'imatinib se lie fortement. La clairance de l'imatinib libre est probablement similaire chez les patients présentant une altération de la fonction rénale et ceux présentant une fonction rénale normale, puisque l'excrétion rénale représente uniquement une voie d'élimination mineure de l'imatinib .
Bien que les résultats de l'analyse pharmacocinétique aient montré une variabilité interindividuelle considérable, l'exposition moyenne à l'imatinib n'était pas augmentée chez des patients qui présentaient une altération de la fonction hépatique à des degrés variables par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale .
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Imatinib en fonction de la voie d'administration
Propriétés pharmacocinétiques de l'imatinib
La pharmacocinétique de l'imatinib a été évaluée à des doses comprises entre 25 et 1 000 mg. Les profils pharmacocinétiques plasmatiques ont été analysés à J1, puis à J7 ou J28, au moment où les concentrations plasmatiques ont atteint un état d'équilibre.
Absorption
La biodisponibilité absolue moyenne est de 98 %. Il existe une forte variabilité inter-patient de l'ASC de l'imatinib plasmatique après une prise orale. Lorsqu'il est pris au cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11 % de la Cmax et prolongation de 1,5 h de tmax), avec une légère diminution de l'ASC (7,4 %) comparée à une prise à jeun. L'effet d'une chirurgie gastro-intestinale antérieure sur l'absorption de l'imatinib n'a pas été étudié.
Distribution
A des concentrations d'imatinib cliniquement significatives, la fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95 %, sur la base des études in vitro ; il s'agit principalement d'une liaison à l'albumine et aux alpha-glycoprotéines acides, et dans une faible mesure aux lipoprotéines.
Biotransformation
Chez l'homme, le principal métabolite circulant est le dérivé pipérazine N-déméthylé qui présente in vitro une activité similaire à l'imatinib. L'ASC plasmatique de ce métabolite n'atteint que 16 % de l'ASC de l'imatinib. L'affinité pour les protéines plasmatiques du métabolite N-déméthylé est similaire à celle de la molécule mère.
L'imatinib et le métabolite N-déméthylé représentent au total environ 65 % du taux circulant de radioactivité (ASC(0-48h)). Le taux circulant de radioactivité restant correspond à un nombre de métabolites mineurs.
Les tests in vitro montrent que le CYP3A4 est le principal enzyme du cytochrome P450 humain catalysant la biotransformation de l'imatinib. Parmi un éventail de médicaments potentiellement co-administrés (paracétamol, aciclovir, allopurinol, amphotéricine, cytarabine, érythromycine, fluconazole, hydroxyurée, norfloxacine, pénicilline V) seuls l'érythromycine (IC50 50 µM) et le fluconazole (IC50 118 µM) ont montré une inhibition du métabolisme de l'imatinib pouvant être cliniquement significative.
In vitro, l'imatinib est un inhibiteur compétitif des substrats marqués du CYP2C9, des CYP2D6 et des CYP3A4/5 avec des valeurs de Ki de 27, 7,5 et 7,9 µmol/L respectivement obtenues sur les microsomes hépatiques humains. Les concentrations plasmatiques maximales de l'imatinib sont de 24 µmol/L. Par conséquent, une inhibition du métabolisme de médicaments co-administrés mettant en jeu les CYP2D6 et CYP3A4/5 est possible. L'imatinib n'interfère pas avec la biotransformation du 5-fluorouracile mais inhibe le métabolisme du paclitaxel par inhibition compétitive du CYP2C8 (Ki = 34,7 µM). Cette valeur de Ki est de loin supérieure aux taux plasmatiques d'imatinib prévisibles chez les patients. Par conséquent, aucune interaction n'est attendue en cas de co-administration de l'imatinib avec le 5-fluorouracile ou le paclitaxel.
Élimination
Après administration d'une dose orale d'imatinib marqué au 14C, environ 81 % de la dose est éliminée au bout de 7 jours (68 % dans les fèces et 13 % dans les urines). La forme inchangée représente 25 % de la dose (5 % dans les urines, 20 % dans les fèces), le reste étant composé de métabolites.
Pharmacocinétique plasmatique
Après administration par voie orale chez le volontaire sain, la demi-vie, d'environ 18 h, est compatible avec une prise quotidienne unique. L'augmentation de l'ASC moyenne de l'imatinib est linéaire et proportionnelle à la dose administrée à des doses orales allant de 25 à 1 000 mg. Lors d'administrations répétées en prise quotidienne unique, la cinétique de l'imatinib n'est pas modifiée, mais son accumulation, à l'état d'équilibre, est augmentée d'un facteur de 1,5 à 2,5.
Pharmacocinétique chez des patients dans une autre condition non listée
Chez des patients atteints d'une autre condition non listée, l'exposition à l'état d'équilibre était 1,5 fois supérieure à celle observée à la même dose (400 mg/jour) chez des patients atteints de LMC. Sur la base d'une analyse préliminaire de pharmacocinétique de population de patients atteints de l'autre condition non listée, on a identifié 3 variables (albumine, taux de globules blancs et bilirubine) qui présentaient une relation statistiquement significative avec la pharmacocinétique de l'imatinib. Des valeurs diminuées de l'albumine étaient associées à une diminution de la clairance (Cl/f) et les valeurs plus élevées du taux de globules blancs étaient associées à une réduction de la Cl/f. Toutefois, ces associations n'étaient pas suffisantes pour justifier un ajustement des doses. Dans cette population de patients, la présence de métastases hépatiques pourrait potentiellement conduire à une insuffisance hépatique et à une diminution du métabolisme.
Pharmacocinétiques de population
Une analyse de pharmacocinétique de population de patients atteints de LMC a montré une légère influence de l'âge sur le volume de distribution (augmentation de 12 % chez les patients > 65 ans), mais cette variation ne semble pas cliniquement significative. Bien que l'effet du poids corporel sur la clairance de l'imatinib laisse attendre une clairance moyenne de 8,5 l/h pour un patient pesant 50 kg, contre 11,8 l/h pour un patient pesant 100 kg, une adaptation de la posologie en fonction du poids n'est pas requise. Le sexe n'a aucune influence sur les paramètres cinétiques de l'imatinib.
Pharmacocinétique chez l'enfant et l'adolescent
Comme chez l'adulte, l'imatinib a été rapidement absorbé après administration orale chez le patient pédiatrique dans des études de phase I et de phase II. Chez l'enfant et l'adolescent, l'administration de doses de 260 et 340 mg/m2/jour a permis d'obtenir des concentrations plasmatiques équivalentes aux doses de respectivement 400 mg et 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'ASC (0-24) à J8 et J1 pour une dose de 340 mg/m2/jour a révélé une accumulation de 1,7 fois après des prises uniques quotidiennes itératives.
Des analyses poolées de données de pharmacocinétique de population chez les enfants atteints d'affections hématologiques (LMC, LAL Ph+, ou autres affections hématologiques traitées par l'imatinib) ont montré que la clairance de l'imatinib augmente parallèlement à celle de la surface corporelle (SC). Après correction de l'effet de la SC, d'autres caractéristiques démographiques telles que l'âge, le poids corporel, et l'indice de masse corporelle n'avaient pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'imatinib. L'analyse a confirmé que l'exposition à l'imatinib chez les enfants recevant 260 mg/m² une fois par jour (sans dépasser 400 mg une fois par jour) ou 340 mg/m² une fois par jour (sans dépasser 600 mg une fois par jour) était comparable à celle des adultes qui ont reçu 400 mg ou 600 mg d'imatinib une fois par jour.
Altération des fonctions organiques
L'imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façon significative par le rein. Les patients ayant une altération de la fonction rénale légère à modérée présentent une exposition plasmatique supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale. L'augmentation est approximativement 1,5 à 2 fois plus, correspondant à une augmentation de 1,5 fois le taux plasmatique d'AGP à laquelle l'imatinib est fortement lié. La clairance de l'imatinib libre chez les patients ayant une altération de la fonction rénale est probablement similaire à celle des patients avec une fonction rénale normale, puisque l'excrétion rénale représente une voie d'élimination mineure de l'imatinib .
Bien que l'analyse des résultats pharmacocinétiques ait montré une variabilité interindividuelle considérable, l'exposition moyenne à l'imatinib n'était pas augmentée chez des patients qui présentaient une altération de la fonction hépatique à des degrés variables par comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale .
Paramètres pharmacocinétiques de l'imatinib
La pharmacocinétique de l'imatinib a été évaluée à des doses comprises entre 25 et 1 000 mg. Les profils pharmacocinétiques plasmatiques ont été analysés à J1, puis à J7 ou J28, au moment où les concentrations plasmatiques ont atteint un état d'équilibre.
Absorption
La biodisponibilité absolue moyenne de l'imatinib est de 98%. Il existe une forte variabilité inter-patient de l'ASC de l'imatinib plasmatique après une prise orale. Lorsqu'il est pris au cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11% de la Cmax et prolongation de 1,5 h de tmax), avec une légère diminution de l'ASC (7,4%) comparée à une prise à jeun. L'effet d'une chirurgie gastro-intestinale antérieure sur l'absorption du produit n'a pas été étudiée.
Distribution
A des concentrations d'imatinib cliniquement significatives, la fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95%, sur la base des études in vitro ; il s'agit principalement d'une liaison à l'albumine et aux alpha-glycoprotéines acides, et dans une faible mesure aux lipoprotéines.
Biotransformation
Chez l'homme, le principal métabolite circulant est le dérivé pipérazine N-déméthylé qui présente in vitro une activité similaire à l'imatinib. L'ASC plasmatique de ce métabolite n'atteint que 16% de l'ASC de l'imatinib. L'affinité pour les protéines plasmatiques du métabolite N-déméthylé est similaire à celle de la molécule mère.
L'imatinib et le métabolite N-déméthylé représentent au total environ 65% du taux circulant de radioactivité (ASC(0-48h)). Le taux circulant de radioactivité restant correspond à un nombre de métabolites mineurs.
Les tests in vitro montrent que le CYP3A4 est le principal enzyme du cytochrome P450 humain catalysant la biotransformation de l'imatinib. Parmi un éventail de médicaments potentiellement co-administrés (paracétamol, aciclovir, allopurinol, amphotéricine, cytarabine, érythromycine, fluconazole, hydroxyurée, norfloxacine, pénicilline V) seuls l'érythromycine (IC50 50 μM) et le fluconazole (IC50 118 μM) ont montré une inhibition du métabolisme de l'imatinib pouvant être cliniquement significative.
In vitro, l'imatinib est un inhibiteur compétitif des substrats marqués du CYP2C9, des CYP2D6 et des CYP3A4/5 avec des valeurs de Ki de 27, 7,5 et 7,9 µmol/l respectivement obtenues sur les microsomes hépatiques humains. Les concentrations plasmatiques maximales de l'imatinib sont de 24 μmol/l. Par conséquent, une inhibition du métabolisme de produits co-administrés mettant en jeu les CYP2D6 et CYP3A4/5 est possible. L'imatinib n'interfère pas avec la biotransformation du 5-fluorouracile mais inhibe le métabolisme du paclitaxel par inhibition compétitive du CYP2C8 (Ki = 34,7 µM). Cette valeur de Ki est de loin supérieure aux taux plasmatiques d'imatinib prévisibles chez les patients. Par conséquent, aucune interaction n'est attendue en cas de co-administration de l'imatinib avec le 5-fluorouracile ou le paclitaxel.
Élimination
Après administration d'une dose orale d'imatinib marqué au 14C, environ 81% de la dose est éliminée au bout de 7 jours (68% dans les fèces et 13% dans les urines). La forme inchangée représente 25% de la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites.
Pharmacocinétique plasmatique
Après administration par voie orale chez le volontaire sain, la demi-vie, d'environ 18 h, est compatible avec une prise quotidienne unique. L'augmentation de l'ASC moyenne de l'imatinib est linéaire et proportionnelle à la dose administrée à des doses orales allant de 25 à 1 000 mg. Lors d'administrations répétées en prise quotidienne unique, la cinétique de l'imatinib n'est pas modifiée, mais son accumulation, à l'état d'équilibre, est augmentée d'un facteur de 1,5 à 2,5.
Pharmacocinétiques de population
Une analyse de pharmacocinétique de population de patients atteints de LMC a montré une légère influence de l'âge sur le volume de distribution (augmentation de 12% chez les patients > 65 ans), mais cette variation ne semble pas cliniquement significative. Bien que l'effet du poids corporel sur la clairance de l'imatinib laisse attendre une clairance moyenne de 8,5 l/h pour un patient pesant 50 kg, contre 11,8 l/h pour un patient pesant 100 kg, une adaptation de la posologie en fonction du poids n'est pas requise. Le sexe n'a aucune influence sur les paramètres cinétiques de l'imatinib.
Pharmacocinétique chez l'enfant
Comme chez l'adulte, l'imatinib a été rapidement absorbé après administration orale chez le patient pédiatrique dans des études de phase I et de phase II. Chez l'enfant, l'administration de doses de 260 et 340 mg/m2/jour a permis d'obtenir des concentrations plasmatiques équivalentes aux doses de respectivement 400 mg et 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'ASC(0-24) à J 8 et J 1 pour une dose de 340 mg/m2/jour a révélé une accumulation de 1,7 fois après des prises uniques quotidiennes itératives.
Des analyses poolées de données de pharmacocinétique de population chez les enfants atteints d'affections hématologiques (LMC, LAL Ph+, ou autres affections hématologiques traitées par l'imatinib) ont montré que la clairance de l'imatinib augmente avec celle de la surface corporelle (SC). Après correction de l'effet de la SC, d'autres caractéristiques démographiques telles que l'âge, le poids corporel, et l'indice de masse corporelle n'avaient pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'imatinib. L'analyse a confirmé que l'exposition à l'imatinib chez les enfants recevant 260 mg/m² une fois par jour (sans dépasser 400 mg une fois par jour) ou 340 mg/m² une fois par jour (sans dépasser 600 mg une fois par jour) était comparable à celle des adultes qui ont reçu 400 mg ou 600 mg d'imatinib une fois par jour.
Altération des fonctions organiques
L'imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façon significative par le rein. Les patients ayant une altération de la fonction rénale légère à modérée présentent une exposition plasmatique supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale. L'augmentation est approximativement 1,5 à 2 fois plus, correspondant à une augmentation de 1,5 fois le taux plasmatique d'AGP à laquelle l'imatinib est fortement lié. La clairance de l'imatinib libre chez les patients ayant une altération de la fonction rénale est probablement similaire à celle des patients avec une fonction rénale normale, puisque l'excrétion rénale représente une voie d'élimination mineure de l'imatinib .
Paramètres pharmacocinétiques d'imatinib
La pharmacocinétique d'imatinib a été évaluée à des doses comprises entre 25 et 1 000 mg. Les profils pharmacocinétiques plasmatiques ont été analysés à J1, puis à J7 ou J28, au moment où les concentrations plasmatiques ont atteint un état d'équilibre.
Absorption
La biodisponibilité absolue moyenne est de 98%. Il existe une forte variabilité inter-patient de l'ASC de l'imatinib plasmatique après une prise orale. Lorsqu'il est pris au cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11% de la Cmax et prolongation de 1,5 h de tmax), avec une légère diminution de l'ASC (7,4%) comparée à une prise à jeun. L'effet d'une chirurgie gastro-intestinale antérieure sur l'absorption du produit n'a pas été étudié.
Distribution
A des concentrations d'imatinib cliniquement significatives, la fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95%, sur la base des études in vitro ; il s'agit principalement d'une liaison à l'albumine et aux alpha-glycoprotéines acides, et dans une faible mesure aux lipoprotéines.
Biotransformation
Chez l'homme, le principal métabolite circulant est le dérivé pipérazine N-déméthylé qui présente in vitro une activité similaire à l'imatinib. L'ASC plasmatique de ce métabolite n'atteint que 16% de l'ASC de l'imatinib. L'affinité pour les protéines plasmatiques du métabolite N-déméthylé est similaire à celle de la molécule mère.
L'imatinib et le métabolite N-déméthylé représentent au total environ 65% du taux circulant de radioactivité (ASC(0-48h)). Le taux circulant de radioactivité restant correspond à un nombre de métabolites mineurs.
Les tests in vitro montrent que le CYP3A4 est le principal enzyme du cytochrome P450 humain catalysant la biotransformation de l'imatinib. Parmi un éventail de médicaments potentiellement coadministrés (paracétamol, aciclovir, allopurinol, amphotéricine, cytarabine, érythromycine, fluconazole, hydroxyurée, norfloxacine, pénicilline V) seuls l'érythromycine (IC50 50 μM) et le fluconazole (IC50 118 μM) ont montré une inhibition du métabolisme de l'imatinib pouvant être cliniquement significative.
In vitro, l'imatinib est un inhibiteur compétitif des substrats marqués du CYP2C9, des CYP2D6 et des CYP3A4/5 avec des valeurs de Ki de 27, 7,5 et 7,9 respectivement obtenues sur les microsomes hépatiques humains. Les concentrations plasmatiques maximales de l'imatinib sont de 24 μmol/l. Par conséquent, une inhibition du métabolisme de produits co-administrés mettant en jeu les CYP2D6 et CYP3A4/5 est possible. L'imatinib n'interfère pas avec la biotransformation du 5-fluorouracile mais inhibe le métabolisme du paclitaxel par inhibition compétitive du CYP2C8 (Ki = 34,7). Cette valeur de Ki est de loin supérieure aux taux plasmatiques d'imatinib prévisibles chez les patients. Par conséquent, aucune interaction n'est attendue en cas de co-administration de l'imatinib avec le 5- fluorouracile ou le paclitaxel.
Élimination
Après administration d'une dose orale d'imatinib marqué au 14C, environ 81% de la dose est éliminée au bout de 7 jours (68% dans les fèces et 13% dans les urines). La forme inchangée représente 25% de la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites.
Pharmacocinétique plasmatique
Après administration par voie orale chez le volontaire sain, la demi-vie, d'environ 18 h, est compatible avec une prise quotidienne unique. L'augmentation de l'ASC moyenne de l'imatinib est linéaire et proportionnelle à la dose administrée à des doses orales allant de 25 à 1 000 mg. Lors d'administrations répétées en prise quotidienne unique, la cinétique de l'imatinib n'est pas modifiée, mais son accumulation, à l'état d'équilibre, est augmentée d'un facteur de 1,5 à 2,5.
Pharmacocinétiques de population
Une analyse de pharmacocinétique de population de patients atteints de LMC a montré une légère influence de l'âge sur le volume de distribution (augmentation de 12% chez les patients > 65 ans), mais cette variation ne semble pas cliniquement significative. Bien que l'effet du poids corporel sur la clairance de l'imatinib laisse attendre une clairance moyenne de 8,5 l/h pour un patient pesant 50 kg, contre 11,8 l/h pour un patient pesant 100 kg, une adaptation de la posologie en fonction du poids n'est pas requise. Le sexe n'a aucune influence sur les paramètres cinétiques de l'imatinib.
Pharmacocinétique chez l'enfant
Comme chez l'adulte, l'imatinib a été rapidement absorbé après administration orale chez le patient pédiatrique dans des études de phase I et de phase II. Chez l'enfant, l'administration de doses de 260 et 340 mg/m2/jour a permis d'obtenir des concentrations plasmatiques équivalentes aux doses de respectivement 400 mg et 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'ASC(0-24) à J 8 et J 1 pour une dose de 340 mg/m2/jour a révélé une accumulation de 1,7 fois après des prises uniques quotidiennes itératives.
Des analyses poolées de données de pharmacocinétique de population chez les enfants atteints d'affections hématologiques (LMC, LAL Ph+, ou autres affections hématologiques traitées par l'imatinib) ont montré que la clairance de l'imatinib augmente parallèlement à celle de la surface corporelle (SC). Après correction de l'effet de la SC, d'autres caractéristiques démographiques telles que l'âge, le poids corporel, et l'indice de masse corporelle n'avaient pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'imatinib. L'analyse a confirmé que l'exposition à l'imatinib chez les enfants recevant 260 mg/m² une fois par jour (sans dépasser 400 mg une fois par jour) ou 340 mg/m² une fois par jour (sans dépasser 600 mg une fois par jour) était comparable à celle des adultes qui ont reçu 400 mg ou 600 mg d'imatinib une fois par jour.
Altération des fonctions organiques
L'imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façon significative par le rein. Les patients ayant une altération de la fonction rénale légère à modérée présentent une exposition plasmatique supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale. L'augmentation est approximativement 1,5 à 2 fois plus, correspondant à une augmentation de 1,5 fois le taux plasmatique d'AGP à laquelle l'imatinib est fortement lié. La clairance de l'imatinib libre chez les patients ayant une altération de la fonction rénale est probablement similaire à celle des patients avec une fonction rénale normale, puisque l'excrétion rénale représente une voie d'élimination mineure de l'imatinib .
Effets indésirables
Les patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé peuvent présenter des affections intercurrentes. Ces affections peuvent rendre difficile l'évaluation du lien entre l'administration imatinib et la survenue d'événements indésirables en raison de la variété des symptômes liés à la maladie sous-jacente, à sa progression ou à la co-administration de nombreux médicaments.
Au cours des études cliniques menées dans la LMC, un arrêt du traitement motivé par des effets indésirables imputables au médicament a été observé chez 2,4% des patients nouvellement diagnostiqués, 4% des patients en phase chronique tardive après échec du traitement par l'interféron, 4% des patients en phase accélérée après échec du traitement par l'interféron et 5% des patients en crise blastique après échec du traitement par l'interféron. Dans les GIST, le produit étudié a été arrêté en raison d'effets indésirables imputables au médicament chez 4% des patients.
Les effets indésirables ont été comparables dans toutes les indications, à deux exceptions près. Il y a eu plus de myélosuppressions observées chez les patients atteints de LMC que chez ceux atteints de GIST, ce qui est probablement dû à la maladie sous-jacente. Dans l'étude clinique menée chez des patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, 7 (5%) patients ont présenté des saignements de grade 3 / 4 selon la classification CTC (Common Toxicity Criteria) : saignements gastro-intestinaux (3 patients), saignements intra-tumoraux (3 patients), les deux types (1 patient). La localisation de la tumeur gastro-intestinale peut avoir été à l'origine des saignements gastro intestinaux . Les saignements gastro-intestinaux et intra-tumoraux peuvent être sérieux et dans certains cas fatals. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (10%) pouvant être imputables au traitement par imatinib dans les deux indications ont été des nausées modérées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, fatigue, myalgies, crampes musculaires et rash. Des dèmes superficiels ont été très fréquemment observés dans toutes les études cliniques et décrits principalement comme des dèmes périorbitaux ou des membres inférieurs. Toutefois, ces dèmes ont été rarement sévères et ont pu être contrôlés par des diurétiques, d'autres mesures symptomatiques ou en réduisant la dose d'imatinib.
Lorsque l'imatinib était associé à des doses élevées de chimiothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+, une toxicité hépatique transitoire se traduisant par une élévation des transaminases et une hyperbilirubinémie a été observée. Au vu des données limitées de tolérance, les effets indésirables rapportés ci-après chez l'enfant sont cohérents avec le profil de tolérance observé chez l'adulte atteint de LAL Ph+. Les données de tolérance chez l'enfant atteint de LAL Ph+ sont très limitées bien qu'aucun nouveau problème de sécurité n'ait été identifié.
Divers effets indésirables tels qu'épanchement pleural, ascite, dème pulmonaire, prise de poids rapide avec ou sans dème superficiel ont été décrits dans le cadre de rétention hydrique. Ces effets peuvent habituellement être contrôlés par l'interruption temporaire d'imatinib et par l'utilisation de diurétiques et d'autres traitements symptomatiques appropriés. Cependant, certains de ces effets peuvent être graves voire mettre en jeu le pronostic vital : plusieurs patients en crise blastique sont décédés, avec un tableau clinique complexe associant un épanchement pleural, une insuffisance cardiaque congestive et une insuffisance rénale. Les études cliniques menées chez l'enfant n'ont pas révélé de données de tolérance particulière à cette population.
Les effets indésirables
Les effets indésirables, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessous par organe et par ordre de fréquence Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare(≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre de fréquence, le plus fréquent en premier.
Les effets indésirables et leurs fréquences sont présentés dans le Tableau 1.
Tableau 1 Tableau de synthèse des effets indésirables
Infections et infestations
Peu fréquent :
Zona, herpès simplex, inflammation nasopharyngée, pneumonie1, sinusite, cellulites, infection des voies respiratoires hautes, grippe, infection des voies urinaires, gastroentérite, septicémie
Rare :
Infection fongique
Fréquence indéterminée :
Réactivation de l'hépatite B*
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Rare :
Syndrome de lyse tumorale
Fréquence indéterminée :
Hémorragie tumorale/nécrose tumorale*
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée :
Choc anaphylactique*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Hypokaliémie, augmentation de l'appétit, hypophosphatémie, diminution de l'appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie, hyperglycémie, hyponatrémie
Rare :
Hyperkaliémie, hypomagnésémie
Affections psychiatriques
Fréquent :
Insomnie
Peu fréquent :
Dépression, diminution de libido, anxiété
Rare :
Confusion
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Céphalées2
Fréquent :
Sensations vertigineuses, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie
Peu fréquent :
Migraine, somnolence, syncope, neuropathie périphérique, troubles de la mémoire, sciatique, syndrome des jambes sans repos, tremblement, hémorragie cérébrale
Gynécomastie, dysfonctionnement érectile, ménorragie, menstruation irrégulière, troubles sexuels, douleur des mamelons, gonflement des seins, dème du scrotum
Rare :
Corps jaune hémorragique, kyste ovarien hémorragique
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent :
Rétention hydrique et dème, fatigue
Fréquent :
Faiblesse, pyrexie, anasarque, frissons, rigidité
Peu fréquent :
Douleur thoracique, malaise
Investigations
Très fréquent :
Prise de poids
Fréquent :
Perte de poids
Peu fréquent :
Augmentation de la créatininémie, augmentation de la créatine phosphokinase, augmentation de la lacticodeshydrogénase, augmentation des phosphatases alcalines
Rare :
Augmentation de l'amylasémie
*Ces effets indésirables ont été principalement rapportés après la mise sur le marché d'Imatinib. Ceci inclut les cas issus de la notification spontanée ainsi que les événements indésirables graves des études cliniques en cours, des programmes d'accès élargi, des études de pharmacologie clinique et des études exploratoires menées dans le cadre d'indications thérapeutiques non approuvées. Etant donné que ces évènements sont issus d'une population dont la taille n'est pas déterminée, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir la relation de causalité avec l'exposition à l'imatinib.
1.La pneumonie a été le plus fréquemment observée chez les patients atteints de LMC en transformation et les patients atteints de GIST.
2.Les céphalées ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST.
3.Selon l'unité de mesure « patient-année », les effets cardiaques incluant l'insuffisance cardiaque congestive ont été plus fréquemment observés chez les patients ayant une LMC en transformation que chez ceux ayant une LMC en phase chronique.
4.Les bouffées vasomotrices ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST et les saignements (hématomes et hémorragies) ont été le plus fréquemment observés chez les patients atteints de GIST et les patients atteints de LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique).
5.L'épanchement pleural a été rapporté plus fréquemment chez les patients atteints de GIST et les patients ayant une LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique) que chez les patients en phase chronique.
6+7Les douleurs abdominales et les hémorragies gastro-intestinales ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST.
8.Des cas mortels d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été rapportés.
9.Les douleurs musculosquelettiques et les effets reliés à ces douleurs ont été plus fréquemment observés chez les patients atteints de LMC que chez les patients atteints de GIST.
10.Des cas d'évolution fatale ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d'autres troubles cliniques concomitants sévères.
Anomalies biologiques
Paramètres hématologiques
Dans les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et des thrombopénies, ont été régulièrement rapportées dans toutes les études cliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes doses 750 mg (étude de phase I). Cependant, la survenue des cytopénies dépendait aussi nettement du stade de la maladie : la fréquence des neutropénies et des thrombopénies de grade 3 ou 4 (PN < 1,0 x 109/l ; taux de plaquettes < 50 x 109/l) étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en crise blastique ou en phase accélérée (respectivement 59-64% pour les neutropénies et 44-63% pour les thrombopénies) que dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées (16,7% de neutropénie et 8,9% de thrombopénie). Dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées, les neutropénies et les thrombopénies de grade 4 (PN < 0,5 x 109/l, plaquettes < 10 x 109/l) ont été observées chez 3,6% et < 1% des patients respectivement. La durée médiane des épisodes de neutropénie est habituellement de l'ordre de 2 à 3 semaines, et de 3 à 4 semaines pour les épisodes de thrombopénie. Ces événements peuvent être habituellement contrôlés soit par une réduction de la dose soit par une interruption du traitement par imatinib, mais peuvent dans de rares cas conduire à une interruption définitive du traitement. En pédiatrie, chez les enfants atteints de LMC, les toxicités les plus fréquemment observées étaient des cytopénies de grade 3 ou 4 incluant des neutropénies, des thrombocytopénies et des anémies. Elles surviennent principalement dans les premiers mois de traitement.
Dans l'étude menée chez des patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, une anémie de grade 3 ou 4 a été rapportée respectivement chez 5,4% et 0,7% des patients. Ces cas d'anémies pouvaient être liés à un saignement gastro-intestinal ou intra-tumoral, au moins chez certains de ces patients. Des neutropénies de grade 3 ou 4 ont été rapportées respectivement 7,5% et 2,7% chez des patients et une thrombopénie de grade 3 chez 0,7% des patients. Aucun patient n'a développé de thrombopénie de grade 4. Des diminutions du nombre de leucocytes et de neutrophiles ont principalement été observées au cours des six premières semaines du traitement, les valeurs demeurant relativement stables par la suite.
Paramètres biochimiques
Des augmentations importantes des transaminases (< 5%) ou de la bilirubine (< 1%) ont été observées chez des patients atteints de LMC et ont été habituellement contrôlées par une réduction de la dose ou une interruption du traitement (la durée médiane de ces épisodes était d'environ une semaine). Le traitement a été interrompu définitivement en raison d'anomalies biologiques hépatiques chez moins de 1% des patients atteints de LMC. Chez les patients atteints de GIST (étude B2222), on a observé 6,8% d'augmentations de grade 3 à 4 des ALAT (alanine aminotransférase) et 4,8% d'augmentations de grade 3 à 4 des ASAT (aspartate aminotransférase). L'augmentation de la bilirubine était inférieure à 3%.
Il y a eu des cas d'hépatite cytolytique et cholestatique et de défaillance hépatique. Dans certains cas l'issue fut fatale, notamment pour un patient sous dose élevée de paracétamol.
Description de certains effets indésirables
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale
Grossesse/Allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer divent être infrmées qu'elles divent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
Grossesse
Les données concernant l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceinte sont limitées. Depuis la mise sur le marché, des cas d'avortements spontanés et d'anomalies congénitales chez le nourrisson ont été rapportés chez des femmes ayant été traitées par imatinib. Les études effectuées chez l'animal ont toutefois mis en évidence une toxicité sur la reproduction et le risque potentiel sur le ftus en clinique n'est pas connu. L'imatinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. S'il est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le ftus.
Allaitement
Les informations concernant la distribution de l'imatinib dans le lait maternel sont limitées. Les études chez deux patientes qui allaitaient ont montré que l'imatinib et son métabolite actif peuvent être distribués dans le lait maternel. Le rapport lait/plasma des concentrations d'imatinib mesuré chez une patiente était de 0,5 et celui du métabolite était de 0,9, suggérant une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. En considérant la concentration de l'imatinib associée à celle de son métabolite et la quantité de lait journalière ingérée par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être faible (environ 10 % de la dose thérapeutique). Cependant, les effets d'une exposition de faible dose chez le nourrisson n'étant pas connus, les femmes traitées par l'imatinib ne doivent pas allaiter.
Fertilité
La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée dans les études précliniques . Aucune étude n'a été effectuée sur des patients recevant l'imatinib et sur son effet sur la fécondité et la gamétogenèse. Les patients préoccupés par leur fécondité sous traitement par l'imatinib doivent consulter leur médecin.
Surdosage
L'expérience avec des doses supérieures aux doses thérapeutiques recommandées est limitée. Des cas spontanés de surdosage avec imatinib ont été rapportés et publiés dans la littérature. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et un traitement symptomatique approprié doit lui être administré. L'évolution rapportée de ces cas était une « amélioration » ou un « rétablissement ». Les événements qui ont été rapportés à des doses différentes sont les suivants :
Population adulte
1200 à 1600 mg (sur une durée allant de 1 à 10 jours) : nausée, vomissements, diarrhées, rash, érythème, dème, gonflement, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs abdominales, céphalées, diminution de l'appétit.
1800 à 3200 mg (jusqu'à 3200 mg par jour pendant 6 jours) : faiblesse, myalgie, taux de créatine- phosphokinase augmenté, taux de bilirubine augmenté, douleur gastro-intestinale.
6400 mg (dose unique) : un cas rapporté dans la littérature d'un patient qui a présenté nausées, vomissements, douleurs abdominales, fièvre, dème du visage, diminution du taux de neutrophiles, augmentation des transaminases.
8 à 10 g (dose unique) : vomissements et douleurs gastro-intestinales ont été rapportés.
Population pédiatrique
Un garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 400 mg a présenté des vomissements, une diarrhée et une anorexie et un autre garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 980 mg a présenté une diminution du taux de globules blancs et une diarrhée.
En cas de surdosage, le patient devra être placé sous surveillance et recevoir un traitement symptomatique approprié.
Interactions avec d'autres médicaments
Substances actives pouvant augmenter les cncentrations plasmatiques d'imatinib
Les substances inhibant l'activité de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrme P450 (par exemple : inhibiteurs de prtéase tels qu'indinavir, lopinavir/ritnavir, ritnavir, saquinavir, télaprévir, nelfinavir, bocéprévir ; antifongiques azlés tels que kétocnazle, itraconazle, posaconazle, vriconazle ; certains macrlides tels qu'érythrmycine, clarithrmycine et télithrmycine) pourraient diminuer le métabolisme de l'imatinib et donc augmenter les concentratins plasmatiques de l'imatinib.
Une augmentation significative de l'exposition systémique à l'imatinib (la valeur myenne de la Cmax et de l'ASC (Aire sus la courbe) nt respectivement été augmentées de 26 % et 40 %) a été observée chez des vlntaires sains lrs de l'administration d'une dose unique de kétocnazle (un inhibiteur du CYP3A4). La prudence est requise lrsque l'imatinib est administré avec des inhibiteurs du CYP3A4.
Substances actives pouvant diminuer les cncentratins plasmatiques d'imatinib
Les substances agissant cmme inducteurs de l'activité du CYP3A4 (par exemple : dexaméthasne, phénytïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, fosphénytïne, primidone, Hypericum perfratum (millepertuis)) pourraient réduire significativement l'exposition systémique à l'imatinib, et potentiellement augmenter le risque d'échec thérapeutique. Un traitement préalable par 600 mg de rifampicine à dses multiples suivies d'une dose unique de 400 mg d'imatinib, a entraîné une diminution de Cmax et de l'ASC(0-24) d'au mins 54 % et 74 %, par rapprt à leurs valeurs respectives sans traitement par rifampicine. Des résultats similaires ont été observés chez des patients atteints de glimes malins traités par l'imatinib et avec des antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, l'oxcarbazépine et la phénytïne. L'ASC plasmatique de l'imatinib a diminué de 73 % par rapprt à celle des patients nn traités par antiépileptiques inducteurs enzymatiques. L'utilisation concomitante d'imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être évitée.
Substances actives dont la concentration plasmatique peut être modifiée par l'imatinib
L'imatinib augmente la valeur moyenne de la Cmax et l'ASC de la simvastatine (substrat du CYP3A4), respectivement 2 fois et 3,5 fois, indiquant ainsi une inhibition du CYP3A4 par l'imatinib. L'imatinib doit donc être associé avec prudence à des substrats du CYP3A4 dont l'index thérapeutique est étroit (par exemple : ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel et quinidine). Par ailleurs, l'imatinib peut augmenter la concentration plasmatique d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (par exemple triazolo-benzodiazépines, inhibiteurs calciques de type dihydropyridine, certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, c'est à dire les statines, etc.).
En raison des risques connus d'augmentation des saignements associés à l'utilisation de l'imatinib (par exemple hémorragie), les patients nécessitant un traitement anticoagulant devront recevoir de l'héparine standard ou de bas poids moléculaire au lieu de dérivés de la coumarine tels que la warfarine.
In vitro, l'imatinib inhibe l'activité de l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 à des concentrations similaires à celles affectant l'activité du CYP3A4. L'imatinib à 400 mg deux fois par jour avait un effet inhibiteur sur le métabolisme de métoprolol via le CYP2D6, avec une augmentation approximativement de 23 % du Cmax et de l'ASC du métoprolol (IC 90 % [1,16-1,30]. Il ne semble pas nécessaire d'adapter les doses lorsque l'imatinib est administré avec des substrats du CYP2D6, toutefois la prudence est recommandée avec les substrats du CYP2D6 présentant une fenêtre thérapeutique étroite tel que le métoprolol. Chez les patients traités par métoprolol, la surveillance clinique devra être envisagée.
In vitro, l'imatinib inhibe l'O-glucuronidation du paracétamol avec un Ki de 58,5 µmol/L. Cette inhibition n'a pas été observée in vivo après l'administration de 400 mg d'imatinib et 1000 mg de paracétamol. Des doses plus élevées d'imatinib et de paracétamol n'ont pas été étudiées.
La prudence est donc requise lors de l'utilisation concomitante de fortes doses d'imatinib et de paracétamol.
Des cas cliniques d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par l'imatinib, ayant subi une thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine . La prudence est donc recommandée. Toutefois, le mécanisme de cette interaction observée est à ce jour inconnu.
Chez les patients atteints de LAL Ph+, on dispose d'une expérience clinique de l'administration concomitante d'imatinib avec une chimiothérapie , cependant les interactions médicamenteuses entre l'imatinib et les schémas thérapeutiques de chimiothérapie n'ont pas été clairement identifiés.
Les effets indésirables de l'imatinib tels qu'une hépatotoxicité, une myélosuppression ou d'autres effets, peuvent augmenter et il a été rapporté qu'une utilisation concomitante de la L-asparaginase pourrait être associée à une hépatotoxicité augmentée . Ainsi, l'administration d'imatinib en association nécessite des précautions particulières.
Mises en garde et précautions
Des interactions médicamenteuses sont possibles en cas de co-administration d'imatinib avec d'autres médicaments. Des précautions doivent être prises en cas d'utilisation d'imatinib avec des inhibiteurs de protéase, des antifongiques azolés, certains macrolides , des substrats du CYP3A4 à index thérapeutique étroit (par ex. ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel, quinidine) ou warfarine et autres dérivés coumariniques .
L'utilisation concomitante d'imatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (par ex. dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital ou Hypericum perforatum [également connu sous le nom de millepertuis]) peut réduire de façon significative l'exposition à l'imatinib et potentiellement augmenter le risque d'échec thérapeutique. Par conséquent, l'utilisation concomitante des inducteurs puissants du CYP3A4 et de l'imatinib devra être évitée .
Hypothyroïdie
Des cas cliniques d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients ayant subi une thyroïdectomie et sous traitement substitutif par lévothyroxine pendant le traitement par imatinib . Les taux de thyréostimuline (TSH) devront être étroitement surveillés chez ces patients.
Hépatotoxicité
Le métabolisme de l'imatinib est principalement hépatique, et seulement 13 % de l'excrétion se fait par les reins. Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (légère, modérée ou sévère), la numération globulaire périphérique et les enzymes hépatiques devront être étroitement surveillées . Il convient de noter que les patients atteints de GIST peuvent présenter des métastases hépatiques susceptibles d'entraîner une insuffisance hépatique.
Des cas de lésions hépatiques, y compris des cas d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique, ont été observés avec l'imatinib. Lorsque l'imatinib est associé à des chimiothérapies à fortes doses, une augmentation des réactions hépatiques graves a été détectée. La fonction hépatique doit être étroitement surveillée dans les cas où l'imatinib est associé à des chimiothérapies également connues comme associées à une altération de la fonction hépatique .
Rétention hydrique
Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, dème, dème pulmonaire, ascite, dème superficiel) ont été rapportés chez environ 2,5 % des patients atteints de LMC récemment diagnostiquée sous imatinib. Il est donc fortement recommandé de peser régulièrement les patients. Une prise de poids rapide et inattendue devra être attentivement étudiée et un traitement symptomatique et des mesures thérapeutiques appropriés devront si nécessaire être mis en place. Dans les essais cliniques, une augmentation de l'incidence de ces événements a été observée chez les personnes âgées ainsi que chez les patients présentant des antécédents de maladies cardiaques. La prudence est donc recommandée chez les patients présentant une altération de la fonction cardiaque.
Patients atteints d'une maladie cardiaque
Les patients atteints d'une maladie cardiaque, présentant des facteurs de risque d'insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance rénale devront être étroitement surveillés, et tout patient présentant des signes ou des symptômes évocateurs d'une insuffisance cardiaque ou rénale devra être examiné et traité.
Chez les patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (SHE) avec infiltration de cellules SHE dans le myocarde, des cas isolés de choc cardiogénique/d'altération de la fonction ventriculaire gauche ont été associés à la dégranulation de cellules SHE à l'instauration du traitement par imatinib. Cette affection s'est avérée réversible après l'administration d'une corticothérapie systémique, avec des mesures d'assistance circulatoire et avec l'interruption temporaire de l'imatinib. Des effets indésirables cardiaques ayant été peu fréquemment rapportés avec l'imatinib, une évaluation du rapport bénéfice/risque du traitement par imatinib devra être envisagée chez les patients atteints de SHE/LCE avant l'instauration du traitement.
Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs avec réarrangements du gène du récepteur PDGFR pourraient être associés à des taux élevés d'éosinophiles. Une évaluation par un cardiologue, la réalisation d'un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devront par conséquent être envisagés chez les patients atteints de SHE/LCE et chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des taux élevés d'éosinophiles, avant l'administration de l'imatinib. Si l'un de ces examens est anormal, le suivi par un cardiologue et l'utilisation prophylactique d'une corticothérapie systémique (1 à 2 mg/kg) pendant une à deux semaines en association avec l'imatinib devront être envisagés à l'instauration du traitement.
Hémorragie gastro-intestinale
Dans l'étude réalisée auprès de patients atteints de GIST non résécables et/ou métastatiques, des hémorragies gastro-intestinales et intratumorales ont été rapportées . D'après les données disponibles, aucun facteur de prédisposition (par ex. taille de la tumeur, localisation de la tumeur, troubles de la coagulation) n'a été identifié comme exposant les patients atteints de GIST à un risque plus élevé de présenter l'un ou l'autre des deux types d'hémorragies. Puisque l'augmentation de la vascularisation et la tendance aux saignements sont propres à la nature et à l'évolution clinique des GIST, des pratiques et des procédures standard pour le suivi et la prise en charge des hémorragies devront être appliquées pour tous les patients.
De plus, des ectasies vasculaires antrales (EVA), une cause rare d'hémorragies gastro-intestinales, ont été rapportées en pharmacovigilance chez des patients atteints de LMC, de LAL et d'autres maladies . Si nécessaire, l'arrêt du traitement par imatinib doit être envisagé.
Syndrome de lyse tumorale
En raison de la survenue possible d'un syndrome de lyse tumorale (SLT), il est recommandé de corriger toute déshydratation cliniquement significative et de traiter des taux d'acide urique élevés avant l'instauration du traitement par imatinib .
Analyses biologiques
Des numérations formules sanguines doivent être effectuées régulièrement pendant le traitement par imatinib. Le traitement par imatinib de patients atteints de LMC a été associé à une neutropénie ou à une thrombopénie. Cependant, la survenue de ces cytopénies est susceptible d'être associée au stade de la maladie traitée et elles ont été plus fréquemment observées chez les patients en crise blastique que chez ceux atteints de LMC en phase chronique.
La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines) doit être régulièrement surveillée chez les patients sous imatinib.
Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, l'exposition plasmatique à l'imatinib semble supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale, probablement en raison d'un taux plasmatique élevé d'alpha-glycoprotéine acide (AGP), une protéine se liant à l'imatinib, chez ces patients. Les patients présentant une altération de la fonction rénale doivent recevoir la dose initiale minimale. Les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale devront être traités avec précaution. La dose peut être réduite si elle n'est pas tolérée .
Un traitement au long terme par imatinib peut être associé à une détérioration cliniquement significative de la fonction rénale. La fonction rénale doit donc être évaluée avant le début du traitement par imatinib et étroitement surveillée pendant le traitement en portant une attention particulière aux patients présentant des facteurs de risque d'altération de la fonction rénale. Si une altération de la fonction rénale est observée, une prise en charge et un traitement adapté doivent être mis en place en accord avec les recommandations standards de traitement.
Population pédiatrique
Des cas de retard de croissance ont été rapportés chez des enfants et des préadolescents sous imatinib. Les effets à long terme d'un traitement prolongé par imatinib sur la croissance des enfants sont inconnus. Par conséquent, une surveillance étroite de la croissance chez les enfants sous imatinib est recommandée .
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale.
Tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'une infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par l'imatinib. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez Les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement et plusieurs mois après la fin du traitement .
Excipient
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
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