Absorption
L'exposition systémique des deux substances actives dépend de la dose, de la durée d'application, de l'épaisseur de la peau (variable selon la partie du corps) et de l'état de la peau.
Chez l'adulte, l'application de 59 g de PLIAGLIS sur une surface de 400 cm2 pendant une durée allant jusqu'à 120 minutes, donne un pic moyen de concentration plasmatique de lidocaïne de 139 ng/ml avec un pic maximal de 220 ng/ml. L'exposition systémique à la lidocaïne, mesurée par Cmax et AUC0-24, est proportionnelle à la surface d'application et augmente jusqu'au temps d'exposition de 60 minutes. La Cmax est proportionnelle au pourcentage de surface corporelle recouverte, avec une couverture de 2,5 % (400 cm²) pour 30 minutes donnant une concentration maximale de lidocaïne de 60 ng/ml. Les concentrations plasmatiques de tétracaïne n'étaient pas mesurables (<0,9 ng/ml) chez l'adulte.
Distribution
Suite à l'administration intraveineuse de lidocaïne à des volontaires sains, le volume de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 0,8 à 1,3 l/kg. Environ 75 % de la lidocaïne est lié aux protéines plasmatiques (principalement l'alpha-1-glycoprotéine acide). Le volume de distribution et de fixation de la tétracaïne aux protéines plasmatiques n'ont pu être déterminé car ce produit est rapidement hydrolysé dans le plasma.
Biotransformation et Élimination
La lidocaïne est éliminée principalement par métabolisation. La transformation en mono-éthyl-glycine-xylidine (MEGX) puis en glycine-xylidine (GX) se fait principalement par la médiation de CYP1A2 et, dans une moindre mesure, par le CYP3A4. Le MEGX est également métabolisé en 2,6-xylidine. La 2,6-xylidine est ensuite métabolisée par le CYP2A6 en 4-hydroxy-2,6-xylidine qui constitue le principal métabolite urinaire (80 %) et est excrétée sous forme conjuguée. MEGX à une activité pharmacologique similaire à celle de la lidocaïne alors que le GX a une activité pharmacologique plus faible.
La tétracaïne subit une hydrolyse rapide par les estérases plasmatiques. Les principaux métabolites de la tétracaïne sont l'acide para-aminobenzoïque et le diéthylaminoéthanol, ayant chacun une activité non déterminée.
L'importance du métabolisme cutané de la lidocaïne et de la tétracaïne n'est pas connue. La lidocaïne et ses métabolites sont excrétés par les reins. Plus de 98 % d'une quantité absorbée de lidocaïne est retrouvé dans les urines sous forme de métabolites ou sous forme inchangée. Moins de 10 % de la lidocaïne inchangée est excrété chez l'adulte ; environ 20 % de lidocaïne inchangée est excrété chez le nouveau-né. La clairance systémique est d'environ 8-10 ml/min/kg.
Après administration intraveineuse, la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de la lidocaïne est d'environ 1,8 heure. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de la lidocaïne après 30 minutes d'une application locale de 9 g (200 cm²) de PLIAGLIS va jusqu'à 12,1 heures ; il y a donc un dépôt de lidocaïne au niveau de la peau qui libère le médicament dans la circulation. La demi-vie et la clairance de la tétracaïne n'ont pas été établies chez l'homme, mais l'hydrolyse plasmatique est rapide.
Personnes agées :
Après application de 31 g de PLIAGLIS sur une surface de 400 cm2 pendant 60 minutes (n = 12) chez des sujets âgés (65 ans-78 ans), le taux plasmatique maximal de lidocaïne est de 48 ng/ml. Ces taux sont identiques ou inférieurs à ceux constatés chez les patients plus jeunes à des doses identiques de PLIAGLIS.
Insuffisance cardiaque, rénale et hépatique :
Aucune étude de pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée dans le cas d'insuffisance cardiaque, rénal ou hépatique. La demi-vie de la lidocaïne peut se trouver augmentée chez les insuffisants cardiaques ou hépatiques. La demi-vie de la tétracaïne n'a pas été établie en raison de son hydrolyse plasmatique rapide.
Les réactions cutanées localisées au niveau du site d'application sont des effets indésirables très fréquemment observés lors des essais cliniques avec PLIAGLIS mais qui se sont avérées, en général, légères et réversibles. Les effets indésirables répertoriés, ci-dessous, comprennent les effets liés au traitement et l'érythème, l'dème et la décoloration cutanés évalués selon l'échelle d'évaluation des réactions cutanées. Les réactions indésirables au niveau du site d'application survenues chez plus de 10% des patients sont l'érythème et la décoloration cutanée. L'dème cutané est une réaction indésirable fréquente. Toutes les autres réactions indésirables concernent moins de 1% des patients.
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables classés par classe de système d'organes et par fréquence utilise la convention suivante : très fréquents (≥ 1/10) ; fréquents (≥ 1/100 jusqu'à < 1/10) ; peu fréquents (≥ 1/1.000 jusqu'à < 1/100) ; rares (≥ 1/10.000 jusqu'à < 1/1.000) ; très rares (< 1/10.000) ; indéterminés (ne peuvent être estimé sur la base des données disponibles). La plupart des effets indésirables rapportés ci-dessous sont survenus au niveau du site d'application de la crème.
| Système Organe Classe | Effets indésirables y compris les signes d'intolérance locale |
| Très fréquents (≥1/10) | Fréquents (≥1/100 à <1/10) | Peu fréquents (≥1/1,000 à <1/100) | Rares (≥1/10,000 à <1/1,000) | Indéterminés (ne peuvent être estimés sur la base des données disponibles). |
| Affections du système nerveux | | | | Paresthésie | |
| Affections oculaires | | | | dème des paupières | |
| Affections cutanées et sous-cutanées | Erythéme Décoloration cutanée | dème cutané | Prurit Douleur cutanée | Paleur Sensation de brûlure de la peau dème de la face Exfoliation cutanée Irritation cutanée | Urticaire |
| Affections d'ordre général et celles au niveau du site d'administration | | | Douleur | | |
De rares réactions allergiques ou anaphylactoïdes liées à la lidocaÏne, à la tétracaïne ou à d'autres constituants de PLIAGLIS, peuvent survenir .
Des effets indésirables systémiques suite à une utilisation appropriée de PLIAGLIS sont peu probables étant donné les faibles doses de lidocaïne et tétracaïne absorbées .
Il faut éviter le contact avec les yeux. Des lésions graves de la cornée ont été observées lors de tests de produits similaires dans le cadre de l'expérimentation animale. Il faut utiliser PLIAGLIS avec précaution à proximité des yeux. S'il y a contact avec l'il, il faut le rincer immédiatement avec de l'eau ou une solution saline et protéger l'il jusqu'à ce que la sensibilité revienne.
Une fois le film de PLIAGLIS décollé, il convient d'enlever soigneusement tous les résidus du film avec une compresse.
Ne pas appliquer un pansement occlusif avant d'avoir éliminé PLIAGLIS de la peau.
De rares réactions allergiques ou anaphylactoîdes liées à la lidocaïne, à la tétracaïne ou à d'autres constituants de PLIAGLIS, peuvent survenir. La tétracaïne pourrait être à l'origine d'une incidence supérieure de ces réactions par rapport à la lidocaïne .
Plusieurs anesthésiques locaux, y compris la tétracaïne, ont été associés à une méthémoglobinémie. Les patients souffrant de méthémoglobinémie congénitale ou idiopathique sont plus sensibles aux médicaments inducteurs de méthémoglobinémie.
Aucun cas de méthémoglobinémie n'a été rapporté au cours des essais cliniques avec PLIAGLIS. Néanmoins, une attention particulière s'impose pour s'assurer que les doses, les zones et les durées d'application sont conformes aux recommandations.
Il a été démontré que la lidocaïne inhibe la croissance virale et bactérienne. L'effet de PLIAGLIS sur les injections intradermiques de vaccins vivants n'est pas établi. Il n'est donc pas recommandé de l'utiliser avant l'injection de vaccins vivants.
PLIAGLIS doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque, ainsi que chez les sujets ayant une sensibilité accrue aux effets circulatoires systémiques de la lidocaïne et de la tétracaïne, comme les sujets atteints d'une maladie aigüe grave ou sujets très affaiblis.
Les patients doivent éviter tout traumatisme involontaire à la peau (par grattage, par frottement ou par exposition à des températures extrêmes) pendant la durée de l'effet anesthésiant de PLIAGLIS.
PLIAGLIS contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et du parahydroxybenzoate de propyle (E216), composants susceptibles de provoquer des réactions allergiques (probablement retardées).
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