Absorption
Après administration orale de minoxidil chez l’homme, au moins 90% est absorbé au niveau gastro-intestinal, de façon rapide et extensive (environ 90% de la dose administrée). Il est détecté dans les 30 minutes au niveau plasmatique. Le pic plasmatique est obtenu 60 minutes après l’administration. Il n’existe pas de corrélation entre les taux plasmatiques et l’effet thérapeutique. Cette absence de relation pourrait être expliquée par l’existence d’un compartiment tissulaire profond, par exemple vasculaire, comme l’ont montré les études autohistoradiographiques chez l’animal.
Distribution
Liaison aux protéines : Le minoxidil ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
Passage dans le liquide céphalo-rachidien : Le minoxidil ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.
Il ne semble pas s’accumuler dans les tissus.
Une étude a montré que le médicament passe dans le lait maternel.
Biotransformation
Au moins 90% de la dose administrée de LONOTEN est métabolisée au niveau du foie. Le principal métabolite chez l’homme est le minoxidil O-glucuronide. Certains métabolites polaires sont également produits. Les métabolites connus ont un effet antihypertenseur plus faible que la substance active elle-même.
Demi-vie biologique et élimination
Chez l’homme, les concentrations plasmatiques de minoxidil diminuent selon une demi-vie d’approximativement 4 heures. Cependant, la durée d’action est de plusieurs jours.
L’état d’équilibre est obtenu en trois jours en moyenne.
Le minoxidil et ses métabolites sont dialysables.
Le minoxidil est essentiellement éliminé par voie urinaire.
Sa clairance rénale correspond au taux de filtration glomérulaire. Aucune modification substantielle du taux de filtration glomérulaire, ni du débit plasmatique rénal n’ont pu être détectés sous minoxidil.
Population pédiatrique : Aucune donnée pharmacocinétique n’est actuellement disponible concernant le minoxidil dans la population pédiatrique.
Patients insuffisants hépatiques
La pharmacocinétique du minoxidil n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
Dans une étude pharmacocinétique conduite chez des patients avec une cirrhose modérée, l’administration de 5 mg de minoxidil a été réalisée chez 8 patients présentant une cirrhose modérée confirmée par biopsie et chez 8 sujets sains. Le taux constant d’élimination du minoxidil a diminué significativement d’environ 21% chez les patients cirrhotiques. Bien que statistiquement non significatif, l’ASC a augmenté d’environ 50% chez les patients cirrhotiques par rapport aux sujets sains. Une adaptation de la posologie chez ces patients doit être considérée .
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Lonoten en fonction de la voie d'administration
Absorption
Après administration orale de minoxidil chez l'homme, au moins 90% est absorbé au niveau gastro-intestinal, de façon rapide et extensive (environ 90% de la dose administrée). Il est détecté dans les 30 minutes au niveau plasmatique. Le pic plasmatique est obtenu 60 minutes après l'administration. Il n'existe pas de corrélation entre les taux plasmatiques et l'effet thérapeutique. Cette absence de relation pourrait être expliquée par l'existence d'un compartiment tissulaire profond, par exemple vasculaire, comme l'ont montré les études autohistoradiographiques chez l'animal.
Distribution
Liaison aux protéines : Le minoxidil ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
Passage dans le liquide céphalo-rachidien : Le minoxidil ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.
Il ne semble pas s'accumuler dans les tissus.
Une étude a montré que le médicament passe dans le lait maternel.
Biotransformation
Au moins 90% de la dose administré de LONOTEN est métabolisée au niveau du foie. Le principal métabolite chez l'homme est le minoxidil O-glucuronide. Certains métabolites polaires sont également produits. Les métabolites connus ont un effet antihypertenseur plus faible que la substance active elle-même.
Demi-vie biologique et élimination
Chez l'homme, les concentrations plasmatiques de minoxidil diminuent selon une demi-vie d'approximativement 4 heures. Cependant, la durée d'action est de plusieurs jours.
L'état d'équilibre est obtenu en trois jours en moyenne.
Le minoxidil et ses métabolites sont dialysables.
Le minoxidil est essentiellement éliminé par voie urinaire.
Sa clairance rénale correspond au taux de filtration glomérulaire. Aucune modification substantielle du taux de filtration glomérulaire, ni du débit plasmatique rénal n'ont pu être détectés sous minoxidil.
Population pédiatrique : Aucune donnée pharmacocinétique n'est actuellement disponible concernant le minoxidil dans la population pédiatrique.
Patients insuffisants hépatique
La pharmacocinétique du minoxidil n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
Dans une étude pharmacocinétique conduite chez des patients avec une cirrhose modérée, l'administration de 5 mg de minoxidil a été réalisée chez 8 patients présentant une cirrhose modérée confirmée par biopsie et chez 8 sujets sains. Le taux constant d'élimination du minoxidil a diminué significativement d'environ 21% chez les patients cirrhotiques. Bien que statistiquement non significatif, l'ASC a augmenté d'environ 50% chez les patients cirrhotiques par rapport aux sujets sains. Une adaptation de la posologie chez ces patients doit être considérée .
Tableau 1 Tableau des effets indésirables
| Classe de systèmes d’organes | Très fréquent ≥ 1/10 | Fréquent ≥1/100 à <1/10 | Peu fréquent ≥1/1000 à < 1/100 | Rare ≥1/10000 à <1/1000 | Très rare <1/1000 | Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | | | | Leucopénie Thrombopénie | | |
| Affections du métabolisme et de la nutrition | | Rétention hydrique œdèmes | | | | |
| Affections cardiaques | Tachycardie péricardite | Épanchement péricardique Tamponnade cardiaque | | | | Angine de poitrine |
| Affections gastro-intestinales | | Troubles gastro-intestinaux | | | | |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | | | Epanchement pleural | | | |
| Affection de la peau et du tissu sous-cutané | Hypertrichose modification de la couleur des poils | | | Syndrome de Stevens- Johnson Dermatite bulleuse Rash | | Necrolyse épidermique toxique |
| Affections des organes de reproduction et du sein | | | Sensibilité mammaire | | | |
| Troubles généraux et anomalies au niveau du site d’administration | | | | | | Œdème périphérique associé ou non à une prise de poids |
| Investigations | Electrocar-diogramme anormal | | | | | Augmentation de la créatininémie Augmentation de l’urémie |
Effets indésirables pouvant être aggravés sous Lonoten :
œdème périphérique associé ou non à une prise de poids.
Accélération de la fréquence cardiaque.
Hypertrichose.
Baisse temporaire du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite.
Elévation temporaire de la créatininémie et de l’azotémie.
Effets rarement observés : hypotension orthostatique en rapport avec une prise antérieure ou simultanée de guanéthidine.
Un suivi post-commercialisation a montré, à partir d’une étude spécifique, que sur 50 patients prenant Lonoten par voie orale, un seul cas d’épanchement péricardique a été mis en évidence chez une patiente de 2 ans avec des antécédents d’insuffisance rénale et de dialyse péritonéale, qui s’est résolu après traitement.
De plus, l’estimation du nombre total de cas exposés (basée sur seulement 9 mois de données) est d’environ 17 000 patients - année sans utilisation significative chez les enfants.
Mises en garde
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Lonoten ne doit pas être prescrit en première intention.
Lonoten ne se substitue pas aux traitements antérieurs : il est prescrit en association .
Le traitement par Lonoten doit être institué sous surveillance médicale spécialisée rigoureuse.
Rétention hydrosodée : administré seul, Lonoten est souvent à l’origine d’une rétention hydrosodée importante provoquant des symptômes tels qu’un œdème, et une détérioration clinique chez certains patients insuffisants cardiaques. Un traitement diurétique, isolé ou associé à un régime sans sel strict, est donc nécessaire chez les patients recevant minoxidil. L’échec de ces mesures peut nécessiter l’arrêt temporaire de Lonoten. Une hémodilution peut survenir, conduisant à une diminution provisoire de l’hématocrite, de l’hémoglobine et de la numération érythrocytaire (d’approximativement 7% initialement, revenant aux valeurs pré-thérapeutiques, après 28 semaines au maximum). Le poids du patient et l’équilibre hydro-électrolytique doivent être surveillés pour détecter d’éventuels signes de rétention hydrique.
Insuffisance rénale : le médicament doit être administré en veillant particulièrement à maintenir l’équilibre hydro-électrolytique chez les patients présentant une insuffisance rénale mais non dialysés.
Une diminution des doses peut être nécessaire chez les patients insuffisants rénaux ou dialysés .
Infarctus du myocarde : Les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde ne doivent être traités par Lonoten qu’une fois la stabilisation de l’état post-infarctus établie.
Tachycardie : Lonoten est un vasodilatateur et peut induire une tachycardie réflexe et potentiellement une angine de poitrine chez les patients à risque. L’association d’un bêtabloquant ou d’un autre inhibiteur du système nerveux sympathique est recommandée pour diminuer ou éviter ces modifications.
Péricardite, épanchement péricardique et tamponade : bien qu’il n’y ait pas de preuve de relation de cause à effet, de nombreux cas de péricardite lors d’un traitement par minoxidil ont été rapportés.
Un épanchement péricardique, parfois avec tamponnade, a été rapporté chez 3 à 5% des malades traités non dialysés. Dans de nombreux cas, l’épanchement péricardique a été associé à d’autres étiologies potentielles, cependant chez certains patients les causes potentielles n’ont pas été retrouvées. Les sujets traités par Lonoten seront surveillés étroitement pour détecter tout signe d’épanchement péricardique. Une péricardiocentèse sous échographie ou une intervention chirurgicale peuvent se révéler nécessaires. Si l’épanchement persiste, l’arrêt du traitement doit être envisagé en tenant compte des autres moyens disponibles de contrôle de l’hypertension et de l’état clinique du patient.
De rares cas de thrombopénie et de leucopénie ont été rapportés.
Précautions d’emploi
Lonoten n’est pas recommandé pour le traitement de l’hypertension artérielle modérée ou limite.
Observance du traitement diurétique : une rétention hydrosodée supérieure à 1kg -1,5 kg de poids peut diminuer l’efficacité du Lonoten. Ainsi, les sujets traités doivent-ils être correctement informés de l’importance d’une bonne observance du traitement diurétique et du régime désodé ainsi que de la surveillance régulière de leur poids.
Hypertrichose : les sujets traités doivent être pleinement informés qu’un allongement, un épaississement et une accentuation de pigmentation du duvet (hypertrichose non associée à des anomalies endocriniennes) sont habituels chez la plupart des sujets traités par Lonoten. Elle débute habituellement sur le visage trois à six semaines après la mise en route du traitement, peut régresser légèrement lors d’un traitement prolongé. Cependant, moins de 10% des patients ont très peu toléré ou n’ont pas toléré cette hypertrichose. En général, l’hypertrichose disparaît spontanément et l’état préthérapeutique peut être obtenu un à six mois après l’arrêt du traitement.
Modification de l’onde T sur l’ECG : Précocement après la mise en route d’un traitement par LONOTEN, environ 60% des sujets présentent des modifications d’axe et d’amplitude de l’onde T sur l’ECG. Si elles sont importantes, elles peuvent déborder sur le segment ST, mais celui-ci n’est pas modifié par lui-même, et il n’existe pas d’ischémie myocardique. Ces modifications asymptomatiques peuvent être spontanément réversibles lors du traitement au long cours. Les valeurs ECG reviennent à l’état préthérapeutique à l’arrêt de Lonoten.
Arrêt du traitement : lors d’un arrêt du traitement, il n’existe habituellement pas de phénomène de rebond hypertensif bien que, exceptionnellement, certains cas soient rapportés ; par contre on observe, comme avec tout autre traitement antihypertenseur, un retour des chiffres de pression artérielle au niveau préalable à l’introduction de Lonoten au sein de la thérapeutique anti hypertensive.
Population pédiatrique : chez les enfants, une administration appropriée et personnalisée de Lonoten, de bêta-bloquants et de diurétiques est obligatoire. Elle doit être réalisée en milieu hospitalier sous surveillance médicale spécialisée rigoureuse. Une attention particulière doit avoir lieu lors d’insuffisance rénale. L’apparition d’œdèmes périphériques ou de tout autre signe d’insuffisance cardiaque congestive, doit être attentivement surveillée. La fonction rénale, le poids corporel et la diurèse doivent être surveillés.
Un suivi régulier est nécessaire pendant le traitement par Lonoten.
Avant de débuter le traitement, les parents et le personnel médical doivent être prévenus de l’apparition possible d’hypertrichose.
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