Comment utiliser, Mode d'emploi - Orozamudol
Indications
Traitement des douleurs modérées à intenses.
Pharmacodynamique
Le tramadol est un antalgique d'action centrale. C'est un agoniste pur non sélectif des récepteurs opioïdes mu, delta et kappa, avec une plus grande affinité pour les récepteurs mu. D'autres mécanismes contribuent à l'action analgésique du produit : l'inhibition de la recapture neuronale de la noradrénaline et l'augmentation de la libération de sérotonine.
Le tramadol a également une activité antitussive. Contrairement à la morphine, le tramadol n'induit pas de dépression respiratoire aux doses analgésiques recommandées. Les effets du tramadol sur le système cardiovasculaire sont comparativement faibles. La puissance du tramadol est estimée comme étant de 1/10 à 1/6 de celle de la morphine.
Population pédiatrique
Les effets d'une administration entérale ou parentérale de tramadol ont été étudiés dans des essais cliniques ayant inclus plus de 2000 patients dans la population pédiatrique, du nouveau-né à l'âge de 17 ans. Les indications étudiées au cours de ces essais comprenaient le traitement des douleurs post-chirurgicales (principalement abdominales), des douleurs d'extractions dentaires chirurgicales, ou suite à des fractures, des brûlures ou des traumatismes ainsi que d'autres situations douloureuses pouvant nécessiter un traitement analgésique pendant au moins 7 jours.
A des posologies allant jusqu'à 2 mg/kg en dose unique ou 8 mg/kg par jour en doses multiples (sans dépasser la dose maximale de 400 mg par jour), l'efficacité du tramadol a été jugée supérieure à celle du placebo, et supérieure ou égale à celle du paracétamol, de la nalbuphine, de la péthidine ou de la morphine à faible dose. Ces essais ont confirmé l'efficacité du tramadol. Le profil de tolérance du tramadol était similaire chez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de plus de 1 an .
Pharmacocinétique
Absorption
Après administration orale, le tramadol est presque complètement absorbé. La biodisponibilité moyenne absolue est d'environ 70 %, après administration d'une dose unique et d'environ 90% à l'état d'équilibre.
Après administration orale d'une dose unique de 100 mg de tramadol à des volontaires sains, des concentrations plasmatiques sont mesurables au bout d'environ15-45 minutes avec un Cmax moyen de 280 à 308 ng /ml et un Tmax de 1,6 à 2 heures.
Dans une étude spécifique comparant les comprimés orodispersibles et les gélules à libération immédiate, après administration d'une dose unique de 50 mg de Orozamudol, chez des volontaires sains, une ASC moyenne de 1102 ± 357 ng.h/ml, une Cmax moyenne de 141 ± 39 ng/ml et un Tmax moyen de 1,5 heures sont observés. La bioéquivalence avec les gélules de 50 mg à libération immédiate (ASC 1008 ± 285 ng.h/ml, Cmax 139 ±37 ng/ml, Tmax 1,5 heures) est ainsi démontrée.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 20 %. Elle est indépendante de la concentration plasmatique du médicament dans l'intervalle des doses thérapeutiques.
Le tramadol passe la barrière hémato-encéphalique et le placenta. On retrouve de très petites quantités de tramadol ainsi que de son dérivé O-déméthylé dans le lait maternel (respectivement 0,1% et 0,02% de la dose administrée).
Le tramadol a une forte affinité tissulaire avec un volume apparent de distribution de 3 à 4 l/kg.
Biotransformation
Le tramadol est métabolisé par une isoenzyme du cytochrome P450 la CYP2D6. Il est métabolisé en plusieurs métabolites principalement par N- et O-déméthylations. Le O-desméthyltramadol semble être le métabolite le plus actif sur le plan pharmacologique, montrant une activité analgésique chez les rongeurs. Il est 2 à 4 fois plus actif que le tramadol.
Comme l'homme excrète un pourcentage plus élevé de tramadol non métabolisé que les animaux, la contribution de ce métabolite à l'activité antalgique doit être probablement moins importante chez l'homme que chez les animaux. Chez l'homme, la concentration plasmatique de ce métabolite représente environ 25% de celle du tramadol inchangé.
L'inhibition de l'un ou des deux isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6 du cytochrome P450, intervenant dans le métabolisme du tramadol, pourrait modifier la concentration plasmatique du tramadol ou de ses métabolites actifs. Les conséquences cliniques de telles interactions ne sont pas connues.
L'inhibition de l'un ou des deux cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 participant à la biotransformation du tramadol peut modifier la concentration plasmatique du tramadol ou de ses métabolites actifs.
Élimination
Pour le tramadol, la demi-vie d'élimination terminale (t1/2b) est de 6,0 ± 1,5 heures chez les jeunes volontaires. Pour le O-desméthyltramadol, t1/2b (6 volontaires sains) est de 7,9 heures (5,4 9,6 heures).
Après administration de tramadol marqué au C14, environ 90 % sont excrétés par voie rénale et les 10% restants sont éliminés dans les fécès.
La pharmacocinétique du tramadol est peu modifiée avec l'âge chez les volontaires de moins de 75 ans. Chez les volontaires âgés de plus de 75 ans, le t1/2b est de 7,0 ± 1,6 heures après administration orale.
Comme le tramadol est éliminé à la fois de manière métabolique et par voie rénale, la demi-vie terminale t½b peut être prolongée en cas d'insuffisance hépatique ou rénale. Cependant, l'augmentation de la valeur du t½ est relativement faible si au moins l'un de ces organes fonctionne correctement. Chez les patients présentant une cirrhose du foie, la demi-vie d'élimination t½b du tramadol est de 13,3 ± 4,9 heures, et chez les insuffisants rénaux (clairance de créatinine £ 5 ml/min) elle est de 11,0 ± 3,2 heures.
Linéarité/non-linéarité
Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire dans l'intervalle de doses thérapeutiques.
La relation PK/PD est dose-dépendante, mais peut varier considérablement. Une concentration plasmatique de 100-300 ng/ml est généralement efficace.
Population pédiatrique
Les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l'O-desméthyltramadol après administration par voie orale d'une dose unique et de doses multiples à des patients âgés de 1 à 16 ans sont généralement similaires à ceux observés chez l'adulte après ajustement de la dose au poids corporel, mais avec une variabilité plus élevée chez les patients âgés de 8 ans et moins.
Concernant les enfants âgés de moins de 1 an, les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l'O-desméthyltramadol ont été étudiés, mais n'ont pas été entièrement caractérisés. Les données pour ce groupe d'âge issues des études cliniques indiquent que le taux de formation de l'O-desméthyltramadol via le cytochrome CYP2D6 augmente de manière continue chez le nouveau-né, alors que les niveaux d'activité du CYP2D6 de l'adulte ne seraient atteints qu'à l'âge de 1 an environ. En outre, l'immaturité des systèmes de glucuronidation et de la fonction rénale peuvent entraîner une élimination lente et l'accumulation de l'O-desméthyltramadol chez les enfants de moins de 1 an.
Effets indésirables
Effets indésirables - usage systémique
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des nausées et des vertiges qui sont observés chez plus de 10 % des patients.
Les fréquences sont définies comme suit :
Très fréquents : ≥ 1/10.
Fréquents : ≥ 1/100 à < 1/10.
Peu fréquents : ≥ 1/1 000 à < 1/100.
Rares : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000.
Très rares : < 1/10 000.
Fréquence indéterminée : ne peut pas être estimée à partir des données disponibles.
Affections du système immunitaire
Rares : réactions allergiques (par exemple, dyspnée, bronchospasme, sifflement, dème de Quincke) et anaphylaxie.
Affections psychiatriques
Rares : hallucinations, confusion, troubles du sommeil, délire, anxiété et cauchemars. On peut également observer après l'administration de Orozamudol différents effets indésirables psychiques dont l'intensité et la nature varient d'un patient à l'autre (en fonction de la réactivité individuelle et de la durée du traitement).
On peut aussi observer des troubles de l'humeur (habituellement une exaltation, occasionnellement une dysphorie), des modifications de l'activité (habituellement diminution de l'activité, occasionnellement un accroissement) et des modifications des capacités cognitive et sensorielle (par exemple, la capacité décisionnelle, des troubles de la perception).
Des cas d'abus et de dépendance ont été rapportés ainsi que des cas de syndrome de sevrage.
Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage aux opiacés, peuvent survenir tels que agitation, anxiété, nervosité, insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.
D'autres symptômes de sevrage ont été rarement rapportés, incluant : attaque de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies, acouphènes, autres troubles du SNC (comme par exemple confusion, délire, dépersonnalisation, déréalisation, paranoïa).
Affections du système nerveux
Très fréquents : vertiges.
Fréquents : céphalées, somnolence.
Rares : paresthésie, tremblements, convulsions, contractions musculaires involontaires, anomalie de la coordination, syncope, trouble de l'élocution.
Des convulsions sont survenues principalement après administration de doses élevées de tramadol ou après un traitement concomitant par des médicaments qui abaissent le seuil épileptogène ou provoquent l'apparition de convulsions .
Fréquence indéterminée : perte de connaissance.
Affections du métabolisme et de la nutrition
Rare : modification de l'appétit.
Fréquence indéterminée : hypoglycémie.
Affections visuelles
Rares : myosis, vision floue, mydriase.
Affections cardiaques
Peu fréquents : effets sur la régulation cardiovasculaire (palpitations, tachycardie). Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier après une administration intraveineuse et chez les patients soumis à un stress physique.
Rares : bradycardie.
Affections vasculaires
Peu fréquents : effets sur la régulation cardiovasculaire (hypotension artérielle orthostatique ou collapsus cardiovasculaire). Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier après une administration intraveineuse et chez les patients soumis à un stress physique.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rares : dépression respiratoire, dyspnée.
Une dépression respiratoire peut survenir, si les doses administrées dépassent largement les doses recommandées et si d'autres médicaments dépresseurs centraux sont administrés de façon concomitante .
L'aggravation d'un asthme a été également signalée, bien qu'une relation de causalité n'ait pas été établie.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : nausées.
Fréquent : constipation, sécheresse de la bouche, vomissements.
Peu fréquent : haut-le-cur, inconfort gastro-intestinale (sensation de pesanteur gastrique, flatulences), diarrhées.
Affections hépato-biliaires
Dans quelques cas isolés, une augmentation des enzymes hépatiques a été rapportée lors de l'utilisation thérapeutique du tramadol.
Affections cutanées et des tissus sous-cutanés
Fréquent : hyperhidrose.
Peu fréquent : réactions cutanées (par exemple, prurit, éruption cutanée, urticaire).
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Rares : faiblesse musculaire
Affections urinaires et rénales
Rares : troubles mictionnels (dysurie et rétention urinaire).
Affections générales et anomalies au site d'administration
Fréquents : asthénie.
Investigations
Rares : augmentation de la pression artérielle.
Contre-indications
Ce médicament ne doit pas être administré en cas d'intoxication aiguë ou d'un surdosage avec l'alcool, les hypnotiques, les antalgiques centraux, les opiacés ou les psychotropes.
Comme pour tout autre antalgique opiacé, le tramadol ne doit pas être administré chez des patients traités par des inhibiteurs de la monoamine-oxydase ou dans les deux semaines qui ont suivi leur arrêt. Il ne doit pas être administré en même temps que la nalbuphine, la buprénorphine ou la pentazocine .
Ce médicament est contre-indiqué chez les patients dont l'épilepsie n'est pas contrôlée.
Le tramadol ne doit pas être administré pendant l'allaitement si un traitement à long terme est nécessaire.
Orozamudol 50 mg, comprimé orodispersible n'est pas adapté aux enfants de moins de 12 ans.
En raison de la présence d'aspartam, ce médicament est contre-indiqué en cas de phénylcétonurie.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Chez l'homme, il n'y a pas suffisamment de données permettant d'évaluer l'effet malformatif du tramadol pendant le premier trimestre de la grossesse. Les études conduites chez l'animal n'ont révélé aucun effet tératogène mais à fortes doses une foetotoxicité due à une maternotoxicité est apparue. .
Le tramadol traverse la barrière placentaire, et comme les autres analgésiques opioïdes, un traitement chronique par tramadol pendant le troisième trimestre de grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage chez le nouveau-né. A la fin de la grossesse, de fortes doses même pour un traitement très court peuvent entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né. En l'absence de données suffisamment pertinentes sur l'innocuité du tramadol pendant la grossesse, Orozamudol ne doit pas être prescrit pendant la grossesse.
Allaitement
Environ 0,1% de la dose de tramadol administrée à la mère est excrété dans le lait maternel. Durant la période du post-partum immédiat, une prise orale quotidienne jusqu'à 400 mg de tramadol par la mère correspond à une quantité moyenne de tramadol ingérée par le nourrisson allaité de 3% de la dose prise par la mère ajustée au poids corporel. Ainsi, il convient soit de ne pas utiliser le tramadol pendant la lactation, soit d'interrompre l'allaitement lors d'un traitement par tramadol. L'interruption de l'allaitement n'est généralement pas nécessaire à la suite d'une prise unique de tramadol.
Surdosage
Les symptômes du surdosage sont ceux typiquement observés avec d'autres analgésiques opiacés, et sont myosis, vomissements, hypotension, collapsus cardiovasculaire, sédation et coma, crise épileptique et dépression respiratoire pouvant aller jusqu'à l'arrêt respiratoire.
Les premiers gestes thérapeutiques seront le maintien des fonctions respiratoire et cardiovasculaire; la naloxone doit être utilisée pour traiter la dépression respiratoire; le diazépam peut être utilisé en cas de convulsions. L'administration de naloxone peut augmenter le risque de convulsions. L'administration de benzodiazépines (en IV) est à envisager chez des patients présentant des convulsions.
Le tramadol est peu hémodialysable ou hémofiltrable. En conséquence, le traitement des intoxications aiguës au Orozamudol par hémodialyse ou hémofiltration seule n'est pas approprié à une désintoxication.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations contre-indiquées
Des interactions mettant en jeu le pronostic vital et impliquant le système nerveux central ainsi que les centres respiratoires et cardiovasculaires (voir ci-dessous le risque de syndrome sérotoninergique) ont été décrites chez des patients traités par les inhibiteurs de la monoamine oxydase dans les 14 jours précédant l'administration de péthidine (opioïde). La possibilité d'interactions semblables avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase (dont les inhibiteurs selectifs MAO A et B et le linézolide) et le tramadol ne peut être exclue.
L'association d'agoniste/antagoniste mixte (par exemple buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) et de tramadol n'est pas recommandée en raison de l'atténuation théoriquement possible de l'activité antalgique de l'agoniste pur dans ces conditions et de l'apparition possible d'un syndrome de sevrage.
Associations à prendre en compte
Des cas isolés de syndrome sérotoninergique ont été rapportés lors d'association de tramadol et d'autres médicaments sérotoninergiques comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les inhibiteurs de la recapture de sérotonine-noradrénaline, les inhibiteurs de la monoamine oxydase , les antidépresseurs tricycliques et la mirtazapine. Le syndrome sérotoninergique est probable lorsque l'un des symptômes suivants est observé :
Clonus spontané
Clonus inductible ou oculaire avec agitation ou diaphorèse
Tremblement et hyperréflexie
Hypertonie et température corporelle > 38°C et clonus inductible ou oculaire.
L'arrêt des médicaments sérotoninergiques entraîne généralement une amélioration rapide.
Le traitement dépend du type et de la sévérité des symptômes.
L'administration concomitante de Orozamudol avec d'autres médicaments agissant par voie centrale (y compris les autres dérivés opioïdes, benzodiazépines, barbituriques, autres anxiolytiques, hypnotiques, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques sédatifs, neuroleptiques, médicaments antihypertenseurs d'action centrale, baclofène et alcool) peut potentialiser les effets dépresseurs sur le SNC y compris la dépression respiratoire.
L'utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou des produits apparentés, augmente le risque de sédation, de détresse respiratoire, de coma et de décès en raison des effets additionnels dépresseurs sur le système nerveux central. Limiter le dosage et la durée du traitement .
L'administration simultanée de carbamazépine diminue de manière importante les concentrations sériques du tramadol pouvant entraîner une baisse de l'effet antalgique et une diminution de sa durée d'action.
Le tramadol peut provoquer des convulsions et augmenter le potentiel épileptogène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRIs), des inhibiteurs de la recapture de sérotonine-noradrénaline, des antidépresseurs tricycliques (TCAs), des anti-psychotiques et d'autres médicaments diminuant le seuil épileptogène (tels que le bupropion, la mirtazapine, le tétrahydrocannabinol) .
Des cas isolés d'interactions avec les anticoagulants coumariniques ont été observés montrant une augmentation de la valeur de l'INR. La mise en place d'un traitement par tramadol chez les patients traités par anticoagulants doit par conséquent être effectuée avec prudence.
Dans un nombre limité d'études, l'utilisation de l'antiémétique antagoniste 5-HT3 ondansétron en pré ou post-opératoire, a accru le besoin en tramadol chez les patients ayant des douleurs post-opératoires.
Mises en garde et précautions
Risques encourus en cas d'utilisation concomitante de benzodiazépines ou de produits apparentés
L'utilisation concomitante de OROZAMUDOL et de médicaments sédatifs comme les benzodiazépines, ou des produits apparentés, peut engendrer sédation, détresse respiratoire, coma et décès. En raison de ces risques, limiter la prescription simultanée de benzodiazépines et d'opioïdes aux patients pour lesquels les alternatives thérapeutiques sont inadéquates.
En cas de prescription concomitante de tramadol avec des opioïdes, prescrire les posologies efficaces les plus faibles pour une durée minimale du traitement. Les patients doivent être étroitement suivis afin d'identifier tout signe ou symptôme de détresse respiratoire et de sédation.
De rares cas de dépendance et d'abus ont été observés. Néanmoins, chez les patients présentant un risque de dépendance ou de toxicomanie, le traitement devra être de courte durée et sous stricte surveillance médicale.
Aux doses thérapeutiques, des symptômes de sevrage ont été observés à une fréquence de 1 pour 8000. Les cas de dépendance et d'abus ont été moins fréquents. Pour cette raison, la nécessité d'un traitement analgésique prolongé doit être réévaluée régulièrement.
Chez les patients présentant un risque d'abus ou d'état de dépendance, le traitement doit être de courte durée et doit se faire sous stricte surveillance médicale.
Orozamudol n'est pas adapté au traitement de substitution chez les patients présentant une dépendance aux opiacés. Bien qu'agoniste des opioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage de la morphine.
La prise d'alcool et l'administration simultanée de carbamazepine ne sont pas recommandées pendant le traitement.
En cas d'arrêt de traitement par tramadol, il est conseillé de réduire progressivement la dose afin d'éviter les symptômes de sevrage.
Précautions particulières d'emploi
Orozamudol doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un traumatisme crânien, une hypertension intracrânienne, une insuffisance hépatique et rénale, une altération de l'état de conscience et chez les patients susceptibles de présenter des convulsions ou un état de choc.
Des cas de convulsions ont été observés aux doses thérapeutiques et le risque peut augmenter à des doses dépassant la dose limite supérieure journalière usuelle. Les patients ayant des antécédents d'épilepsie ou les patients susceptibles de présenter des convulsions ne devront être traités avec le tramadol qu'en cas de nécessité absolue. Le risque de convulsion peut être accru chez les patients traités à la fois avec du tramadol et des médicaments pouvant diminuer le seuil épileptogène .
Aux doses thérapeutiques, Orozamudol est peu susceptible d'induire une dépression respiratoire cliniquement pertinente. La prudence est toutefois de rigueur lors du traitement de patients atteints de dépression respiratoire ou d'hypersécrétion bronchique, ou sous traitement concomitant par des dépresseurs du système nerveux central (SNC).
Métabolisme par le CYP2D6
Le tramadol est métabolisé par l'intermédiaire d'une enzyme hépatique, le CYP2D6. En cas de déficit ou d'absence totale de cette enzyme chez le patient, l'effet analgésique attendu pourra ne pas être obtenu. Il est estimé que jusqu'à 7 % de la population caucasienne pourrait présenter ce déficit. Toutefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, il existe un risque, même à dose recommandée, de manifestation d'effets indésirables liés à la toxicité des opiacés.
Les symptômes généraux de toxicité des opiacés incluent une confusion mentale, une somnolence, une respiration superficielle, des pupilles contractées, des nausées, des vomissements, une constipation et une perte d'appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter les symptômes d'une défaillance circulatoire et respiratoire pouvant engager le pronostic vital et conduire à une issue fatale dans de très rares cas.
Les prévalences estimées de métaboliseurs ultra-rapides dans différentes populations sont résumées ci-dessous:
Population | % de prévalence |
Africain/Éthiopien Afro-américain Asiatique Caucasien Grec Hongrois Européen du Nord | 29 % de 3,4 % à 6,5 % de 1,2 % à 2 % de 3,6 % à 6,5 % 6,0 % 1,9 % de 1 % à 2 % |
Utilisation postopératoire chez les enfants
La littérature rapporte des cas de tramadol administré à des enfants en postopératoire après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans le cadre du traitement de l'apnée obstructive du sommeil, ayant mené à des événements indésirables rares mais pouvant engager le pronostic vital. L'administration de tramadol à des enfants pour le soulagement de douleurs postopératoires doit être sujette à la plus grande prudence et doit s'accompagner d'une étroite surveillance des symptômes en lien avec la toxicité des opiacés, notamment la dépression respiratoire.
Enfants présentant une fonction respiratoire altérée
L'utilisation du tramadol n'est pas recommandée chez les enfants présentant une fonction respiratoire altérée, notamment en cas de déficit neuromusculaire, d'affections cardiaques ou respiratoires sévères, d'infections des voies aériennes supérieures ou des poumons, de polytraumatismes ou d'interventions chirurgicales lourdes. Ces facteurs sont susceptibles d'aggraver les symptômes de toxicité des opiacés.
L'aspartam est une source de phénylalanine. Peut être dangereux pour les personnes atteintes de phénylcétonurie (PCU), une maladie génétique rare caractérisée par l'accumulation de phénylalanine ne pouvant être éliminée correctement.
L'arôme menthe à base d'extraits végétaux contient de la maltodextrine (glucose). Les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
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