Inhibiteurs puissant du CYP3A4
L'érythromycine est un inhibiteur du CYP3A4. Il possède la capacité d'inhiber fortement le cytochrome P450-3A4, une enzyme qui intervient dans le métabolisme de nombreux médicaments. Lorsque l'activité de cette enzyme est inhibée, elle n'est plus en mesure de métaboliser le médicament qui va alors s'accumuler. Si la marge thérapeutique de ce médicament est étroite et qu'il n'y a pas d'autre voie métabolique efficace, le risque d'observer une interaction cliniquement significative devient élevé.
Associations contre-indiquées
+ Alcaloïdes de l'ergot de seigle vasoconstricteurs (dihydroergotamine, ergotamine, methylergometrine, methysergide)
Risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités), ou de poussées hypertensives par diminution de l'élimination hépatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle.
+ Alfuzosine
Risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de l'alfuzosine et de ses effets indésirables.
+ Colchicine
Augmentation des effets indésirables de la colchicine, aux conséquences potentiellement fatales.
+ Dapoxetine
Risque de majoration des effets indésirables notamment à type de vertiges ou de syncopes.
+ Dompéridone
Augmentation des concentrations plasmatiques de la dompéridone métabolisée par le cytochrome P450-3A4 lors de l'administration d'érythromycine.
Une surveillance appropriée doit être mise en place et la posologie devra être ajustée, si nécessaire
+ Dronédarone
Augmentation importante des concentrations de dronédarone par diminution de son métabolisme.
+ Eplérénone
Risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de l'éplérénone par l'inhibiteur et de ces effets indésirables, notamment l'hyperkaliémie.
+ Ivabradine
Augmentation des concentrations plasmatiques de l'ivabradine et par conséquent de ses effets indésirables (inhibition de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur).
+ Lomitapide
Augmentation des concentrations plasmatiques du lomitapide par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur.
+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Mizolastine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Ombitasvir, Paritaprévir
Augmentation des concentrations plasmatiques de la bithérapie par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur.
+ Pimozide
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Quétiapine
Augmentation importante des concentrations de quétiapine, avec risque de surdosage.
+ Ranolazine
Augmentation des concentrations de ranolazine par diminution de son métabolisme par l'inhibiteur.
+ Simvastatine
Risque majoré de d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant).
+ Ticagrelor
Augmentation des concentrations plasmatiques de ticagrelor par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur
Associations déconseillées
+ Alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide)
Augmentation des concentrations plasmatiques du dopaminergique avec accroissement possible de son activité ou apparition de signes de surdosage.
+ Apixaban
Augmentation des concentrations plasmatiques de l'apixaban par l'inhibiteur, avec majoration du risque de saignement.
+ Bédaquiline
Augmentation des concentrations plasmatiques de bédaquilline par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur.
Si l'association est nécessaire, une surveillance ECG plus fréquente et une surveillance des transaminases sont recommandées.
+ Buspirone
Augmentation des concentrations plasmatiques de l'anxiolytique par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration importante de la sédation.
+ Carbamazépine
Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage par inhibition de son métabolisme hépatique.
Il est possible d'utiliser d'autres macrolides (sauf spiramycine) dont l'interférence au plan clinique est actuellement considérée comme minime ou nulle. Cependant dans la maladie des Légionnaires, l'érythromycine reste l'antibiotique de référence; en cas d'utilisation de cet antibiotique, une surveillance clinique avec contrôle des concentrations plasmatiques de carbamazépine est souhaitable en milieu spécialisé.
+ Disopyramide
Risque de majoration des effets indésirables du disopyramide : hypoglycémies sévères, allongement de l'intervalle QT et troubles du rythme ventriculaire graves, notamment à type de torsade de pointes.
Surveillance clinique, biologique et électrocardiographique régulière.
+ Ebastine (antihistaminique H1)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment chez les sujets prédisposés (syndrome du QT long congénital).
+ Fésotérodine
Augmentation des concentrations de fésotérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage.
+ Fidaxomicine
Augmentation des concentrations plasmatiques de la fidaxomicine.
+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus)
Augmentation très importante des concentrations sanguines de l'immunodépresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.
En cas d'association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation éventuelle de la posologie.
+ Inhibiteurs des tyrosines kinases métabolisés : bosutinib et ibrutinib
Risque de majoration des effets indésirables de l'inhibiteur de tyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Si l'association avec l'ibrutinib ne peut être évitée, adaptation de la posologie d'ibrutinib ou interruption temporaire (environ 7 jours).
+ Irinotécan
Risque de majoration des effets indésirables de l'irinotécan par augmentation des concentrations plasmatiques de son métabolite actif.
+ Méthadone
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Oxycodone
Augmentation des concentrations plasmatiques de l'oxycodone.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie d'oxycodone pendant la durée du traitement par l'inhibiteur enzymatique.
+ Régorafénib
Augmentation des concentrations plasmatiques de régorafénib par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur
+ Riociguat
Augmentation des concentrations plasmatiques de riociguat par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur
+ Rivaroxaban
Augmentation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec majoration du risque de saignement.
+ Siméprévir
Risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de siméprévir par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur
+ Tamsulosine
Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, par inhibition de son métabolisme hépatique.
+ Théophylline et par extrapolation aminophylline
Surdosage en théophylline (diminution de son élimination hépatique) plus particulièrement dangereux chez l'enfant.
Il est possible d'utiliser les autres macrolides (sauf spiramycine) dont l'interférence au plan clinique est actuellement considérée comme minime ou nulle. Cependant, en cas de légionellose, l'érythromycine reste l'antibiotique de référence; en cas d'utilisation de cet antibiotique, une surveillance clinique avec contrôle des concentrations plasmatiques de théophylline est souhaitable en milieu spécialisé.
+ Toltérodine
Augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Afatinib
Augmentation des concentrations plasmatiques d'afatinib par augmentation de son absorption par l'érythromycine. Il est recommandé d'administrer l'érythromycine le plus à distance possible de l'afatinib, en respectant de préférence un intervalle de 6 heures ou de 12 heures par rapport à la prise d'afatinib.
+ Alfentanil
Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'analgésique opiacé en cas de traitement par l'érythromycine.
+ Anagrelide
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.
+ Antagonistes des canaux calciques
Majoration des effets indésirables de l'antagoniste des canaux calciques, le plus souvent à type d'hypotension notamment chez le sujet âgé.
Surveillance clinique et adaptation de la posologie pendant le traitement par l'érythromycine et après son arrêt.
+ Antivitamines K
Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par l'érythromycine et après son arrêt.
+ Atorvastatine
Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (par diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant). Utiliser des doses plus faibles d'hypocholestérolémiant. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.
+ Azithromycine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.
+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique.
+ Bortezomib
Risque de majoration des effets indésirables, notamment neurologiques, du bortezomib par diminution de son métabolisme.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du bortezomib pendant la durée du traitement par l'inhibiteur enzymatique.
+ Bradycardisants
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique.
+ Carbazitaxel
Risque de majoration des effets indésirables dose dépendants du carbazitaxel par inhibition de son métabolisme par l'inhibiteur enzymatique.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du carbazitaxel pendant le traitement par l'inhibiteur enzymatique.
+ Ciprofloxacine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.
+ Clarithromycine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.
+ Daclatasvir
Augmentation des concentrations de daclatasvir par l'inhibiteur.
La dose de daclatasvir doit être diminuée à 30 mg 1 fois par jour en cas de co-administration avec l'inhibiteur.
+ Darifénacine
Augmentation des concentrations de darifénacine, avec risque de majoration de ses effets indésirables.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de darifénacine.
+ Digoxine
Augmentation de la digoxinémie par augmentation de son absorption.
Surveillance clinique et éventuellement de la digoxinémie pendant le traitement par l'érythromycine et après son arrêt.
+ Docetaxel
Risque de majoration des effets indésirables dose-dépendants du docétaxel par inhibition de son métabolisme par l'inhibiteur enzymatique.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du docétaxel pendant le traitement par l'inhibiteur enzymatique
+ Fentanyl
Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'analgésique opiacé en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.
+ Glibenclamide et glimépiride
Risque d'hypoglycémie par augmentation de l'absorption et des concentrations plasmatiques de l'antidiabétique.
Prévenir le patient, renforcer l'autosurveillance glycémique et adapter éventuellement la posologie du sulfamide hypoglycémiant pendant le traitement par érythromycine.
+ Hypokaliémiants
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.
+ Inhibiteurs de la phosphodiésterase de type 5
Augmentation des concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de la PDE 5 avec risque d'hypotension.
Débuter le traitement par l'inhibiteur de la PDE5 à la dose minimale en cas d'association avec l'un de ces médicaments.
+ Inhibiteurs des tyrosines kinases autre que le bosutinib et l'ibrutinib et le vandétanib (pas d'associations à considérer)
Risque de majoration des effets indésirables de l'inhibiteur de tyrosine kinase par diminution de son métabolisme. Surveillance clinique.
+ Ivacaftor
Augmentation importante des concentrations d'ivacaftor, avec risques de majoration des effets indésirables.
Réduire la dose du quart, soit 150 mg 1 jour sur 2.
+ Lévofloxacine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.
+ Maraviroc
Augmentation des concentrations de maraviroc par l'inhibiteur.
La dose de maraviroc doit être diminuée à 150 mg deux fois par jour en cas de co-administration avec cet inhibiteur.
+ Midazolam
Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration de la sédation, notamment chez l'enfant.
Surveillance clinique et réduction de la posologie du midazolam pendant le traitement par érythromycine.
+ Norfloxacine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.
+ Ondansétron
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.
+ Pravastatine
Augmentation de la concentration plasmatique de la pravastatine par l'érythromycine.
Surveillance clinique et biologique pendant le traitement par l'antibiotique.
+ Quinine
Risque de majoration des effets indésirables de la quinine, notamment troubles du rythme ventriculaire et troubles neurosensoriels (cinchonisme).
Surveillance clinique et ECG. Adaptation éventuelle de la posologie de la quinine pendant le traitement par l'inhibiteur enzymatique et après son arrêt.
+ Roxithromycine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.
+ Solifénacine
Augmentation des concentrations de solifénacine, avec risques de surdosage.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de solifénacine.
+ Sufentanil
Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'analgésique opiacé en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.
+ Vérapamil
Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, par diminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l'érythromycine.
Surveillance clinique et ECG; s'il y a lieu, adaptation de la posologie du vérapamil pendant le traitement par l'érythromycine et après son arrêt.
+ Vinca-alcaloïdes cytotoxiques
Risque de majoration de la toxicité de l'antimitotique par diminution de son métabolisme hépatite par l'érythromycine. Surveillance clinique et biologique étroite. Eventuellement, utiliser un autre antibiotique.
Associations à prendre en compte
+ Dexaméthasone
Augmentation des concentrations plasmatiques de la dexaméthasone par diminution de son métabolisme hépatique par l'érythromycine, avec risque d'apparition d'un syndrome cushingoïde.
+ Idélalisib
Augmentation des concentrations plasmatiques d'idélalisib par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur.
+ Substrats à risque du CYP3A4
Majoration des effets indésirables propres à chaque substrat, avec conséquences souvent sévères.
+ Venlafaxine
Augmentation des concentrations plasmatiques de venlafaxine avec risque de surdosage.
+ Zolpiclone et zolpidem
Légère augmentation des effets sédatifs de ces médicaments.
Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR
De nombreux cas d'augmentation de l'activité des antivitamines K ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.
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