Valaciclovir - Résumé des caractéristiques du médicament
Le médicament Valaciclovir appartient au groupe appelés Antiviraux pour le traitement des infections Virus du groupe Herpès (HSV, VZV, CMV). Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - J05AB11.
Posologie et mode d'emploi Valaciclovir ACTAVIS 1000 mg comprimé pelliculé
Comprimé pelliculé
Chez l'adulte:
Infections à Virus Varicelle-Zona:
Prévention des douleurs associées au zona et prévention des complications oculaires du zona ophtalmique: 1000 mg de valaciclovir soit 2 comprimés à 500 mg, 3 fois par jour pendant 7 jours.
Le traitement doit être administré le plus tôt possible après le début de l'infection dans les 72 heures de l'apparition des manifestations cutanées.
Infections à Virus Herpes simplex:
Sujet immunocompétent
Traitement des infections génitales à virus Herpes simplex: 1 comprimé à 500 mg, 2 fois par jour pendant 10 jours lors du premier épisode; 2 comprimés à 500 mg par jour en une ou deux prises pendant 5 jours lors des récurrences.
Prévention des infections génitales récidivantes à virus Herpes simplex: 500 mg par jour en une ou deux prises (en cas d'échec après administration d'une prise unique de 500 mg par jour ou en cas de récurrences fréquentes ou très symptomatiques, le fractionnement en deux prises (250 mg x 2/jour) a permis d'obtenir de meilleurs résultats).
Dans cette indication, une réévaluation de l'intérêt du traitement devra être faite après 6 à 12 mois de traitement.
Prévention des infections oro-faciales récidivantes à virus Herpes simplex: 500 mg par jour en une seule prise.
Dans cette indication, une réévaluation de l'intérêt du traitement devra être faite après 6 à 12 mois de traitement.
Sujet immunodéprimé
Traitement des infections génitales à virus Herpes simplex: 2 g par jour, soit 2 comprimés à 500 mg 2 fois par jour pendant au moins 5 jours.
Le traitement sera débuté le plus précocement possible.
Prévention des infections génitales récidivantes à virus Herpes simplex: 1 g par jour, soit 1 comprimé à 500 mg, 2 fois par jour.
Dans cette indication, une réévaluation de l'intérêt du traitement devra être faite après 6 à 12 mois de traitement.
Prévention des infections oro-faciales récidivantes à virus Herpes simplex: 1 g par jour, soit 1 comprimé à 500 mg, 2 fois par jour.
Dans cette indication, une réévaluation de l'intérêt du traitement devra être faite après 6 à 12 mois de traitement.
Prévention des infections orales herpétiques chimio ou radio-induites (mucites): 1 g par jour en deux prises pendant la durée de la neutropénie, soit 1 comprimé à 500 mg 2 fois par jour.
Chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans:
Infections à Virus Herpes simplex:
Prévention des récidives d'infections oculaires à virus Herpes simplex chez le sujet immunocompétent:
Kératite épithéliale après 3 récurrences par an, kératite stromale et kérato-uvéite après 2 récurrences par an: 1 comprimé à 500 mg par jour. Le traitement sera réévalué à des intervalles de temps de 6 à 12 mois, afin d'évaluer tout changement possible lié à l'évolution naturelle de la maladie.
En cas de chirurgie de l'il: 1 comprimé à 500 mg par jour.
Traitement des kératites et kérato uvéites à virus Herpes simplex: 2 comprimés à 500 mg, en 1 ou 2 prises par jour.
Infections à Cytomégalovirus:
Prévention des infections et des maladies à cytomégalovirus (CMV): 2000 mg de valaciclovir, soit 4 comprimés à 500 mg, 4 fois par jour.
Le traitement doit être administré le plus tôt possible après la greffe d'organe.
La posologie doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (cf. 3ème tableau ci-après).
La durée du traitement est habituellement de 90 jours.
Chez les sujets âgés:
La posologie doit être adaptée en cas d'insuffisance rénale.
Un apport hydrique suffisant doit être assuré.
Chez les patients insuffisants rénaux:
Prévention des douleurs associées au zona et des complications oculaires du zona ophtalmique, prévention et traitement des infections génitales et oculaires à Herpes simplex:
La posologie sera adaptée en fonction de la clairance de la créatinine:
Sujet immunocompétent:
CLAIRANCE DE LA CREATININE
POSOLOGIE
15-30 ml/min
Prévention des douleurs associées au zona et des complications oculaires du zona ophtalmique: 1000 mg, 2 fois par jour.
Prévention et traitement des infections génitales et oculaires à virus Herpes simplex, prévention des infections oro-faciales à virus Herpes simplex: aucune adaptation de posologie n'est nécessaire.
< 15 ml/min
Prévention des douleurs associées au zona et des complications oculaires du zona ophtalmique: 1000 mg, 1 fois par jour.
Traitement des infections génitales et oculaires à virus Herpes simplex: 500 mg par jour.
Prévention des infections génitales, oculaires et oro-faciales à virus Herpes simplex: 250 mg par jour.
En cas d'hémodialyse, la dose quotidienne sera administrée après la séance.
Sujet immunodéprimé
La posologie sera adaptée en fonction de la clairance de la créatinine
CLAIRANCE DE LA CREATININE
POSOLOGIE
15-30 ml/min
Traitement des infections génitales à virus Herpes simplex, prévention des infections génitales, oro-faciales ou des infections orales chimio ou radio-induites à virus Herpes simplex: aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
< 15 ml/min
Traitement des infections génitales à virus Herpes simplex: 1000 mg, 1 fois par jour.
Prévention des infections génitales, oro-faciales, ou des infections orales chimio ou radio-induites à virus Herpes simplex: 500 mg, 1 fois par jour.
En cas d'hémodialyse, la dose quotidienne sera administrée après la séance.
Prévention des infections et des maladies à Cytomégalovirus (CMV):
La posologie sera adaptée en fonction de la clairance de la créatinine. Celle-ci devra être fréquemment contrôlée, notamment en cas de modification rapide de la fonction rénale après greffe ou lors de la prise du greffon.
CLAIRANCE DE LA CREATININE
POSOLOGIE
50-75 ml/min
1500 mg, 4 fois par jour
25-50 ml/min
1500 mg, 3 fois par jour
10-25 ml/min
1500 mg, 2 fois par jour
< 10 ml/min
1500 mg par jour
En cas d'hémodialyse, la dose quotidienne sera administrée après la séance.
Chez les patients insuffisants hépatiques
Chez les patients ayant une cirrhose légère ou modérée (synthèse hépatique normale) il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie. Chez les patients présentant une cirrhose à un stade avancé (synthèse hépatique réduite et shunt portal), les données pharmacocinétiques n'indiquent pas un besoin d'ajustement de la posologie mais les données cliniques sont encore limitées.
Chez l'enfant de moins de 12 ans:
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du valaciclovir chez l'enfant.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Valaciclovir comprimé pelliculé est disponible dans les emballages suivants:
plaquette(s) formée(s) à froid PVC-Aluminium de 7 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 7 comprimé(s)
Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (par exemple, une verre d'eau). Le comprimé peut être pris avec ou sans aliment.
Infections à Virus Varicelle-Zona (VZV) - zona et zona ophtalmique
Une fois le diagnostic de zona établi, les patients doivent être informés de la nécessité de débuter le traitement le plus tôt possible. Aucune donnée n'est disponible concernant un traitement instauré plus de 72 heures après l'apparition des manifestations cutanées.
Adulte immunocompétent
Chez le patient immunocompétent, la posologie est de 1000 mg trois fois par jour pendant sept jours (soit une dose journalière totale de 3000 mg). Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe «Insuffisance rénale» ci-après).
Adulte immunodéprimé
Chez le patient immunodéprimé, la posologie est de 1000 mg trois fois par jour (soit une dose journalière totale de 3000 mg) pendant au moins sept jours et pendant deux jours suivant la formation des croûtes. Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe «Insuffisance rénale» ci-après).
Chez le patient immunodéprimé, un traitement antiviral est recommandé dans la semaine suivant l'apparition de vésicules, ou alors à n'importe quel moment avant formation complète des croûtes.
Traitement des infections à virus Herpes simplex (HSV) chez l'adulte et l'adolescent (≥ 12 ans)
Adulte et adolescent (≥ 12 ans) immunocompétents
La posologie est de 500 mg deux fois par jour (soit une dose journalière totale de 1000 mg). Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe «Insuffisance rénale» ci-après).
Dans le cas des épisodes récurrents, la durée du traitement sera de trois à cinq jours. Dans le cas des premiers épisodes, lesquels peuvent être parfois plus sévères, il peut s'avérer nécessaire de prolonger la durée de traitement jusqu'à dix jours. Le patient doit débuter le traitement aussitôt que possible. Dans le cas d'épisodes réccurents d'infections au virus Herpes simplex, le traitement doit débuter de préférence durant la phase prodromique ou dès l'apparition des premiers signes ou symptômes. Lorsqu'il est pris dès les premiers signes et symptômes d'une infection récurrente à HSV, VALACICLOVIR AUROBINDO peut empêcher la formation de lésions.
Herpès labial
Le valaciclovir administré à la dose de 2000 mg deux fois par jour pendant un jour constitue un traitement efficace de l'herpès labial (boutons de fièvre) chez l'adulte et l'adolescent. La seconde dose doit être prise environ 12 h (mais jamais moins de 6 h) après la première dose. Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe «Insuffisance rénale» ci-après).
Le recours à ce schéma posologique impose une durée de traitement n'excédant pas un jour dans la mesure où il a été démontré que la prolongation du traitement au delà de cette période n'apporte aucun bénéfice clinique supplémentaire. Le traitement doit être instauré dès la survenue du tout premier symptôme de bouton de fièvre (par exemple: picotement, démangeaison ou sensation de brûlure).
Adulte immunodéprimé
La posologie recommandée dans le cadre du traitement des infections à HSV chez les adultes immunodéprimés est de 1000 mg deux fois par jour pendant au moins cinq jours, après évaluation de la sévérité de l'état clinique et du statut immunologique du patient. Dans le cas des premiers épisodes, lesquels peuvent être parfois plus sévères, il peut s'avérer nécessaire de prolonger la durée de traitement jusqu'à dix jours. Le patient doit débuter le traitement aussitôt que possible. Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe «Insuffisance rénale» ci-après). Pour un bénéfice clinique maximal, le traitement doit être instauré dans les 48 heures. Il est recommandé de surveiller étroitement l'évolution des lésions.
Prévention des infections récurrentes à virus Herpes simplex (HSV) chez l'adulte et l'adolescent (≥ 12 ans)
Adulte et adolescent (≥ 12 ans) immunocompétents
La posologie est de 500 mg de VALACICLOVIR AUROBINDO une fois par jour.
Chez certains patients, présentant des récurrences très fréquentes (³10 par an en l'absence de traitement), le fractionnement de la dose journalière de 500 mg en plusieurs prises (250 mg deux fois par jour) peut apporter des bénéfices supplémentaires. Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe « Insuffisance rénale » ci-après). Le traitement doit faire l'objet d'une réévaluation 6 à 12 mois après son initiation.
Adulte immunodéprimé
La posologie est de 500 mg de VALACICLOVIR AUROBINDO deux fois par jour. Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe « Insuffisance rénale » ci-après). Le traitement doit faire l'objet d'une réévaluation 6 à 12 mois après son initiation.
Prophylaxie des infections et maladies à Cytomégalovirus (CMV) chez l'adulte et l'adolescent (≥12 ans)
La posologie de VALACICLOVIR AUROBINDO est de 2000 mg quatre fois par jour et ce traitement doit être instauré dès que possible après la transplantation. Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe « Insuffisance rénale » ci-après).
La durée du traitement sera généralement de 90 jours, mais sera susceptible d'être prolongée chez les patients à haut risque.
Populations particulières
Enfants
L'efficacité du valaciclovir chez l'enfant de moins de 12 ans n'a pas été évaluée.
Sujet âgé
Chez le sujet âgé, la possibilité d'une insuffisance rénale doit être envisagée et la posologie ajustée en conséquence (voir paragraphe « Insuffisance rénale » ci-après). Un apport hydrique suffisant doit être maintenu.
Insuffisance rénale
La prudence s'impose lors de l'administration de VALACICLOVIR AUROBINDO chez des patients présentant une altération de la fonction rénale. Un apport hydrique suffisant doit être maintenu. Chez ces patients, la posologie de VALACICLOVIR AUROBINDO doit être diminuée, comme indiqué dans le Tableau 1 ci-après.
Chez les patients sous hémodialyse intermittente, la dose de VALACICLOVIR AUROBINDO doit être administrée une fois la séance de dialyse terminée. La clairance de la créatinine doit être fréquemment contrôlée, en particulier lors des périodes de modification rapide de la fonction rénale, par exemple immédiatement après transplantation rénale ou prise du greffon. La posologie de VALACICLOVIR AUROBINDO devra être ajustée en conséquence.
Insuffisance hépatique
Les études ayant évalué le valaciclovir administré à la dose de 1000 mg chez des patients adultes montrent qu'aucune modification posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une cirrhose légère ou modérée (fonctions de synthèse hépatique normale). Les données pharmacocinétiques obtenues chez des patients adultes présentant une cirrhose avancée (altération des fonctions de synthèse hépatique et signes de shunt porto-systémique) n'indiquent pas la nécessité d'un ajustement posologique; cependant, les données cliniques restent limitées. Pour des informations concernant l'administration de doses plus élevées (4000 mg ou plus par jour),
Tableau 1 : ADAPTATION DE LA POSOLOGIE CHEZ L'INSUFFISANT RENAL
Indication thérapeutique
Clairance de la créatinine (ml/min)
Posologie de valaciclovira
Infections à Virus Varicelle-Zona (VZV)
Traitement du zona
≥ 50
1000 mg trois fois par jour
chez l'adulte immunocompétent ou
30 à 49
1000 mg deux fois par jour
immunodéprimé
10 à 29
1000 mg une fois par jour
10
500 mg une fois par jour
Infections à Virus Herpes Simplex (HSV)
Traitement des infections à HSV
adultes et adolescents
≥ 30
500 mg deux fois par jour
immunocompétents
< 30
500 mg une fois par jour
adulte immunodéprimé
≥ 30
1000 mg deux fois par jour
< 30
1000 mg une fois par jour
Traitement de l'herpès labial (boutons de fièvre) chez l'adulte et l'adolescent immunocompétents (schéma posologique sur 1 jour)
≥ 50
2000 mg deux fois par jour, sur une seule journée
30 à 49
1000 mg deux fois par jour, sur une seule journée
10 à 29
500 mg deux fois par jour, sur une seule journée
< 10
500 mg en une seule prise
Prévention des infections à HSV
adultes et adolescents immunocompétents
≥ 30
500 mg une fois par jourb
< 30
250 mg une fois par jour
adulte immunodéprimé
≥ 30
500 mg deux fois par jour
< 30
500 mg une fois par jour
Infections à Cytomégalovirus (CMV)
Prophylaxie des infections à CMV chez l'adulte et l'adolescent transplantés
≥ 75
2000 mg quatre fois par jour
50 à < 75
1500 mg quatre fois par jour
25 à < 50
1500 mg trois fois par jour
10 à < 25
1500 mg deux fois par jour
< 10 ou sous dialyse
1500 mg une fois par jour
aChez les patients sous hémodialyse intermittente, le traitement doit être pris les jours de dialyse après la séance.
bDans le cadre de la prévention des infections à HSV chez le patient immunocompétent avec des antécédents d'au moins 10 récurrences par an, le fractionnement en deux prises quotidiennes de 250 mg, peut permettre d'obtenir de meilleurs résultats.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Valaciclovir comprimé pelliculé sécable est disponible dans les emballages suivants:
plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 7 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 10 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 21 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 30 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 42 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 50 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 90 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 112 comprimé(s)
Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (par exemple un verre d'eau), avec des éléments solides (repas) ou non.
Chez l'adulte
Infections à Herpes zoster:
Prévention de la douleur associée au zona:
1000 mg de valaciclovir soit 2 comprimés à 500 mg, 3 fois par jour pendant 7 jours.
Le traitement doit être administré le plus tôt possible après le début de l'infection dans les 72 heures de l'apparition des manifestations cutanées.
Infections à Herpes simplex:
Traitement des infections génitales à virus Herpes simplex chez des patients immunocompétents:
500 mg 2 fois par jour pendant 10 jours lors du premier épisode.
1000 mg (2 comprimés à 500 mg) par jour en une ou deux prises pendant 5 jours pour les épisodes de récidive.
Le traitement doit être administré le plus tôt possible au cours de l'infection, de préférence à la phase prodromale ou dès l'apparition des lésions.
Prévention des infections génitales récidivantes à virus Herpes simplex:
500 mg par jour en une ou deux prises.
Dans cette indication, une réévaluation de l'intérêt du traitement devra être faite après 6 à 12 mois de traitement.
Chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans
Infections à Cytomégalovirus
Prophylaxie des infections et maladies à Cytomegalovirus (CMV):
2000 mg de valaciclovir 4 fois par jour.
Le traitement doit être administré le plus tôt possible après la greffe d'organe.
La posologie doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (voir 2ème tableau ci-dessous).
La durée du traitement est habituellement de 90 jours mais un traitement de plus longue durée peut être nécessaire chez les patients à haut risque.
Chez les sujets âgés
La posologie doit être adaptée en cas d'insuffisance rénale. Un apport hydrique suffisant doit être assuré.
Chez les patients insuffisants rénaux
Prévention des douleurs associées au zona, prévention et traitement des infections génitales à Herpes simplex:
La posologie sera adaptée en fonction de la clairance de la créatinine:
Clairance de la créatinine
Herpes zoster
Herpes simplex
Traitement
Prophylaxie
Patient immunocompétent
Patient immunodéprimé
>50 ml/min
1 g 3 fois par jour (dose normale)
500 mg deux fois par jour (dose normale)
500 mg une fois par jour (dose normale)
500 mg deux fois par jour (dose normale)
>30-50 ml/min
1 g deux fois par jour
500 mg deux fois par jour (dose normale)
500 mg une fois par jour (dose normale)
500 mg une fois par jour (dose normale)
10-30 ml/min
1 g une fois par jour
500 mg une fois par jour
250 mg une fois par jour
500 mg une fois par jour
<10 ml/min
500 mg une fois par jour
500 mg une fois par jour
250 mg une fois par jour
500 mg une fois par jour
Les patients hémodialysés doivent recevoir la même dose que les patients dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/min. La dose de valaciclovir doit être administrée après chaque dialyse.
Prophylaxie des infections et des maladies à Cytomegalovirus (CMV):
La posologie sera adaptée en fonction de la clairance de la créatinine. Celle-ci devra être fréquemment contrôlée, notamment en cas de modification rapide de la fonction rénale après greffe ou lors de la prise du greffon.
Clairance de la créatinine
Posologie
50-75 ml/min
1500 mg 4 fois par jour
25-50 ml/min
1500 mg 3 fois par jour
10-25 ml/min
1500 mg deux fois par jour
< 10 ml/min
1500 mg par jour
En cas d'hémodialyse, la dose quotidienne sera administrée après la séance.
Chez les patients insuffisants hépatiques
Chez les patients ayant une cirrhose légère ou modérée (synthèse hépatique normale), il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie. Chez les patients présentant une cirrhose à un stade avancé (synthèse hépatique réduite et shunt portal), les données pharmacocinétiques n'indiquent pas un besoin d'ajustement de la posologie mais les données cliniques sont encore limitées.
Chez l'enfant de moins de 12 ans
Le valaciclovir n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 12 ans en l'absence de données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité.
Comment utiliser Valaciclovir Montrer plus >>>
Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Valaciclovir comprimé pelliculé est disponible dans les emballages suivants:
plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 4 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 6 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 10 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 24 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 30 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 42 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 80 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 84 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 90 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 112 comprimé(s)
VALACICLOVIR BIOGARAN est indiqué dans le traitement du zona et du zona ophtalmique chez l'adulte immunocompétent .
VALACICLOVIR BIOGARAN est indiqué dans le traitement du zona chez le patient adulte présentant une immunodépression légère ou modérée .
Infections à Virus Herpes simplex (HSV)
VALACICLOVIR BIOGARAN est indiqué :
dans le traitement et la prévention des infections cutanées et muqueuses à HSV, incluant :
le traitement du premier épisode d'herpès génital chez l'adulte et l'adolescent immunocompétents et l'adulte immunodéprimé,
le traitement des récurrences d'herpès génital chez l'adulte et l'adolescent immunocompétents et l'adulte immunodéprimé,
la prévention des récurrences d'herpès génital chez l'adulte et l'adolescent immunocompétents et l'adulte immunodéprimé.
dans le traitement et la prévention des infections récurrentes oculaires à HSV chez l'adulte et l'adolescent immunocompétents et l'adulte immunodéprimé .
Les études cliniques n'ont été réalisées que chez des patients immunodéprimés infectés par le HSV, dont l'immunodépression était due au VIH .
Infections à Cytomégalovirus (CMV)
VALACICLOVIR BIOGARAN est indiqué en prophylaxie des infections et maladies à CMV, après transplantation d'organe, chez l'adulte et l'adolescent .
Pharmacodynamique
Le valaciclovir, qui est un antiviral, est l'ester L-valine de l'aciclovir. L'aciclovir est un analogue nucléosidique purinique (guanine).
Chez l'homme, le valaciclovir est rapidement et presque entièrement métabolisé en aciclovir et en valine, vraisemblablement par l'enzyme appelée l'hydrolase valaciclovir.
L'aciclovir est un inhibiteur spécifique des Herpes virus avec une activité in vitro sur les virus Herpes simplex (HSV) de type 1 et de type 2, virus Varicelle-Zona (VZV), Cytomégalovirus (CMV), Epstein- Barr virus (EBV) et Herpes virus humain de type 6 (HHV-6). L'aciclovir, une fois phosphorylé en aciclovir triphosphate actif, inhibe la synthèse de l'ADN viral.
La première étape de la phosphorylation de l'aciclovir est assurée par une enzyme virale spécifique. Pour les virus HSV, VZV et EBV, il s'agit d'une thymidine kinase (TK) virale, qui n'est présente que dans les cellules infectées par le virus. Pour le CMV, cette sélectivité est conservée, tout au moins partiellement, puisque la phosphorylation est assurée par une activité phosphotransférase dépendante du gène viral UL97. L'activation de l'aciclovir par une enzyme spécifique du virus explique en grande partie sa sélectivité.
La phosphorylation de l'aciclovir monophosphate en di- et tri- phosphate est assurée par des kinases cellulaires. L'aciclovir triphosphate est un inhibiteur compétitif de l'ADN-polymérase virale, et l'incorporation de cet analogue nucléosidique stoppe l'élongation de la chaîne d'ADN, interrompant ainsi la synthèse de l'ADN viral. La réplication virale est donc bloquée.
Effets pharmacodynamiques
La résistance à l'aciclovir est due à un phénotype déficient en thymidine kinase, donnant lieu à un virus défavorisé chez l'hôte naturel. Une sensibilité diminuée à l'aciclovir liée à de légères modifications soit de la thymidine kinase virale, soit de l'ADN polymérase virale, a été décrite. La virulence de ces mutants est similaire à celle du virus sauvage.
La surveillance d'un grand nombre d'isolats cliniques d'HSV et de VZV issus de patients recevant aciclovir en traitement ou en prophylaxie a montré que l'existence de virus à sensibilité diminuée à l'aciclovir est extrêmement rare chez le sujet immunocompétent et occasionnelle chez les patients sévèrement immunodéprimés, comme par exemple les patients avec transplantation d'organe, les patients sous chimiothérapie anticancéreuse et les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
Mécanisme d'action
La résistance à l'aciclovir est due à un phénotype déficient en thymidine kinase, donnant lieu à un virus défavorisé chez l'hôte naturel. Une sensibilité diminuée à l'aciclovir liée à de légères modifications soit de la thymidine kinase virale, soit de l'ADN polymérase virale, a été décrite. La virulence de ces mutants est similaire à celle du virus sauvage.
La surveillance d'un grand nombre d'isolats cliniques d'HSV et de VZV issus de patients recevant aciclovir en traitement ou en prophylaxie a montré que l'existence de virus à sensibilité diminuée à l'aciclovir est extrêmement rare chez le sujet immunocompétent et occasionnelle chez les patients sévèrement immunodéprimés, comme par exemple les patients avec transplantation d'organe, les patients sous chimiothérapie anticancéreuse et les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
Études cliniques
Infection par le virus Varicelle-Zona
Le valaciclovir accélère la disparition de la douleur : il réduit la proportion de patients souffrant de douleurs associées au zona ainsi que la durée de ces douleurs, dont la névralgie aiguë, et également chez les patients de plus de 50 ans, la névralgie postzostérienne. Le valaciclovir réduit le risque de complications oculaires du zona ophtalmique.
Le traitement intraveineux est généralement considéré comme le traitement standard du zona chez le sujet immunodéprimé ; cependant, des données limitées indiquent un bénéfice clinique du valaciclovir dans le traitement de l'infection par le VZV (zona) chez certains types de patients immunodéprimés, parmi lesquels les patients atteints d'un cancer d'organe solide, d'une infection par le VIH, de maladies auto-immunes, de lymphome, de leucémie et les patients ayant reçu une greffe de cellules souches.
Infection par le virus Herpes simplex
Le valaciclovir dans le traitement des infections oculaires à HSV doit être prescrit conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur.
Des études avec valaciclovir dans le traitement et la prévention de l'herpès génital ont été réalisées chez des patients co-infectés VIH/HSV avec un taux médian de CD4 > 100 cellules/mm3. Le valaciclovir à la dose de 500 mg deux fois par jour était plus efficace qu'à la dose de 1000 mg une fois par jour dans la prévention des récurrences symptomatiques. L'efficacité du valaciclovir à la dose de 1000 mg deux fois par jour dans le traitement des récurrences était comparable, du point de vue de la durée de l'épisode d'herpès, à celle de l'aciclovir oral à la dose de 200 mg cinq fois par jour. Le valaciclovir n'a pas été évalué chez les patients présentant un déficit immunitaire sévère.
L'efficacité du valaciclovir a été documentée dans le traitement d'autres infections cutanées à HSV.
Le valaciclovir a montré une efficacité dans le traitement de l'herpès labial (boutons de fièvre), des mucites induites par la chimiothérapie ou la radiothérapie, dans la réactivation du HSV après abrasion cutanée du visage et dans l'herpès gladiatorum. Sur la base des données historiques sur l'aciclovir, le valaciclovir est susceptible d'être aussi efficace que l'aciclovir dans le traitement de l'érythème polymorphe, de l'eczéma herpétiforme et du panaris herpétique.
Il a été prouvé que le valaciclovir diminue le risque de transmission de l'herpès génital chez les adultes immunocompétents lorsqu'il est pris comme traitement préventif et associé à des relations sexuelles protégées. Une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo a été conduite chez 1484 couples adultes hétérosexuels, immunocompétents et sérodiscordants pour l'infection HSV-2.
Les résultats ont montré des diminutions significatives du risque de transmission : 75 % (acquisition de HSV-2 symptomatique), 50 % (séroconversion HSV-2) et 48 % (acquisition globale de HSV-2) pour le valaciclovir comparé au placebo. Parmi les sujets participant à une sous-étude de diffusion virale, le valaciclovir a réduit significativement la diffusion de 73 % comparé au placebo .
Infection à Cytomégalovirus
La prophylaxie du CMV par le valaciclovir chez les patients ayant subi une transplantation d'organe (rein ou cur) réduit le taux de survenue de rejet aigu de greffe, d'infections opportunistes et d'infections par d'autres herpès virus (HSV ou VZV). Aucune étude comparative directe versus le valganciclovir n'a été menée afin de définir la stratégie de prise en charge thérapeutique optimale chez les patients ayant subi une transplantation d'organe solide.
Données supplémentaires sur la pharmacodynamique du médicament Valaciclovir
Le valaciclovir est l'ester de la L-valine de l'aciclovir. L'aciclovir est un analogue nucléosidique de la guanine.
Après absorption, le valaciclovir est rapidement et presque entièrement métabolisé en aciclovir et en valine, probablement sous l'action enzymatique d'une hydrolase.
L'aciclovir est un inhibiteur spécifique des virus Herpes avec une activité in vitro sur les virus Herpes simplex (HSV) de type 1 et 2, le virus de la varicelle-zona (VZV), le cytomégalovirus (CMV), le virus d'Epstein-Barr (EBV), et le Herpes virus humain 6 (HHV6). L'aciclovir après avoir été phosphorylé en aciclovir triphosphate inhibe la synthèse de l'ADN viral.
La première étape de la phosphorylation est assurée uniquement par une enzyme virale spécifique. Pour les virus HSV, VZV et EBV, il s'agit d'une thymidine kinase virale qui est présente uniquement dans les cellules infectées par le virus. Pour le CMV, la phosphorylation est assurée au moins en partie par une activité phosphotransférase dépendante du gène viral UL97.
La nécessité d'une enzyme spécifique virale pour l'activation de l'aciclovir explique sa sélectivité d'action.
La phosphorylation de l'aciclovir monophosphate en di- et tri- phosphate est assurée par des kinases cellulaires. L'aciclovir triphosphate est un inhibiteur compétitif sélectif de l'ADN polymérase virale, et l'incorporation de cet analogue nucléosidique stoppe l'élongation de la chaine d'ADN, interrompant ainsi la synthèse d'ADN viral. La réplication virale est donc bloquée.
L'étude d'un grand nombre d'isolats cliniques lors de traitement curatif ou préventif par l'aciclovir a montré qu'une diminution de la sensibilité à l'aciclovir est extrêmement rare chez le sujet immunocompétent. Chez les sujets immunodéficients, (tels que transplantés d'organe ou de moelle osseuse, sujets recevant une chimiothérapie anticancéreuse et sujets infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)) une diminution de sensibilité a été mise en évidence de façon occasionnelle.
Les rares résistances observées sont généralement dues à une thymidine kinase virale déficiente et se traduisent par une moindre virulence. Quelques cas de diminution de sensibilité à l'aciclovir ont été observés suite à une modification soit de la thymidine kinase, soit de l'ADN polymérase virale. La virulence de ces virus ne semble pas modifiée.
Le valaciclovir est l'ester de la L-valine et de l'aciclovir qui est l'antiviral actif. Il est rapidement et entièrement métabolisé en aciclovir par une hydrolase.
L'aciclovir est un inhibiteur spécifique des herpès-virus, avec une activité in vitro sur les virus Herpes simplex (HSV) types 1 et 2, Varicelle zona (VZV), Cytomégalovirus (CMV), Epstein Barr (EBV) et Herpes virus humain 6 (HHV-6).
L'aciclovir, après avoir été phosphorylé en aciclovir triphosphate, inhibe la synthèse de l'ADN viral. La première étape de la phosphorylation est assurée uniquement par une enzyme virale spécifique.
Pour les virus HSV, VZV et EBV, il s'agit d'une thymidine kinase virale qui est présente uniquement dans les cellules infectées par le virus. Pour le CMV, la phosphorylation est assurée au moins en partie par une activité phosphotransférase dépendante du gène viral UL97.
La phosphorylation de l'aciclovir monophosphate en di et triphosphate est assurée par des kinases cellulaires. L'aciclovir triphosphate est un inhibiteur compétitif sélectif de l'ADN polymérase virale et l'incorporation de cet analogue nucléosidique stoppe l'élongation de la chaîne d'ADN, interrompant ainsi la synthèse d'ADN viral. La réplication virale est donc bloquée.
Du fait de sa double sélectivité, l'aciclovir n'interfère pas avec le métabolisme des cellules saines.
L'étude d'un grand nombre d'isolats cliniques lors de traitement curatif ou préventif par l'aciclovir a montré qu'une diminution de la sensibilité à l'aciclovir est extrêmement rare chez le sujet immunocompétent. Chez les sujets immunodéficients, tels que transplantés d'organe ou de moelle osseuse, sujets recevant une chimiothérapie anticancéreuse et sujets infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), une diminution de sensibilité a été mise en évidence de façon occasionnelle.
Les rares résistances observées sont généralement dues à une thymidine kinase virale déficiente et se traduisent par une moindre virulence. Quelques cas de diminution de sensibilité à l'aciclovir ont été observés suite à une modification soit de la thymidine kinase, soit de l'ADN polymérase virale. La virulence de ces virus ne semble pas modifiée.
Pharmacocinétique
Absorption
Le valaciclovir est une pro-drogue de l'aciclovir. La biodisponibilité de l'aciclovir à partir du valaciclovir est environ 3,3 à 5,5 fois plus élevée que celle de l'aciclovir oral telle que décrite par les données historiques. Après administration orale, le valaciclovir est bien absorbé et métabolisé rapidement et presque intégralement en aciclovir et en valine.
Cette conversion est vraisemblablement médiée par une enzyme retrouvée dans le foie humain et appelée l'hydrolase valaciclovir. La biodisponibilité de l'aciclovir à partir de 1000 mg valaciclovir est de 54 % et n'est pas diminuée par la prise de nourriture.
La pharmacocinétique du valaciclovir n'est pas proportionnelle à la dose. La vitesse et le taux d'absorption diminuent avec l'augmentation de la dose, donnant lieu à une augmentation inférieure et non proportionnelle à la Cmax dans l'intervalle des doses thérapeutiques et à une biodisponibilité réduite aux doses supérieures à 500 mg. Le tableau ci-dessous fournit une estimation des valeurs des paramètres pharmacocinétiques (PK) de l'aciclovir suite à l'administration de valaciclovir à des doses uniques comprises entre 250 et 2000 mg chez des sujets sains présentant une fonction rénale normale.
Paramètre PK de l'aciclovir
250 mg
500 mg
1000 mg
2000 mg
(N=15)
(N=15)
(N=15)
(N=8)
Cmax
mcg/ml
2,20 ± 0,38
3,37 ± 0,95
5,20 ± 1,92
8,30 ± 1,43
Tmax
heures (h)
0,75 (0,75-1,5)
1,0 (0,75-2,5)
2,0 (0,75-3,0)
2,0 (1,5-3,0)
ASC
mcg.h/ml
5,50 ± 0,82
11,1 ± 1,75
18,9 ± 4,51
29,5 ± 6,36
Cmax = concentration maximale; Tmax = temps auquel la Cmax est observée
ASC = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps.
Les valeurs relatives à la Cmax et à l'ASC correspondent à la moyenne ± l'écart-type.
Les valeurs relatives à la Tmax correspondent à la médiane et à l'étendue des valeurs.
Les concentrations plasmatiques maximales de valaciclovir non métabolisé ne représentent que 4 % environ de celles de l'aciclovir, sont atteintes dans un délai médian de 30 à 100 minutes suite à l'administration de la dose et sont égales ou inférieures à la limite de quantification dans un délai de 3 h suivant l'administration. Les profils pharmacocinétiques du valaciclovir et de l'aciclovir sont similaires après administration d'une dose unique ou de doses répétées. L'existence d'un zona, d'une infection à Herpes simplex ou d'une infection par le VIH n'induit pas de modification significative de la pharmacocinétique du valaciclovir et de l'aciclovir suite à l'administration de valaciclovir par voie orale en comparaison à celle des adultes sains. Chez les patients ayant bénéficié d'une transplantation d'organe et traités par le valaciclovir à la dose de 2000 mg 4 fois par jour, les concentrations maximales d'aciclovir sont similaires ou supérieures à celles observées chez des volontaires sains ayant reçu la même dose. Les estimations des ASC journalières sont sensiblement supérieures.
Distribution
La liaison du valaciclovir aux protéines plasmatiques est très faible (15 %). La diffusion dans le LCR, évaluée par le ratio des ASC LCR/plasma, n'est pas influencée par l'état de la fonction rénale et est d'environ 25 % pour l'aciclovir et le métabolite 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV), et d'environ 2,5 % pour le métabolite 9(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG).
Biotransformation
Après administration par voie orale, le valaciclovir est métabolisé en aciclovir et en L-valine par effet de premier passage intestinal et/ou hépatique. L'aciclovir est, dans une moindre mesure, métabolisé en 9(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG) par l'alcool déshydrogénase et l'aldéhyde déshydrogénase et en 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV) par l'aldéhyde oxydase. Environ 88 % de l'exposition plasmatique totale combinée est imputable à l'aciclovir, 11 % au CMMG et 1 % au 8-OH-ACV. Le valaciclovir et l'aciclovir ne sont pas métabolisés par les enzymes du cytochrome P450.
Elimination
Le valaciclovir est éliminé dans les urines, principalement sous forme d'aciclovir (plus de 80 % de la dose décelable) et du métabolite de l'aciclovir, le CMMG (environ 14 % de la dose décelable). Le métabolite 8-OH-ACV est détecté seulement en faible quantité dans les urines (< 2 % de la dose décelable). Moins de 1 % de la dose administrée de valaciclovir est détectée sous forme inchangée dans les urines. Chez les patients présentant une fonction rénale normale, la demi-vie d'élimination plasmatique de l'aciclovir observée après administration d'une dose unique ou de doses répétées de valaciclovir est de 3 heures environ.
Populations particulières
Insuffisance rénale
L'élimination de l'aciclovir est corrélée à l'état de la fonction rénale, l'exposition à l'aciclovir augmentera par conséquent avec l'aggravation de l'insuffisance rénale.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, la demi-vie moyenne d'élimination de l'aciclovir après administration de valaciclovir est de 14 heures environ, par rapport aux 3 heures environ pour une fonction rénale normale .
L'exposition à l'aciclovir et à ses métabolites, le CMMG et le 8-OH-ACV, dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), a été évaluée à l'état d'équilibre suite à l'administration de doses répétées de valaciclovir chez 6 patients présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine moyenne: 111 ml/min; intervalle: 91 à 144 ml/min) et traités à la dose de 2000 mg toutes les 6 heures et chez trois patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr moyenne: 26 ml/min; intervalle: 17 à 31 ml/min) traités à la dose de 1500 mg toutes les 12 heures. Dans le plasma comme dans le LCR, les concentrations d'aciclovir, de CMMG et de 8-OH-ACV étaient en moyenne 2, 4 et 5 à 6 fois plus élevées, respectivement, en cas d'insuffisance rénale sévère par rapport à une fonction rénale normale.
Insuffisance hépatique
Les données pharmacocinétiques indiquent que l'insuffisance hépatique réduit la vitesse de métabolisation du valaciclovir en aciclovir, mais qu'elle ne réduit pas son taux. La demi-vie de l'aciclovir n'est pas modifiée.
Grossesse
Une étude ayant évalué la pharmacocinétique du valaciclovir et de l'aciclovir lors de l'exposition en fin de grossesse indique que la grossesse n'a pas d'incidence sur la pharmacocinétique du valaciclovir.
Passage dans le lait maternel
Après administration de valaciclovir à la dose de 500 mg par voie orale, des concentrations maximales (Cmax) d'aciclovir de 0,5 à 2,3 fois supérieures aux concentrations sériques maternelles correspondantes ont été observées dans le lait maternel. La concentration médiane d'aciclovir dans le lait maternel était de 2,24 mcg/ml (soit 9,95 micromoles/l). L'administration de valaciclovir à la dose de 500 mg deux fois par jour chez la mère exposerait l'enfant allaité à une dose quotidienne d'aciclovir oral de l'ordre de 0,61 mg/kg/jour. La demi-vie d'élimination de l'aciclovir à partir du lait maternel est similaire à celle de l'aciclovir sérique. La présence de valaciclovir non métabolisé, que ce soit dans le sérum maternel, dans le lait maternel ou dans les urines de l'enfant allaité, n'a pas été détectée.
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Valaciclovir en fonction de la voie d'administration
Le valaciclovir est une pro-drogue de l'aciclovir. La biodisponibilité de l'aciclovir à partir du valaciclovir est environ 3,3 à 5,5 fois plus élevée que celle de l'aciclovir oral telle que décrite par les données historiques. Après administration orale, le valaciclovir est bien absorbé et métabolisé rapidement et presque intégralement en aciclovir et en valine.
Cette conversion est vraisemblablement médiée par une enzyme retrouvée dans le foie humain et appelée l'hydrolase valaciclovir. La biodisponibilité de l'aciclovir à partir de 1000 mg valaciclovir est de 54 % et n'est pas diminuée par la prise de nourriture.
La pharmacocinétique du valaciclovir n'est pas proportionnelle à la dose. La vitesse et le taux d'absorption diminuent avec l'augmentation de la dose, donnant lieu à une augmentation inférieure et non proportionnelle à la Cmax dans l'intervalle des doses thérapeutiques et à une biodisponibilité réduite aux doses supérieures à 500 mg. Le tableau ci-dessous fournit une estimation des valeurs des paramètres pharmacocinétiques (PK) de l'aciclovir suite à l'administration de valaciclovir à des doses uniques comprises entre 250 et 2000 mg chez des sujets sains présentant une fonction rénale normale.
Paramètre PK de l'aciclovir
250 mg (N=15)
500 mg (N=15)
1000 mg (N=15)
2000 mg (N=8)
Cmax
mcg/ml
2,20 ± 0,38
3,37 ± 0,95
5,20 ± 1,92
8,30 ± 1,43
Tmax
heures (h)
0,75 (0,75-1,5)
1,0 (0,75-2,5)
2,0 (0,75-3,0)
2,0 (1,5-3,0)
ASC
mcg.h/ml
5,50 ± 0,82
11,1 ± 1,75
18,9 ± 4,51
29,5 ± 6,36
Cmax = concentration maximale; Tmax = temps auquel la Cmax est observée
ASC = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps.
Les valeurs relatives à la Cmax et à l'ASC correspondent à la moyenne ± l'écart-type.
Les valeurs relatives à la Tmax correspondent à la médiane et à l'étendue des valeurs.
Les concentrations plasmatiques maximales de valaciclovir non métabolisé ne représentent que 4 % environ de celles de l'aciclovir, sont atteintes dans un délai médian de 30 à 100 minutes suite à l'administration de la dose et sont égales ou inférieures à la limite de quantification dans un délai de 3 h suivant l'administration. Les profils pharmacocinétiques du valaciclovir et de l'aciclovir sont similaires après administration d'une dose unique ou de doses répétées. L'existence d'un zona, d'une infection à Herpes simplex ou d'une infection par le VIH n'induit pas de modification significative de la pharmacocinétique du valaciclovir et de l'aciclovir suite à l'administration de valaciclovir par voie orale en comparaison à celle des adultes sains. Chez les patients ayant bénéficié d'une transplantation d'organe et traités par le valaciclovir à la dose de 2000 mg 4 fois par jour, les concentrations maximales d'aciclovir sont similaires ou supérieures à celles observées chez des volontaires sains ayant reçu la même dose. Les estimations des ASC journalières sont sensiblement supérieures.
Distribution
La liaison du valaciclovir aux protéines plasmatiques est très faible (15 %). La diffusion dans le LCR, évaluée par le ratio des ASC LCR/plasma, n'est pas influencée par l'état de la fonction rénale et est d'environ 25 % pour l'aciclovir et le métabolite 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV), et d'environ 2,5 % pour le métabolite 9(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG).
Biotransformation
Après administration par voie orale, le valaciclovir est métabolisé en aciclovir et en L-valine par effet de premier passage intestinal et/ou hépatique. L'aciclovir est, dans une moindre mesure, métabolisé en 9(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG) par l'alcool déshydrogénase et l'aldéhyde déshydrogénase et en 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV) par l'aldéhyde oxydase. Environ 88 % de l'exposition plasmatique totale combinée est imputable à l'aciclovir, 11 % au CMMG et 1 % au 8-OH-ACV. Le valaciclovir et l'aciclovir ne sont pas métabolisés par les enzymes du cytochrome P450.
Elimination
Le valaciclovir est éliminé dans les urines, principalement sous forme d'aciclovir (plus de 80 % de la dose décelable) et du métabolite de l'aciclovir, le CMMG (environ 14 % de la dose décelable). Le métabolite 8-OH-ACV est détecté seulement en faible quantité dans les urines (< 2 % de la dose décelable). Moins de 1 % de la dose administrée de valaciclovir est détectée sous forme inchangée dans les urines. Chez les patients présentant une fonction rénale normale, la demi-vie d'élimination plasmatique de l'aciclovir observée après administration d'une dose unique ou de doses répétées de valaciclovir est de 3 heures environ.
Populations particulières
Insuffisance rénale
L'élimination de l'aciclovir est corrélée à l'état de la fonction rénale, l'exposition à l'aciclovir augmentera par conséquent avec l'aggravation de l'insuffisance rénale.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, la demi-vie moyenne d'élimination de l'aciclovir après administration de valaciclovir est de 14 heures environ, par rapport aux 3 heures environ pour une fonction rénale normale .
L'exposition à l'aciclovir et à ses métabolites, le CMMG et le 8-OH-ACV, dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), a été évaluée à l'état d'équilibre suite à l'administration de doses répétées de valaciclovir chez 6 patients présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine moyenne : 111 ml/min; intervalle : 91 à 144 ml/min) et traités à la dose de 2000 mg toutes les 6 heures et chez trois patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr moyenne : 26 ml/min; intervalle : 17 à 31 ml/min) traités à la dose de 1500 mg toutes les 12 heures. Dans le plasma comme dans le LCR, les concentrations d'aciclovir, de CMMG et de 8-OH-ACV étaient en moyenne 2, 4 et 5 à 6 fois plus élevées, respectivement, en cas d'insuffisance rénale sévère par rapport à une fonction rénale normale.
Insuffisance hépatique
Les données pharmacocinétiques indiquent que l'insuffisance hépatique réduit la vitesse de métabolisation du valaciclovir en aciclovir, mais qu'elle ne réduit pas son taux. La demi-vie de l'aciclovir n'est pas modifiée.
Grossesse
Une étude ayant évalué la pharmacocinétique du valaciclovir et de l'aciclovir lors de l'exposition en fin de grossesse indique que la grossesse n'a pas d'incidence sur la pharmacocinétique du valaciclovir.
Passage dans le lait maternel
Après administration de valaciclovir à la dose de 500 mg par voie orale, des concentrations maximales (Cmax) d'aciclovir de 0,5 à 2,3 fois supérieures aux concentrations sériques maternelles correspondantes ont été observées dans le lait maternel. La concentration médiane d'aciclovir dans le lait maternel était de 2,24 mcg/ml (soit 9,95 micromoles/l). L'administration de valaciclovir à la dose de 500 mg deux fois par jour chez la mère exposerait l'enfant allaité à une dose quotidienne d'aciclovir oral de l'ordre de 0,61 mg/kg/jour. La demi-vie d'élimination de l'aciclovir à partir du lait maternel est similaire à celle de l'aciclovir sérique. La présence de valaciclovir non métabolisé, que ce soit dans le sérum maternel, dans le lait maternel ou dans les urines de l'enfant allaité, n'a pas été détectée.
Après administration orale, le valaciclovir est bien absorbé et rapidement et largement métabolisé en aciclovir par un fort effet de premier passage, notamment hépatique. Après administration de doses uniques de 250 mg et de 2000 mg, les concentrations maximales d'aciclovir sont de 10 et 37 mcmol/l (2,2 à 8,3 µg/ml) et sont atteintes environ 1 à 2 heures après l'administration.
La biodisponibilité de l'aciclovir à partir du valaciclovir est de 54 %; elle n'est pas modifiée par la prise de nourriture. La concentration plasmatique maximale du valaciclovir ne représente que 4 % de celle de l'aciclovir. Le valaciclovir n'est plus détectable dans les 3 heures suivant son administration. Les profils plasmatiques du valaciclovir et de l'aciclovir sont similaires après administration unique ou répétée.
La liaison de l'aciclovir et du valaciclovir aux protéines plasmatiques est très faible (environ 15 %). L'aciclovir est rapidement distribué dans tous les tissus, notamment le foie, les reins, les muscles, les poumons. Il diffuse également dans les sécrétions vaginales, le liquide céphalorachidien et dans le liquide des vésicules herpétiques.
Pour les patients ayant une fonction rénale normale, la demi-vie d'élimination de l'aciclovir après administration de doses uniques ou répétées est d'environ 3 heures. Chez les patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale, la valeur moyenne de la demi-vie d'élimination de l'aciclovir après administration de valaciclovir est d'environ 14 heures. Moins de 1 % de la dose de valaciclovir administrée est retrouvé inchangé dans les urines. Le valaciclovir est principalement éliminé sous forme d'aciclovir et de son métabolite, le 9-(carboxyméthoxyméthyl)-guanine, retrouvé uniquement au niveau des urines.
Chez les sujets âgés, les sujets cirrhotiques et les patients infectés par le VIH, le profil pharmacocinétique de l'aciclovir après administration de valaciclovir n'est pas modifié de façon significative. Chez les patients insuffisants rénaux sévères non dialysés, la concentration maximale d'aciclovir est approximativement doublée et sa demi-vie d'élimination est augmentée d'un facteur 5.
Chez les patients ayant subi une transplantation d'organe et recevant 2000 mg de valaciclovir 4 fois par jour, les concentrations maximales plasmatiques en aciclovir sont similaires ou supérieures à celles obtenues chez les volontaires sains recevant la même dose. Les aires sous la courbe sont sensiblement supérieures.
En fin de grossesse, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques d'aciclovir en fonction du temps après administration orale de 1000 mg/j de valaciclovir est environ 2 fois plus importante que celle obtenue après une administration orale quotidienne de 1200 mg d'aciclovir. La grossesse ne modifie pas les caractéristiques pharmacocinétiques du valaciclovir.
Avec une posologie de 500 mg deux fois par jour chez la mère, la quantité de substance excrétée dans le lait maternel exposerait un enfant allaité à une dose orale quotidienne d'environ 0, 61 mg/kg/jour. La demi-vie d'élimination de l'aciclovir du lait maternel est similaire à celle observée dans le plasma. Le valaciclovir inchangé n'a pas été décelé dans le sérum maternel, le lait maternel ou les urines des enfants.
Caractéristiques générales:
Après absorption orale le valaciclovir est bien absorbé et rapidement, presque entièrement transformé en aciclovir et valine. Cette transformation a probablement lieu sous l'action enzymatique de l'hydrolase isolée du foie humain, la valaciclovir hydrolase.
La biodisponibilité de l'aciclovir à partir de 1000 mg de valaciclovir est de 54% et n'est pas réduite par la prise de nourriture. Les concentrations moyennes au pic d'aciclovir sont de 10-37 microM (2.2-8.3 µg/ml) après des doses uniques de 250 à 2000 mg de valaciclovir à des sujets sains avec une fonction rénale normale et le pic se produit en général 1.00 à 2.00 heures après la dose.
Les concentrations plasmatiques maximales de valaciclovir ne représentent que 4% des celles de l'aciclovir et ont lieu en général 30 à 100 minutes après la dose et sont sous la limite de quantification 3 h après la dose. Le profil pharmacocinétique du valaciclovir et de l'aciclovir est similaire après des doses uniques et des doses multiples. La liaison du valaciclovir aux protéines plasmatiques est très faible (15%).
Chez les patients avec une fonction rénale normale, la demi-vie d'élimination plasmatique après une dose unique ou multiple est d'environ 3 heures. Chez les patients avec une insuffisance rénale en phase terminale, la valeur de la demi-vie d'élimination de l'aciclovir après administration de valaciclovir, est d'environ 14 heures. Moins de 1% de la dose de valaciclovir administrée est retrouvée inchangée dans l'urine.. Le Valaciclovir est excrété dans l'urine principalement sous forme d'aciclovir (plus de 80% de la dose retrouvée) et du métabolite de l'aciclovir, le 9-(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG).
Caractéristiques des patients:
Le virus Herpes zoster et le virus Herpes simplex n'altèrent pas de manière significative les pharmacocinétiques du valaciclovir et de l'aciclovir après l'administration orale du valaciclovir.
Dans une étude sur la pharmacocinétique du valaciclovir et de l'aciclovir pendant la fin de la grossesse, l'aire sous la courbe de l'aciclovir (aire sous la courbe concentration plasmatique en fonction du temps) après 1000 mg de valaciclovir était deux fois plus élevée que celle observée avec l'aciclovir oral à 1200 mg par jour.
Chez les patients atteints du VIH, le profil et les paramètres de la pharmacocinétique de l'aciclovir après administration orale de doses uniques ou multiples de valaciclovir (1000 mg ou 2000 mg) sont inchangées comparé à des sujets sains.
Chez des patients transplantés recevant 2000 mg de valaciclovir 4 fois par jour, les concentrations maximales d'aciclovir sont similaires ou plus élevées que celles des volontaires sains recevant la même dose. Les aires sous la courbe journalières sont beaucoup plus élevées.
Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportées dans au moins une indication, par les patients traités par valaciclovir dans les études cliniques étaient les céphalées et les nausées.
Les effets indésirables sont listés ci-dessous, par classe de système d'organe et par fréquence.
Les catégories de fréquence utilisées pour classer ces effets indésirables sont les suivantes:
Très fréquent : ≥ 1/10,
Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10,
Peu fréquent : ≥ 1/1000 à < 1/100,
Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1000,
Très rare : < 1/10 000La catégorie de fréquence associée à chaque effet indésirable a été établie d'après les données issues des essais cliniques, lorsque l'existence d'une association avec le valaciclovir était démontrée.
Pour les effets indésirables observés après la commercialisation, mais non observées lors des essais cliniques, la valeur la plus conservatrice pour l'estimation ponctuelle (règle de trois) a été utilisée pour attribuer la catégorie de la fréquence de survenue de l'effet indésirable. Pour les effets indésirables identifiés comme étant associés au valaciclovir lors des études post marketing, et observés lors des essais cliniques, l'incidence de l'étude a été utilisée pour attribuer la catégorie de fréquence de l'effet indésirable.
Les données de sécurité d'emploi issues des études cliniques sont basées sur 5855 patients exposés au valaciclovir dans de multiples indications (traitement du zona, traitement/prévention de l'herpès génital et traitement de l'herpès labial).
Données issues des essais cliniques
Affections du système nerveux
Très fréquent : Céphalées
Affections gastro-intestinales
Fréquent : Nausées.
Données depuis la commercialisation
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent : Leucopénie, thrombopénie.
Les cas de leucopénie ont été rapportés principalement chez des patients immunodéprimés.
Affections du système immunitaire
Rare : Anaphylaxie.
Affections psychiatriques et affections du système nerveux
Fréquent : Sensations de vertiges.
Peu fréquent : Confusion, hallucinations, altération de la conscience, tremblements, agitation.
Les troubles neurologiques, parfois sévères, peuvent être liés à une encéphalopathie et comprennent une confusion mentale, une agitation, des convulsions, des hallucinations et un coma. Ces événements sont généralement réversibles et observés habituellement chez des patients présentant une insuffisance rénale ou d'autres facteurs prédisposants . Chez les patients ayant une transplantation d'organe, traités à des doses élevées de valaciclovir (8000 mg par jour) dans le cadre d'une prophylaxie des infections à CMV, des réactions neurologiques ont été observées plus fréquemment que chez les patients recevant des doses plus faibles, utilisées dans d'autres indications.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent : Dyspnée
Affections gastro-intestinales
Fréquent : Vomissements, diarrhées.
Peu fréquent : Inconfort abdominal
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent : Augmentations réversibles des résultats des tests du bilan hépatique (par exemple : bilirubine et enzymes hépatiques).
Peu fréquent : Douleur rénale, hématurie (souvent associée à d'autres évènements rénaux)
Rare : Altération de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë (notamment chez les sujets âgés ou chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, recevant des doses supérieures aux doses recommandées).
La douleur rénale peut être associée à une insuffisance rénale.
La survenue de précipitation intratubulaire de cristaux d'aciclovir dans le rein a également été rapportée. Un apport hydrique adéquat doit être assuré tout au long du traitement .
Informations supplémentaires pour des populations particulières
Des cas d'insuffisance rénale, d'anémie hémolytique microangiopathique et de thrombopénie (parfois observés en association) ont été rapportés chez des adultes sévèrement immunodéprimés, en particulier chez ceux qui présentaient une maladie VIH à un stade avancé, traités à des doses élevées de valaciclovir (8000 mg par jour) pendant une période de temps prolongée dans des essais cliniques. Ces événements ont également été observés chez des patients non traités par le valaciclovir et présentant les mêmes pathologies sous-jacentes et concomitantes.
Contre-indications
Hypersensibilité au valaciclovir, à l'aciclovir ou aux autres constituants de ce médicament.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Un nombre limité de données sur l'utilisation de valaciclovir et un nombre modéré sur l'utilisation de l'aciclovir pendant la grossesse sont disponibles à partir des registres de grossesse (ayant documenté les issues de grossesse chez des femmes exposées au valaciclovir et à l'aciclovir oral ou intraveineux (métabolite actif du valaciclovir); 111 et 1246 issues de grossesse (29 et 756 cas exposés pendant le premier trimestre de grossesse, respectivement) et les données post-commercialisation n'ont mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le ftus ou le nouveau-né). Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité du valaciclovir sur la reproduction . Le valaciclovir ne doit être utilisé chez la femme enceinte que si le bénéfice escompté est supérieur aux risques potentiels.
Allaitement
L'aciclovir, qui constitue le principal métabolite du valaciclovir, est excrété dans le lait maternel.
Cependant, aux doses thérapeutiques de valaciclovir, aucun effet sur le nouveau-né/nourrisson allaité n'est attendu puisque la dose ingérée par ce dernier représente moins de 2 % de la dose thérapeutique d'aciclovir intraveineux utilisée dans le traitement de l'herpès néonatal . Le valaciclovir doit être utilisé avec précaution lors de l'allaitement et uniquement si nécessaire.
Fertilité
Le valaciclovir n'a pas affecté la fertilité chez des rats traités par voie orale. A des doses élevées d'aciclovir par voie parentérale, une atrophie testiculaire et une aspermatogénèse ont été observées chez les rats et les chiens. Aucune étude sur la fertilité humaine n'a été réalisée, mais chez 20 patients après 6 mois de traitement quotidien par 400 à 1000 mg d'aciclovir, aucune modification n'a été observée, au niveau de la numération, de la mobilité ou encore de la morphologie des spermatozoïdes.
Surdosage
Le valaciclovir est rapidement et entièrement métabolisé en aciclovir.
L'administration par voie intraveineuse d'une dose élevée d'aciclovir (80 mg/kg) correspond à une dose d'environ 15 g de valaciclovir par voie orale.
Symptômes
Peu de cas de surdosage ont été rapportés avec le valaciclovir.
L'administration par voie orale d'une dose élevée d'aciclovir allant jusqu'à 20 g n'a pas provoqué d'effet indésirable.
L'administration accidentelle et répétée de doses élevées d'aciclovir par voie orale durant plusieurs jours a provoqué des troubles gastro-intestinaux (nausées et vomissements) et neurologiques (céphalée et confusion).
L'administration par voie intraveineuse d'une dose élevée d'aciclovir a provoqué une élévation des taux sériques de créatinine avec insuffisance rénale suite à la précipitation de cristaux dans la lumière tubulaire. Des troubles neurologiques (confusion, hallucinations, agitation, épilepsie et coma) ont été décrits suite à un surdosage par voie intraveineuse.
Chez l'insuffisant rénal traité par des doses d'aciclovir non adaptées à la fonction rénale, des altérations de la conscience allant de la confusion mentale avec hallucinations au coma ont été décrites.
Traitement
Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive des signes de toxicité. L'hémodialyse augmente de façon significative l'élimination de l'aciclovir de la circulation sanguine et peut ainsi être un des moyens mis en uvre dans la prise en charge des symptômes du surdosage.
Interactions avec d'autres médicaments
L'administration concomitante de valaciclovir et de médicaments néphrotoxiques doit faire l'objet d'une attention particulière, notamment chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, et justifie une surveillance régulière de la fonction rénale. Cela s'applique pour l'administration concomitante avec les aminosides, les organoplatines, les produits de contraste iodés, le méthotrexate, la pentamidine, le foscarnet, la ciclosporine et le tacrolimus.
L'aciclovir est éliminé principalement sous forme inchangée dans les urines, par sécrétion tubulaire rénale active. Après administration de 1000 mg de valaciclovir, la cimétidine et le probénécide, via l'inhibition de la sécrétion rénale active de l'aciclovir, diminuent la clairance rénale de l'aciclovir et augmentent l'ASC de l'aciclovir d'environ 25 % et 45 %, respectivement. L'administration concomitante de cimétidine et de probénécide en association avec le valaciclovir induit une augmentation de l'ASC de l'aciclovir de l'ordre de 65 %. La co-administration d'autres médicaments (dont le ténofovir) ayant une action compétitive ou inhibitrice sur la sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations d'aciclovir de par ce mécanisme. De même, l'administration de valaciclovir peut induire une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments administrés en association.
Chez les patients exposés à des doses plus élevées d'aciclovir, à partir du valaciclovir (comme par exemple aux doses utilisées dans le traitement du zona ou dans la prophylaxie des infections à CMV), la prudence s'impose lors de l'administration concomitante de traitements inhibant la sécrétion tubulaire rénale active.
Une augmentation des ASC plasmatiques d'aciclovir et du métabolite inactif du mycophénolate mofétil, un agent immunosuppresseur utilisé chez les patients transplantés, a été mise en évidence lorsque ces deux médicaments sont co-administrés. Aucune modification des concentrations maximales ou des ASC n'a été observée lors d'une co-administration de valaciclovir et de mycophénolate mofétil chez des volontaires sains. L'expérience clinique concernant cette association reste limitée.
Mises en garde et précautions
Etat d'hydratation du patient
Un apport hydrique suffisant doit être assuré pour les personnes à risque de déshydratation, notamment les personnes âgées.
Utilisation chez le patient insuffisant rénal et le sujet âgé
La posologie doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine .
Les sujets âgés et les patients avec antécédent d'insuffisance rénale sont plus à risque de développer des troubles neurologiques . En cas de survenue de troubles neurologiques le traitement devra être arrêté. Lors de la réintroduction, la posologie administrée devra être plus faible.
Utilisation chez le patient insuffisant hépatique ou transplanté hépatique
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du valaciclovir à fortes doses (8 g/j) chez l'insuffisant hépatique. Par conséquent, une attention particulière sera portée lors d'administration de fortes doses de valaciclovir à ces patients.
Utilisation dans l'herpès génital
Le traitement par valaciclovir limite le risque de transmission de l'herpès génital. Il n'éradique pas complètement l'herpès génital ou le risque de transmission. En complément du traitement par valaciclovir, il est recommandé aux patients d'observer des pratiques sexuelles protégées (en particulier d'utiliser des préservatifs).
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